424被浏览40,961分享邀请回答3219 条评论分享收藏感谢收起31 条评论分享收藏感谢收起4.30--新药奥拉帕尼对复发性卵巢癌取得良好效果
卵巢癌是常见的妇科肿瘤，从一线治疗到复发治疗，医生们一直都在寻找更好的治疗手段。
PARP是DNA核糖聚合酶，对DNA单链断裂的修复很重要，与正常的细胞自动调节有关。PARP是当今癌症治疗的一个新靶点。PARP抑制剂目前主要作用于PARP1和PARP2，奥拉帕尼（Olaparib）是一种口服的PARP抑制剂，能增加PARP-DNA复合物的形成，从而阻滞PARP介导的DNA 损伤修复，破坏细胞稳态，导致癌细胞死亡。由于BRCA1和BRCA2 基因突变造成的遗传性卵巢癌本身在DNA 修复功能上存在一定的缺陷，从而对PARP抑制剂高度敏感，提高了奥拉帕尼对卵巢癌的治疗效果。
奥拉帕尼在卵巢癌治疗中的应用
奥拉帕尼在卵巢癌的治疗过程中可以用于复发卵巢癌维持治疗、复发卵巢癌的治疗和一线化疗三个方面。
奥拉帕尼的单药研究
在NEJM(Ledermann J, etal. ASCO2011,New Enl J Med, 2)发布的一项有关复发卵巢癌维持治疗的随机对照研究中（该研究为双臂、双盲；入组265例均为Ⅱ期铂敏感复发卵巢癌患者，均接受过两种或两种以上以铂为主的化疗（停药8周内），Ca25&正常上限，无肿瘤；BRCA突变，不限。患者被分为试验组（136例）和对照组（129例），分别服用奥拉帕尼和安慰剂治疗（400 mg， Bid），结果显示：PFS为 8.4个月 vs 4.8个月 (P&0.001)，HR为0.35；组间OS无差别，HR为0.94。
研究员未能从研究中看到很好的效果，一度想要放弃这个药物，而随后，研究员做了一项分层分析，按照是否有 BRCA1/2 突变将患者分为两组，在有突变的分组中，研究员发现奥拉帕尼对比安慰剂的 PFS 为 11.2个月 vs 4.3 个月(P&0.0001) ，HR为0.18；无突变组奥拉帕尼对比安慰剂的 PFS PFS 为7.4个月vs 5.5个月，HR为0.54。两组OS均无差异；不良反应（G3）发生率：疲劳为 7% vs 3% ，贫血为 5% vs 1% 。因此，对于BRCA突变的患者，奥拉帕尼的疗效显著，该研究发表于Lancet Oncol（ Ledermann J et al. ASCO2013, LancetOncol –61.）。
在另一项国际多中心的奥拉帕尼单药（单臂）研究中（入组患者137例，均为BRCA基因突变的OC患者，均接受过3种或3种以上的化疗方案治疗，口服奥拉帕尼 400 mg，Bid），研究发现，治疗后ORR为34%, 中位PFS为7.9个月。但是不良反应较多，包括肌肉骨骼疼痛、MDS、急性髓细胞性白血病等[Clin Cancer R 21(19); 4257-61. (C)2015 AACR]。
我们可以从其他几个临床试验中发现奥拉帕尼+TC或者奥拉帕尼+西地尼布相较单药奥拉帕尼的疗效可能增加。
在铂耐药卵巢癌的患者中，奥拉帕尼的效果如何？
在(Kaufman B, JCO ):244)的研究中，我们可以看到：对于193例铂类耐药的卵巢癌患者，反应率为 31.1%，SD (& 8 weeks) 为42% ；疾病进展率为21%；中位PFS为7个月；中位OS为 16.6个月。
特别的，我们在（Kaye SB et al, J Clin Oncol –9）的研究中，发现奥拉帕尼与PLD在铂耐药卵巢癌患者中疗效无差异，但是，不良反应存在差异（PLD组G3毒性发生率较高）。用药方法不同，口服更方便，奥拉帕尼可以作为铂耐药卵巢癌患者的一个选择。
总之，各项研究结果显示：
1.对于铂敏感或复发性卵巢癌患者，奥拉帕尼有一定疗效，有BRCA突变者获益更多；
2. 奥拉帕尼与西地尼布联合用药有可能增加疗效；
3. 一线治疗中，奥拉帕尼与TC方案合用可能会增加疗效；
4. 奥拉帕尼的主要不良反应为恶心、呕吐、疲劳、贫血和中性粒细胞下降。
此外，奥拉帕尼在欧洲及美国已经开始使用，还有其他很多PARP抑制剂正在研究中。美国FDA 于2014年12月批准了阿斯利康公司的奥拉帕尼胶囊上市，作为单药疗法，用于治疗已经应用三种及以上的化疗方案、易感基因（BRCA）突变的晚期卵巢癌患者；欧洲和美国略有不同，奥拉帕尼用于以铂为基础化疗的后续维持治疗。奥拉帕尼已经在澳门获批，并于今年12月12日正式上市。
美国安德森癌症中心在美国乃至全球皆享誉盛名，连续20年被评为美国最佳癌症治疗医院。安德森癌症中心在肺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈部癌、肠癌、胰腺癌、黑色素瘤等治疗领域处于全球领先地位，癌症的5年生存率能达到80%以上。
原文出自美国康罗（www.texastmc.org）博客文章（http://blog.sina.com.cn/u/），版权所有，抄袭必纠！
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今日搜狐热点&&&&【】1导言
&&&&2014年12月美国和药物管理局（FDA）批准了一种用来治疗晚期卵巢癌的新药--Lynparza，是否适合使用该药需进行一个基因型测试来确定。Lynparza（通用名olaparib，中文译名：奥拉帕利）属一种新型药物，为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly-ADP-ribosepolymerase，PARP）抑制剂，使用方法为单药治疗。该药物主要用于接受过多次化疗或其它广泛治疗的晚期卵巢癌患者，适用于个体遗传基因型中具有BRCA基因缺陷突变的患者。Lynparza由阿斯利康公司研发，是FDA批准的第一个治疗卵巢癌的新类型药物，其相关的临床研究进展发表在《新英格兰医学》杂志上。该药可使卵巢癌患者的无进展生存期延长大约三个月，获得了众多关注。本文将对其临床治疗机制等做一叙述。
&&&&2晚期卵巢癌与BRCA基因突变
&&&&据美国国家研究所统计报道，2014年有近22000名美国妇女被诊断为卵巢癌和超过14000人将死于这种疾病。女性卵巢癌在美国是最常见的癌症之一，在癌症中排名第六，且随年龄增长发病率增加。就现今的研究成果而言，卵巢癌的发病原因仍旧未知。但是流行病学研究表明，妇女所处的外界环境或饮食因素均可能起到重要的作用。分子生物学实验研究进一步表明，个体的遗传基因可能发挥了更大的作用，BRCA基因突变的女性会增加患卵巢癌和乳腺癌的风险。BRCA基因在修复受损的DNA中发挥作用，能抑制肿瘤的生长。
&&&&3Lynparza潜在的药理机制
&&&&一项国际性的调查研究显示，多例低于50岁的家族性上皮卵巢癌均与个体的遗传基因相关，该结果显示89%的卵巢癌均与家族BRCA基因突变有关。绝大多数的患者从父母遗传了BRCA突变，但并不是所有的BRCA突变均外显（发生癌症病变），其只是卵巢癌风险增加的因素之一。但是，在阿斯利康先前的临床试验中发现，所有卵巢癌患者中有一半患者是BRCA突变携带者。
&&&&Lynparza可能抑制聚合酶，包括PARP1，PARP2和PARP3。PARP是DNA修复酶，在体内主要参与了DNA转录、细胞周期调节和DNA修复等，在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。在体外Lynparza可以抑制肿瘤细胞生长，其诱导细胞毒性可能涉及PARP酶活性的抑制作用和PARP-DNA复合物形成增加，从而进一步导致细胞动态平衡破坏和细胞程序死亡。
&&&&4更个性化的治疗方式
&&&&其实，阿斯利康公司早在2011年就对药物Lynparza的开展了临床研究，其结果提示34%的患者在药物治疗后肿瘤局部收缩或完全消失，并使卵巢癌患者的无进展生存期延长大约3个月。但是，患者在治疗阶段被要求一天必需至少服用8粒Lynparza胶囊（治疗推荐剂量是400mg，即8粒50mg胶囊，每天服用2次，每天总剂量800mg），连续治疗直至疾病不再进展。Lynparza较短生存期延长和较难接受的口服剂量促使阿斯利康公司在前几年内将该药物的进一步研发束之高阁。
&&&&近期，阿斯利康对原来的试验数据进行筛选后发现：对特定的BRCA基因突变患者，其生存期延长了8个月，远大于先前的研究结果。同时，阿斯利康也成功的开发了一种奥拉帕尼新剂型，患者每天只需服用4片药物即可。如今，卵巢癌患者必须经历一个基因测试，证实为BRCA基因突变才能接受Lynparza治疗。
&&&&Lynparza是第一个被美国FDA批准的治疗卵巢癌的新类型药物，此次被批准为治疗特定BRCA基因突变的卵巢癌患者也是首次。这样的治疗方式对将来更好的理解疾病的潜在机制，推进更具目标化、个性化的治疗方式具有十分积极的意义。此外，物协同体外诊断测试来判别药物的安全性和有效性也是肿瘤治疗史上的一个重要突破。体外诊断的使用有助于为特异患者提供个性化需求，并提高药物治疗的安全性和有效性。Lynparza有潜力成为复发性BRCA突变卵巢癌患者的急需治疗选择，其被批准用于临床具有里程碑式的意义，是卵巢癌个性化治疗的开端。责任编辑：王慧娟
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