厂房设施及公用系统的设计与验证 之旧厂房改造中华人民共和国卫生部 令第 79 号　　《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已于日经卫生部部务会议审议通过，现予以发 布，自日起施行。　　　部　　长　　陈竺 　　　　　　　　　　　　二○一一年一月十七日国家食品药品监督管理局公　　告 2011年　第16号关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告 根据卫生部令第79号《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 第三百一十条规定，现发布无菌药品、原料药、生物制品、血液制品 及中药制剂等5个附录，作为《药品生产质量管理规范（2010年修 订）》配套文件，自日起施行。 特此公告。 　 附件：1．无菌药品 　　　　 2．原料药 　　　 3．生物制品 　　　　 4．血液制品 　　　　 5．中药制剂 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　家食品药品监督管理局 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○一一年二月二十四日3关于贯彻实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 的通知国食药监安[号? 自日起，凡新建药品生产企业、药品生产 企业新建（改、扩建）车间均应符合《药品生产质量 管理规范（2010年修订）》的要求。现有药品生产企 业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在 日前达到《药品生产质量管理规范 （2010年修订）》要求。其他类别药品的生产均应在 日前达到《药品生产质量管理规范 （2010年修订）》要求。未达到《药品生产质量管理 规范（2010年修订）》要求的企业（车间），在上述 规定期限后不得继续生产药品。关于贯彻实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 的通知国食药监安[号? 药品生产企业应根据本企业的实际，制定《药品生产 质量管理规范（2010年修订）》实施计划并报所在地 省级食品药品监督管理局。应按照《药品生产质量管 理规范（2010年修订）》要求，建立和完善企业质量 管理体系，配备必要的药品质量管理人员；建立和更 新符合本企业实际的各类管理软件并验证和试运行， 确保新的软件能够满足和适应本企业产品生产过程的 使用要求，全面提升企业药品生产和质量管理保障能 力；应结合《药品生产质量管理规范（2010年修 订）》、本企业药品质量管理要求以及岗位操作规 范，组织开展企业员工的培训。上述相关工作应在 日前完成。厂房设施? ? ? ? ? 厂区建筑物实体（含门、窗） 道路 绿化草坪 围护结构 生产厂房附属公用设施C 空气净化系统 C 工艺用水系统（含纯蒸汽系统） C 工艺气体系统 C 制冷系统 C 消防系统 C 给排水系统关于厂房设施的法规要求第一节　原　则 第三十八条　厂房的选址、设计、布局、建造、改造 和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免 污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 第三十九条　应当根据厂房及生产防护措施综合考虑 选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产 品遭受污染的风险。 第四十条　企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、 路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、 生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区 和厂房内的人、物流走向应当合理。关于厂房设施的法规要求第四十一条　应当对厂房进行适当维护，并确保维修 活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对 厂房进行清洁或必要的消毒。 　　第四十二条　厂房应当有适当的照明、温度、湿度和 通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会 直接或间接地受到影响。 　　第四十三条　厂房、设施的设计和安装应当能够有效 防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所 使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造 成污染。关于厂房设施的法规要求第四十四条　应当采取适当措施，防止未经批准人员 的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作 人员的直接通道。 第四十五条　应当保存厂房、公用设施、固定管道建 造或改造后的竣工图纸。 第二节 生产区 第四十六条　为降低污染和交叉污染的风险，厂房、 生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及 相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列 要求： （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因 素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并 有相应评估报告；关于厂房设施的法规要求　　（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青 霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备 而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和 设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负 压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风 口应当远离其他空气净化系统的进风口； （三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药 品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备， 并与其他药品生产区严格分开； 　　（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药 品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备； 特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上 述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和 设备；关于厂房设施的法规要求（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气 净化系统，其排风应当经过净化处理； 　　（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利 影响的非药用产品。 第四十七条　生产区和贮存区应当有足够的空间，确 保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成 品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或 质量控制操作发生遗漏或差错。 　 第四十八条　应当根据药品品种、生产操作要求及外 部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并 有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境 符合要求。关于厂房设施的法规要求　　洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功 能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表 皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接 触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照 “无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据 产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。 第四十九条　洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚） 应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免 积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。关于厂房设施的法规要求第五十条　各种管道、照明设施、风口和其他公用设 施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可 能在生产区外部对其进行维护。 第五十一条　排水设施应当大小适宜，并安装防止倒 灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟 宜浅，以方便清洁和消毒。 第五十二条　制剂的原辅料称量通常应当在专门设计 的称量室内进行。 第五十三条　产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、 称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专 门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。关于厂房设施的法规要求第五十四条　用于药品包装的厂房或区域应当合理设 计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条 包装线，应当有隔离措施。 第五十五条　生产区应当有适度的照明，目视操作区 域的照明应当满足操作要求。 第五十六条　生产区内可设中间控制区域，但中间控 制操作不得给药品带来质量风险。 第三节　仓储区 第五十七条　仓储区应当有足够的空间，确保有序存 放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、 中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。关于厂房设施的法规要求第五十八条　仓储区的设计和建造应当确保良好的仓 储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料 或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要 求，并进行检查和监控。 第五十九条　高活性的物料或产品以及印刷包装材料 应当贮存于安全的区域。 第六十条　接收、发放和发运区域应当能够保护物料、 产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和 设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进 行必要的清洁。 第六十一条　如采用单独的隔离区域贮存待验物料， 待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。关于厂房设施的法规要求不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。 　　如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有 同等的安全性。 第六十二条　通常应当有单独的物料取样区。取样区 的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或 采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。 第四节　质量控制区 第六十三条　质量控制实验室通常应当与生产区分开。 生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分 开。 第六十四条　实验室的设计应当确保其适用于预定的 用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用 于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保 存。关于厂房设施的法规要求第六十五条　必要时，应当设置专门的仪器室，使灵 敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干 扰。 第六十六条　处理生物样品或放射性样品等特殊物品 的实验室应当符合国家的有关要求。 第六十七条　实验动物房应当与其他区域严格分开， 其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气 处理设施以及动物的专用通道。 第五节　辅助区 第六十八条　休息室的设置不应当对生产区、仓储区 和质量控制区造成不良影响。关于厂房设施的法规要求第六十九条　更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并 与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相 通。 第七十条　维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁 净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工 具柜中。18现有设施存在的主要问题―厂房的设计、布局不符合药品生产要求? 生产区洁净级别与工艺要求不一致。? 洁净区洁净级别与新版GMP洁净区分级标准不一致。? 98版GMP规定的洁净级别为100级、10000级、100000级 和300000级。 ? 2010版GMP规定的洁净级别为A、B、C、D级，且测试状 态分为动态或静态。? 无菌配制、灌装及轧盖等高风险操作的洁净级别未 达到新版GMP的标准（B级背景下的A级）。 ? A级、B级洁净区缺少悬浮微粒动态在线监测的装置。现有设施存在的主要问题―厂房的设计、布局不符合药品生产要求? 生产区和贮存区没有足够的空间存放设备、 物料、中间产品、待包装产品和成品，可能 造成不同产品或物料的混淆、交叉污染。如 洁净设备/部件和未清洗设备/部件共用同一 储存区域。? 生产区各功能间的面积 ? 存放待检原材料、半成品的面积 ? 中间品质量控制间的面积 ? 设备清洗间的面积 ? 工具清洗间的面积 ? 原辅料加工处理的面积 ? 不合格原材料、半成品存放的面积现有设施存在的主要问题―厂房的设计、布局不符合药品生产要求? 工艺布局不合理，不能有效的防治污染及交叉污染、 混淆和差错。? 上下工序之间洁净间不相邻，未按工序顺序合理连接。 ? 不同的操作在同一洁净区域内同时进行。 ? 不同洁净级别之间缺少必要的防污染措施，比如没有缓冲 间或气闸室。 ? 原辅材料、半成品、成品的存放未严格分开。 ? 待检品、合格品、不合格品的存放未严格分开。 ? 存储区与生产区距离过远，容易在转运过程中污染。 ? 缺少洁净工作服清洗、整理、洗涤、干燥的区域，或未达 到相应的洁净级别。 ? 设备或容器清洗间的洁净级别与设备或容器的使用级别不 一致。现有设施存在的主要问题―厂房的设计、布局不符合药品生产要求? 厂房内的人、物流走向不合理。? 物料没有单独的通道，人流物流混杂。 ? 物流通道缺少清除外包装的区域，没有清洁措施。 ? 洁净物料与废弃物共用一个物流通道。 ? 操作间作为其他区域或洁净间的通道。现有设施存在的主要问题―厂房的设计、布局不符合药品生产要求? ? ? ?缺少必要的操作间，如称量间、清洗间等。 产尘、高温高湿的房间对周围环境造成较大的影响。 洁净区内放置与生产无关的设备。 仓储条件不能满足生产的需要。? 仓储面积、空间、设施设备与生产规模和生产品种不相适 应。 ? 仓储区域划分不清晰。 ? 仓储的温湿度及通风要求不能满足需求。 ? 取样间或取样车的洁净度与生产环境的洁净级别不一致。? 质量控制区相互影响的房间未分开。? 无菌检查间、微生物限度检查间、阳性间应分别设置。现有公用系统存在的主要问题―空气净化系统的设计、运行不符合生产的要求? 空气净化系统的运行方式不能满足生产的要 求。 ? 洁净级别不符合生产工艺的要求。 ? 温湿度及压差不符合生工艺的要求。 ? 高效过滤器缺少检漏的装置。现有公用系统存在的主要问题―工艺用水系统的设计、运行不符合生产的要求? ? ? ?制水系统的处理能力超出设计的要求。 制水系统的设计不能够防止微生物的滋生。 工艺用水的质量达不到生产工艺的要求。 输配系统不符合GMP的要求。新建与改造的优缺点对比对比 建设周期 资金投入 对设计的影响 新建项目 报建手续审批复杂， 建设周期长 资金投入大 按现行标准设计，符 合法规的要求 影响不大 影响不大 影响不大 容易通过认证检查 运行容易，磨合期较 短，维护周期长。 改造项目 无需报建，建设周期短 投入的资金有限 受原有建筑的限制，设计难度 大，对工艺的布局有较大的影 响 施工难度大 影响现有产品的生产 受建筑面积、层高、楼板负荷 的限制，对设备的要求较高 存在先天缺陷，容易发生问题 新旧设备交叉，运行难度大； 利旧设备多，维修维护工作量对施工的影响 对现有生产的影响 对设备的影响 法规符合性 对日后运行维护的 影响旧厂房改造需要注意的问题?厂房选址和布局 ?厂房结构改造 ?建筑装修 ?给、排水和工艺管道设计安装 ?电气、照明设计安装 ?安全、环保及工业卫生 ?物流及人流规划 ?厂房平面布局设计 ?空气净化系统的改造 ?工艺用水系统的改造选址和厂区总体布局? 由于是旧厂房改造，现有车间的选址和在厂区内的位 置已无法变动。 ? 应对现有厂房的位置进行及周边环境进行评估，尽可 能消除周边环境对生产车间的影响。C 清除厂房周边的垃圾场、污染堆 C 填埋污水池、排污沟等 C 对厂房周围进行绿化建筑结构? 医药工业洁净厂房的围护结构的材料应能满足保温、 隔热、防火和防潮等要求。 ? 医药工业洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备、 装修水平相协调，并应具有防火、控制温度变形和不 均匀沉陷性能。厂房伸缩缝不宜穿过医药洁净室 （区）。当不可避免时，应有保证气密性的措施。同 时要负荷国家建筑物节能设计的相关要求。如：外墙 保温要求。 ? 医药制造车间各工艺房间层高应根据工艺需求分别设 计。应综合考虑原建筑无的结构、层高、工艺操作、 设备维修空间和暖通空调系统节能运行等综合因素。建筑结构? 医药洁净室（区）应留有适当宽度。物流通道应设置 防撞构件。 ? 片剂车间常常设计成二至三层，可利用位差解决物料 的输送问题，从而提高工作效率，并减少粉尘扩散， 避免交叉污染。 ? 车间最好不设参观走廊，可采用视频监控系统。如需 设置，一般沿外墙布置，大跨度厂房有时在中间再设 置参观走廊。室内装修? 医药工业洁净厂房的建筑围护界区和室内装修，应选 用气密性良好，且在温度和湿度变化的作用下变形小 的材料。 ? 洁净室内墙壁和顶棚的表面，应平整、光洁、无裂缝、 接口严密、无颗粒物脱落，并应耐清洗和耐酸碱。墙 壁和地面、吊顶结合处宜作成弧形，踢脚不宜高出墙 面。当采用轻质材料隔断时，应采用防碰撞措施。 ? 洁净室的地面应整体性好、平整、耐磨、耐撞击，不 易积聚静电，易除尘清洗。地面垫层应配筋，潮湿地 区应做防潮处理。 ? 技术夹层为轻质吊顶时，宜设置检修通道。室内装修? 建筑风道和回风地沟的内表面装修标准，应与整个送 回风系统相适应并易于清洁。 ? 医药工业洁净厂房夹层的墙面、顶棚应平整、光滑， 需在技术夹层内更换高效过滤器的，墙面和顶棚宜涂 料饰面。 ? 医药洁净室用外墙上的窗，应具有良好的气密性，能 防止空气的渗漏和水汽的结露。 ? 医药洁净室的窗与内墙面宜平整，不留窗台。如有窗 台时宜呈斜角，以防积灰并便于清洗。 ? 医药洁净室内门窗、墙壁、顶棚、地面结构和施工缝 隙，应采取密闭措施。室内装修? 医药洁净室门框不应设门槛。洁净区域的门、窗不应 采用木质材料，以免生霉生菌或变形。 ? 医药洁净室的门宜朝空气洁净度较高的房间开启。并 应有足够的大小，以满足一般设备安装、修理、更换 的需要及运输车辆的安全要求。 ? 医药洁净室内墙面与顶棚采用涂料面层时，应选用不 易燃、不开裂、耐腐蚀、耐清洗、表面光滑、不易吸 水变质、生霉的材料。给、排水和工艺管道设计安装? 医药洁净室内应少敷设管道，给水排水干道应敷设在 技术夹层、技术夹道内或地下埋设。引入洁净室内的 支管宜暗敷。 ? 医药工业洁净厂房内的管道外表面，应采取防结露措 施。 ? 给排水支管及消防喷淋管道穿过洁净室顶棚、墙壁和 楼板处应设套管，管道与套道之间必须有可靠的密封 措施。 ? 生活给水管应采用耐腐蚀，安装连接方便的管材，可 选用塑料管，塑料和金属复合管、铜管、不绣钢管及 经防腐处理的钢管。循环冷却水宜采用钢管。给、排水和工艺管道设计安装? 医药洁净室内的排水设备以及与重力回水管道相连的 设备，不建议与排水地漏直接相连。排水地漏建议采 用上部水封密封，加上地面下部U型弯水封双水封密封 装置。 ? 排水立管不应穿过 A 级和 B 级医药洁净室（区）。 排水立管穿过其他医药洁净室（区）时，不得设置检 查孔。 ? 空气洁净度 A级的医药洁净室（区）不应设置地漏。 ? 空气洁净度 B 级、C级的医药洁净室（区）应少设置 地漏。必须设置时，要求地漏材质不易腐蚀，内表面 光洁，易于清洗，有密封盖，并应耐消毒灭菌。给、排水和工艺管道设计安装? 空气洁净度B级、C级的医药洁净室（区）不宜设置排 水沟。 ? 医药工业洁净厂房内应采用不易积存污物，易于清扫 的卫生器具、管材、管架及其附件。电气、照明设计安装? 洁净区内的配电设备，应选择不易积尘、便于擦拭， 外壳不易锈蚀的小型暗装配电箱及插座箱，功率较大 的设备宜由与配电室直接供电。 ? 洁净区内不宜设置大型落地安装的配电设备。 ? 洁净区内的电气管线管口，以及安装于墙上的各种电 器设备与墙体接缝处均应有可靠密封。 ? 洁净区内的电气管线宜暗敷，电气线路保护管宜采用 不绣钢管或其他不宜腐蚀的材料。接地线宜采用不绣 钢材料。 ? 洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要 工作室的照度宜不低于300Lx；对照度有特殊要求的生 产部位可设置局部照明。厂房配备应急照明设备。电气、照明设计安装? 洁净区内应选用外部造型简单、不易积尘、便于擦拭、 易于消毒杀菌的照明灯具。 ? 洁净区内的一般照明灯具宜明装。采用吸顶安装时， 灯具与顶棚接缝处应采用可靠密封措施。如需要采用 嵌入顶棚暗装时，除安装缝隙应可靠密封外，其灯具 结构必须便于清扫，便于在顶棚下更换灯管及检修。 ? 洁净区内与外界保持联系的通讯设备，宜选用不易集 尘、便于擦洗、易于消毒灭菌的洁净电话。 ? 医药洁净厂房可根据生产管理和生产工艺要求，设置 闭路监视系统。安全、环保及工业卫生? 医药工业洁净厂房设施的设计除了要严格遵守 GMP的 相关规定之外，还要遵循以下国家或行业对厂房设施 EHS 方面的法律法规和技术标准 ：C 《建筑设计防火规范》GB50016 C 《建筑内部装修设计防火规范》GB50222厂房建筑施工及竣工图管理? 必须在生产环境下进行的作业应有相应的环境保护措 施。施工时可能会产生交叉污染,如大的粉尘,异味和 噪声,都必须得到质量部门批准并完成相关培训后方可 进行施工。 ? 对可能引起质量风险的厂房设施的改造，要遵守变更 管理流程，经过相关部门综合评估后，方可实施。 ? 建立 GMP 相关的厂房设施竣工图清单，每年进行一次 现场确认和更新。并注明更新原因。新版图纸发出 前，旧版图纸必须被回收销毁。每张图纸一式两份。 ? 厂房设施因技改项目发生改变时，GMP 相关图纸必须 得到及时更新，否则不能通过项目验收。生产区的GMP风险分析? 物料和产品特性对人体的伤害和预防，包括 物料和产品的暴露等级和对人体的有害等级。 ? 人流、物流、容器流及废物流可能造成的交 叉污染。 ? 产品的种类数量。 ? 生产设备的工艺水平。产品特性? 产品特性对生产区平面布局影响一览表。物流规划在人流和物流规划中，首先考虑是物流的规划，也就是生 产工艺路线。典型的物流路线与传料方式紧密相关。三种 传料方式包括：垂直传料、气动和真空传料和容器传料。 在实际操作中，往往是三种传料方式的组合。?垂直传料：需要高层或者多层的建筑结构设计，优点是减少或避免 了生产工序间的操作，不受到生产设备批次能力限制，物料暂存区域 设置减少。 ?气动/真空传料：最小化物料传送空间需求，减少运输时间，在平层 建筑结构即可满足要求。但清洗和物料隔离因素限制了该技术应用。 ?容器传料：是最基本的传料方式。往往是为了满足特殊工艺设备 （如：混合机）的技术需求，或者是因为中转的需要。在厂房设施设 计中，需要综合考虑运输工具、储存区域、上/下料设备以及清洗因 素。物流规划的关键设计原则? 综合考虑物流路线合理性，最小化交叉污染。包括： 更有逻辑性、更直接、更顺畅等。 ? 避免洁净设备/部件和未清洗设备/部件共用同一储存 区域。 ? 运输距离最短。 ? 采取合适的保护措施，避免交叉污染。C 进入有空气洁净度要求区域的原辅料、包装材料等应有清洁措 施，如设置原辅料外包装清洁室，包装材料清洁室等，必要时 脱除外包装并将物料放置在更换洁净的托盘或容器上等。 C 进入非最终灭菌产品生产区的原辅料、包装材料和其他物品， 除满足以上要求外还应设置清洗室、灭菌室和灭菌设施。 C 生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进口合用一个气闸或 传递窗（柜），宜单独设置专用传递设施。物流规划的关键设计原则? 采取合适的保护措施，避免交叉污染。C 分别设置人员和物料进出生产区域的通道，极易造成污染的物 料（如部分原辅料、生产中废弃物等）必要时可设置专用出入 口。 C 生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮 存的区域不得用作非本区域内工作人员的通道； C 输送人和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净区内。必需设 置时，电梯前应设置气闸室或其他确保洁净区空气洁净度的措 施。 C 清洁工具洗涤、存放室宜设在洁净区域外。如需设在洁净区 内，其空气洁净度等级应与本区域相同； C 无菌工作服的洗涤和干燥设备宜专用。在 100级单向流下整 理，并及时灭菌。物流规划的关键设计原则? 采取合适的保护措施，避免交叉污染C 避免已清洁的设备部件、模具和未清洗设备部件、模具共用同 一存储区域。 C 设有清洗间，清洗间的大小、功能齐全，能够清洗各类生产设 备、设备部件、容器、筛网、滤袋、软管、器具等。 C 清洗后的设备、物品、工器具的等应尽快干燥并在适宜的环境 下保存。? 减少物料处理工艺步骤。 ? 在物料运输中充分考虑人机工程设计。如：提升机， 合适的走道宽度和门洞宽度。人流规划人流规划主要关注人员对产品、产品对人员及生产环境的风险。涉及 的人员包括：一般员工，生产人员，参观人员，维护人员等。 从保护产品角度来讲，人流规划措施如下： ?医药洁净厂房要配备对人员进入实施控制的系统。如：门禁系统。 ?医药洁净厂房应设置人员净化用室和生活用室。C 人员净化用室宜包括雨具存放室、换鞋区、存外衣区、盥洗区、更换 洁净工作服区、气闸室或空气吹淋室等。 C 人员在换鞋区、存外衣区、盥洗区的活动可视为非洁净的操作活动， 可再一个房间内分区依次操作，不必设置多个房间。 C 更换洁净工作服区、气闸室或空气吹淋室，视产品风险和生产方式 等，可分别单独设置亦可合并为一个房间。合适的气流组织和压差控 制是必要的。 C 厕所、淋浴室、休息室等生活用室，可根据需要设置，但不得对洁净 区产生影响。 C 不同洁净等级的洁净室宜单独设置。无菌区和非无菌区应分别布置。人流规划? 人员净化用室和生活用室设施应符合下列要求：C 人员净化室入口，应配置净鞋设施或更换鞋。 C 外衣和洁净工服存放及更换应分别设置 C 盥洗室应设洗手和消毒设施 C 厕所和浴室不得设置在洁净区内。? 通过人员净化室进入洁净区入口，应设置气闸室。 ? 人流不要求一定是单向流。但尽量减少与物流的交叉。 ? 对一些人员不宜同时进/出的区域，除了行政管理要求 之外，还要配备门的互锁以及报警灯系统。生产区平面布局设计生产区应由足够的空间，使生产活动能够有条理的进行。 为了减少交叉污染对产品或人员的影响，在生产区平面布 局设计中，要综合考虑以下因素, 最终确定最小的生产 空间。这不仅有利于管理、减少环境清洁及消毒工作，也 有利于节约能源。 ?操作单元的逻辑流。称量室宜靠近原辅料室，其空气洁 净度等级宜同配料室；医药工业洁净厂房内应设置与生产 规模相适应的原辅材料、半成品、成品存放区域，且尽可 能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与 污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区。生产区平面布局设计? 建筑物空间的隔离和围堵策略应用，减少交叉污染。 在不同洁净等级区域设置缓冲间、更衣间。清洗室或 灭菌室与洁净室之间应设置气闸室或传递窗 （柜）， 用于传递原辅料、包装材料和其他物品。 ? 合理进行洁净分区。个区域洁净度应与操作要求相一 致，洁净度要求高的操作工序应布置在高效送风口 下，易造成污染的操作工序或设备应靠近回风口。洁 净级别相同的房间尽可能布置在一起，不同洁净级别 的房间之间要有隔离和压差控制，以减少污染或交叉 污染。 ? 工艺设备本身及清洗的空间需求。 ? 工艺设备支持系统的空间需求。生产区平面布局设计? 在不影响工艺流程、工艺操作、设备布置的前提下， 相邻洁净操作间，如果洁净级别相同或空气净化相同 参数相同，可在隔墙上开门、开窗或设传送带用来传 递物料。 ? 发尘量大或高温高湿的操作间，应考虑设计缓冲间， 并应有相应的除尘、通风、排湿的装置。 ? 多层厂房的人流、物流电梯应分开。洁净区内不宜设 置电梯。 ? 易与其他物料发生化学反应或交叉污染的物料，其生 产区域和通道应与其他物料独立设置。 ? 合理配置人员支持空间（如：休息室）和设备维护保 养空间。包装区的GMP风险分析? 混淆：大量半成品、包装材料、成品会同时存放在现 场，周转频繁。 ? 污染：半成品运输过程中产生污染。包装后工序的外 包材对前工序暴露的药品和内包材的污染。 ? 交叉污染：包装机头部位存在暴露工序同一房间不同 包装线之间不同产品潜在的交叉污染。包装区平面布局设计? ? ? ? ? ? 包装车间的设置，邻近生产车间和中心储存库 包装线房间要设置与生产规模相适应的物料暂存空间。 线－线要隔离设置。 前、后包装工序要隔离 ，内外包材之间尽可能要隔离。 设置与产品生产相适应的洁净等级房间存储模具。 办公室和维修间不能有发尘作业，尽可能远离生产区。仓储区的GMP风险分析? 产品种类、规格繁多，相应的原辅材料、包装材料、中 间产品和待包装产品、成品数量大，没有足够的物理空 间。 ? 已放行物料和未放行物料的混淆。 ? 在入库检验和生产过程中产生或发现的不合格品没有设 置适用的不合格区。合格物料与不合格物料混淆。 ? 物料安全性、物理化学特性对储存的环境要求，没有温 湿度控制或温湿度分布不均，空调设计不当。 ? 物料外包装污染，进厂物料外包装没有设置缓冲清洁区。 ? 昆虫或其它动物进入及外界天气的影响，没有必要的防 虫和防雨措施。 ? 物料储存、转运、发放过程中因破损造成污染。仓储区平面布局设计医药工业洁净厂房内应设置与生产规模相适应的原辅材料、 半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其相联系的生产 区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排 待验区、合格品区和不合格品区。 ?储存空间应根据生产规模和储存周期计算确定。 ?不合格品应专区存放。 ?生产过程中的物料储存区的设置靠近生产单元，面积合 适。可分散或集中设置。 ?非 GMP 相关物料，建议和 GMP 相关物料单独设置，减 少 GMP库房建设规模，降低库房管理成本。质量控制区技术要求? 检验、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开设 置。 ? 阳性对照、无菌检查、微生物限度检查和抗生素微生物检定 等实验室，以及放射性同位素检定室等应分开设置。 ? 无菌检查室、微生物限度检查实验室应为无菌洁净室，其空 气洁净度等级不应低于 B级，并应设置响应的人员净化和物 料净化设施。 ? 抗生素微生物检定实验室和放射性同位素检定室的空气洁净 度等级不宜低于 D级。 ? 有特殊要求的仪器应设置专门的仪器室。 ? 原料药中间产品质量检验对环境有影响时，其检验室不应设 置在该生产区内。质量控制区总体平面布局设计制药企业的质量控制区是指质量控制（QC）实验室的规模 和布局，可根据企业实际工作量的大小，以及企业生产药 品的主要质检控制和检测项目进行设置，应与企业的检验 要求相适应，以满足各项实验需要。 根据 cGMP中的相关要求“质量控制实验室、中药标本室 通常应与生产区分开”，制药企业应设置质量控制区应与 生产区相对独立的；而考虑到企业生产中的实际效率和管 理，如抽取样品的方便，对质量保证（QA）的技术支持， 质量控制区又不应与生产区太远。 ?质量控制区的总体平面布局有如下建议：C 质量控制区与生产区合建； C 质量控制区与质量保证办公管理区合建； C 质量控制区独立建造，但应临近生产区。质量控制区建筑布局? 因制药企业的规模、仪器装备的水平、检测的方法等，以及 企业管理制度、操作习惯的不同，每个企业的质量控制区的 建筑布局也会不同，而且随着法规的发展，药品的质量检测 也在不断引进新方法、新技术以及先进的仪器设备,对质量 控制区的布局的要求也在不断的发展。 ? 考虑质量控制区会放置大量精密仪器设备以及未来发展的灵 活性，从建筑设计的角度建议采用钢筋混凝土框架结构，使 建筑既具有良好的抗振性能，又方便未来改造。根据实验室 设备的具体情况以及考虑到节能的要求实验室的净高建议为 2.5m～3.0m，其技术夹层的高度应根据空调形式及结构形式 来决定，考虑到未来维修和改造一般净高不小于 1m。考虑 到质量控制实验室涉及高压灭菌锅、培养箱等大型设备，如 设计在二层或二层以上楼层的还应准确计算建筑楼面载荷， 以确保安全。质量控制区的功能布局质量控制实验室应有足够的空间以满足各项实验的需要， 每一类分析操作均应有单独的、 适宜的区域,设计中可以有如下主要功能房间： ?送检样品的接受与贮存区； ?试剂、标准品的接受与贮存区，可以设置试剂仓库； ?实验室试剂存放间应该只保存满足日常使用量的化学品。 大量的化学品应储存在专门指定的房间或建筑物内。试剂 存放应该具备良好的通风设施，普通化学试剂和毒性化学 试剂应分开存放，并有储存温度和湿度的要求。对照品、 基准试剂应按规定存放，并有专人管理，使用及配制应有 记录。有温度储存要求的场所应有温度、湿度记录。质量控制区的功能布局? 清洁洗涤区，用于试管等的清洗； ? 清洁洗涤区的设置应靠近相关实验室，便于清洗容器的送洗 和取用。 ? 特殊作业区（如高温实验室）； ? 高温实验室可根据企业质量控制区的实际情况设置，是放置 烘箱、马弗炉等高温设备的地方，一般应远离试剂室及冷藏 室，房间设置温感烟感报警器，并设置机械排风。 ? 留样观察室（包括加速稳定性实验室）； ? 包括原辅料、包装材料及成品的留样,可分开设置也可分区 设置,室内应注意通风和防潮设计,有阴凉贮存要求的还应设 置阴凉室。留样观察室主要有常温留样观察室、阴凉留样观 察室、冷冻(冷藏)留样观察室。留样观察室温度指示应与产 品储存要求一致，温度记录要真实、及时、完整。质量控制区的功能布局? 分析实验区（包括化学分析、仪器分析）；C化学分析实验室 化学分析实验室是各类药品检验时的样品处理、试剂配制、 滴定分析等的综合工作之地,是主要的分析检测场所,占地 面积相对较大。为了方便操作,应与干燥室、天平室、仪器 室等邻近。 C仪器分析实验室，包括普通仪器室、精密仪器室、天平 室等。 仪器分析实验室通常包括天平室、光谱室、显微室、普通 仪器室等。一般天平室宜单独设置，其它各室可根据企业 检验需要进行设置，应尽可能远离振源、高温,并靠近化学 实验室。其布置原则是:干湿分开便于防潮、冷热分开便于 节能、恒温集中便于管理、天平集中便于称量取样。质量控制区的功能布局?微生物实验室；微生物实验室一般由准备间、操作间、灭活间、无菌操作间和设 备间等构成。 操作间是进行微生物学质量检测的操作用室。对要求无菌的 ,如注 射剂、眼用制剂等需要在无菌室中进行检测,可采用万级洁净环境下 设置超净工作台来实现;对不要求完全无菌的一般制剂,又不允许某些 菌的存在,并且对于允许存在的菌落数又加以限制，如:内服固体制剂、 内服液体制剂、外用制剂等，在无菌室中进行检测，可采用在十万级 洁净环境下设置超净工作台来实现。因为无菌室(或半无菌室) 是洁 净区域,应按 GMP对洁净区的要求进行设计，人员出入应设置更衣及 缓冲间,物料或物品出入也应设置缓冲(或传递窗) ,培养皿、培养基 等均需进行灭菌方能进入。无菌室在能直接被外界观察到的地方 ,可 设置观察窗,确保操作人员的安全。微生物实验室同时还应设置配套 的培养间、准备间、清洗间、灭菌间等。质量控制区的功能布局?实验动物房 应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关 规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。 ?办公室； 质量检验中涉及大量文件记录，质检员可在实验室现场 记录，也可设置独立办公室，如设立办公室应靠近相关实 验室，便于质检员在做实验的同时进行相关文件记录。 ?人员用室，例如更衣室和休息室。质量控制区的功能布局根据质量检验工作实际需要和相关法规的要求，质量控制 区还包括特殊气体供应间、毒性化学品存放间及公用设施 辅助功能区。 ?特殊气体供应间 实验室中往往使用大量高纯度气体如氦气、氧气、笑气 等，应设置独立的特殊气体供应间，该房间的位置应便于 日常气体的更换，且设计应符合国家相关安全法规的要 求，建议可燃气体和非可燃气体分别独立房间放置。 ?毒性化学品存放间 毒性化学品存放间，应独立设置，有单独的门禁装置， 房间内设置专柜双人双锁储存，并建立严格的入库出库和 使用记录。质量控制区的功能布局?公用设施辅助功能区 主要指质量控制区所属的空调机房、配电室等辅助区, 可与行政办公区域统一考虑或单独设置，但应注意辅助区 不得与质量控制区相互污染和相互干扰。另在保证没有相 互污染和相互干扰的情况下，从节能的角度，空调机房的 设置应尽量考虑就近可缩短送回风管路。辅助区技术要求? 人员净化用室应根据产品生产工艺和空气洁净等级要 求设置，不同空气洁净等级的医药洁净室（区）的人 员净化用室宜分别设置，空气洁净等级相同的无菌洁 净室（区）和非无菌洁净室（区），其人员净化用室 应分别设置。 ? 人员净化用室应设置换鞋、存外衣、盥洗、消毒、更 换洁净工作服、气闸等设施。 ? 厕所、淋浴室、休息室等生活用室可根据需要设置、 但不得对医药洁净室（区）产生不良影响。辅助区技术要求? 人员净化用室和生活用室应符合下列要求：C 人员净化用室入口处，应设置净鞋设施； C 存外衣和更换洁净工作服的设施应分别设置； C 外衣存衣柜应按设计人数每人一柜设置； C 盥洗室应设置洗手和消毒设施 C 厕所和浴室不得设置在医药洁净区域内，宜设置在人员净化室 外，需设置在人员净化室内的厕所应有前室； C 医药洁净区域的入口处应设置气闸室，气闸室的出入门应采取 防止同事被开启的措施； C 青霉素等高致敏性药品、某些甾体药品、高活性药品及有毒害 药品的人员净化用室，应采取防止有毒有害物质被人体带出人 员净化用室的措施。 C 医药工业洁净厂房内人员净化用室和生活用室的面积，应根 据不同空气洁净度等级和工作人员数量确定。辅助区的功能布局?休息室 生产人员休息室/茶点室应与其他区域分开。 ?更衣室和盥洗室C更衣室和盥洗室应方便人员出入,并与使用人员相适应,外衣和 洁净工服应分室放置，外衣更衣柜每人一柜。 C盥洗室不得与生产区及仓储区直接相连，盥洗室的设置应考虑 人员使用容易和便利。盥洗室应设置洗手和消毒设施，建议采用 手不直接接触的感应式水龙头。 C洁净工服洗衣室应设置在洁净区内。?维修间维修间应尽可能与生产区分开,存放在生产区的工具,应放置在专 门的房间的工具柜中。小结GMP（Good manufacture practice）在药品生产企业的 实施包括两方面的内容：软件和硬件。软件是指先进可靠 的生产工艺，严格的管理制度、文件和质量控制系统；硬 件是指合格的厂房，生产环境和设备。硬件设施是药品生 产的根本条件。1998 版中国 GMP第三章《厂房与设施》 共 23 条，中国新版 GMP讨论稿，吸收国外发达国家 GMP 相关条款和结合中国药品生产企业现状，在第四章《厂房 与设施》条款增加到 31 条，说明厂房与设施作为硬件在 药品生产中的重要性。药品生产对环境的基本要求―《药品生产质量管理规范》（2010版）? 第四十六条　为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程 及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： ? （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行 性，并有相应评估报告； ? （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制 备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保 持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； ? （三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备， 并与其他药品生产区严格分开； ? （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设 备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一 生产设施和设备； ? ? （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理； （六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。药品生产对环境的基本要求―《药品生产质量管理规范》（2010版）? 第四十八条　应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产 区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 ? 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净 度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。 ? 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序 区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D 级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。 ? 第五十三条　产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持 相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。对空气悬浮粒子的基本要求―《药品生产质量管理规范》（2010版）附录? 第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态” 的标准。 ? ? 第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容 器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的 环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导 值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 ? ? ? 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。对空气悬浮粒子的基本要求―《药品生产质量管理规范》（2010版）附录? 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：悬浮粒子最大允许数 /立方米 洁净度级别 ≥0.5μm A级(1) B级 C级 2000 静态 ≥5.0μm(2) 20 29 2900 ≥0.5μm
动态(3) ≥5.0μm? ?? ?D级 00 不作规定 不作规定 注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒 子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子 的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空 气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。 测试方法可参照ISO14644-1。 （2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子 在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。 （3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但 培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。对空气悬浮粒子的基本要求―《药品生产质量管理规范》（2010版）附录? ? ? 第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测： （一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常 动态监控。 （二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生 产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和 模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发 事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm 的悬浮粒子出现不符合标准的情况。 （三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的 影响程度，调整采样频率和采样量。 （四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。 （五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。 （六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0 ?m的悬浮粒子时，应当进行 调查。 （七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区 的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。 （八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控 要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。 （九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度 造成不良影响。? ? ? ? ? ? ?对微生物限度的基本要求―《药品生产质量管理规范》（2010版）附录? 第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生 产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮 游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法） 等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品 批记录的审核应当包括环境监测的结果。 ? 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进 行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁 或消毒等操作完成后增加微生物监测。对微生物限度的基本要求―《药品生产质量管理规范》（2010版）附录? 洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：表面微生物 洁净度级别 浮游菌 cfu/m3 ?1 10 100 200 沉降菌（?90mm） cfu /4小时(2) ?1 5 50 100 接触（?55mm） cfu /碟 A级 B级 C级 D级 ?1 5 25 50 5指手套 cfu /手套 ?1 5 － －? ? ?注： （1）表中各数值均为平均值。 （2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进 行监测并累积计数。空气净化系统示意图（一）新风 口 ?十万级?高效滤器初效 滤器中效 滤器空调箱控 制 系 统?万级??百级?洁净间洁净间排风回风口洁净间空气净化系统示意图（二）系统构成废气处理新鲜气体处理 (补充气体)+生产区水平的 终末空气处理生产车间 主要的空气调节装置空气净化系统示意图（三）设备构成l排气格栅消音器流量控制器通 风 机滤器百叶窗控制阀 加热器+末端滤器初滤器加湿器加热线 圈配有 二级滤器 分滴器的 冷却线圈生产车间气流再循环EN779、EN1822过滤器分类中国的过滤器分类气流模式乱流 污浊空气的稀释 单向流/ 层流 污浊空气的置换0, 45 m/s ±20% 0,45 m/s±气流模式预滤器AHU主滤器123乱流单向乱流气流模式工作台 (垂直)工作舱/隔离间天花板HVAC 系统的组成? ? ? ? ? ? 空气处理装置 冷却与冷冻系统 加热系统 HVAC 泵系统 管道系统和空气分散系统 控制与检测系统空气处理单元? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 吸入/新鲜空气 回风和送风风量闸(手动、电动) 混风段 过滤器(初效过滤器、中效过滤器、高效过滤器） 加热和冷却盘管 冷凝水盘 冷凝水排放管路 蒸汽加湿系统 隔音装置 风机 风门 门密封垫制湿器(电动、蒸气等) 除湿器(制冷、硅胶或氯化锂干燥剂) 送风静压箱 控制(加热、冷却、制湿、去湿、气流、静压等)冷却与冷冻系统? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 冷却器(水) 冷却水冷却圈 DX圈(制冷剂) 冷却塔 空气冷凝机 压缩机 循环泵 控制阀与控制器 冷却水管道 制冷剂管道加热系统? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 蒸气锅炉(低压、中压、高压蒸气) 冷凝塔 冷凝泵 蒸气肼 冷凝集液包 蒸气/热水管道 热水锅炉 热交换机 预热圈 复热圈 循环泵 电加热器 控制阀与控制器HVAC管道系统? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 管道材料与分类 连接与接头(焊接、螺纹接、凸缘接) 阀门(手动、自动、双向、三向) 压力指示仪 温度指示仪 绝缘 平衡阀 旁道阀 泄露检测 检测和平衡 扩张圈 扩张箱管道系统和空气分散系统? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 建筑的管道材料 送风/回风/排废管/灰尘 收集器 硬性管与塑性管 压力分类 送风口附风门/ 高效过滤器 回风管/箱 管绝缘 最大速率 静压 噪音水平 气密封圈 泄漏检测 可清洁性控制与检测系统? ? ? ? ? 可编程逻辑控制器(PLCs) 分布式控制系统(DCS) 直接数字式系统(DDS) 电脑化中央控制 控制程序(软件、梯形逻辑图)HVAC 系统设计时应考虑的问题? GMP的要求； ? 国家/地方/行业有关建筑、防火、安全、卫生、环保、劳动保护、 节能、抗震的要求； ? 技术和标准的趋势； ? 人员、设备及材料的流转模式； ? 开放或封闭式的生产方式； ? 各个房间内实施的生产活动； ? 建筑与工艺布局； ? 房间装修及结构的严密性； ? 门的选择和位置； ? 气锁间的设置策略； ? 洁净服的穿着及清洁策略； ? HVAC 系统设备及风管的特殊要求； ? 进风口和排风口的位置。HVAC 系统设计的基本过程? ? ? ? ? 用户需求的确定 基础设计 详细设计 设计确认 施工配合HVAC 系统的用户需求―洁净室参数? ? ? ? ? ? ? ? 温度； 相对湿度； 洁净级别； 自净时间； 换气次数要求； 微粒控制或过滤要求（如无分级）； 压差或气流方向的要求； 辅助通风或排风要求（比如除尘）；HVAC 系统的用户需求―初步的 AHU 数量及区域划分? 服务区域； ? AHU基本配置（比如回风或 100%全新风）；HVAC 系统的用户需求―辅助 HVAC 系统清单 ? ? ? ? 除尘 冷冻水 冷却塔 洗气塔/炭吸附HVAC 系统的基础设计? 基础设计说明书，包括设计依据、室内外空环境参 数，设计内容说明、关键要素等； ? 初步的各系统带控制点空气流程图； ? 基本的平面布置图，包括主要设备及风管走向； ? 洁净室分级图； ? 空调机组分区图； ? 压力或气流方向图； ? HVAC 系统主要设备规格参数HVAC 系统的基础设计还应考虑的问题? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 人员、产品、设备及其他物料的流向； 气锁室方案； 污染源、途径、风险及其控制； 能够满足用户需求的其他备选设计方案的风险评估； HVAC 系统的服务区； 洁净室的洁净度与产品污染风险之间的关系； 污染物残留的控制（即：清洁或消毒）； 设备和系统的可靠性及备用策略； 设施和系统的灵活性； 施工及启动/调试的便利性； 维护、维修及操作的便利性； 调试与确认计划； 经济性及设施的生命周期成本。HVAC 系统的基础设计确认? 空调系统关键参数（温度、湿度、洁净级别、压差及 流向） ? 系统换气次数 ? 系统空气过滤器选择 ? 产品暴露/交叉污染控制 ? 空调机组分区 ? 循环风/直流风系统 ? 系统监测和控制方案 ? 排风过滤器 ? 设备/过滤器规格和维修 ? 空调机房位置及大小HVAC 系统详细设计? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 基础设计文件资料的更新和细化； 各系统最终带控制点空气流程图（AF&ID）； 设备及风管布置设计图； 空调机组（AHU）组合图及其性能参数； 初步的立面、剖面图以及各系统协调配合图； 系统操作控制原理； 房间送/回/排风量及风口形式规格表； 最终设备选型； 施工说明； 工程设计详图。HVAC 系统详细设计确认? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 室外空调参数 室外极端空调参数及其持续时间 空调系统新风入口和排风口位置 空调系统监测传感器数量和位置 空调系统报警策略 单个空调系统失效对生产的影响 回风利用及交叉污染控制 强效药品排风过滤器及其更换策略 室内送风/回风/排风口位置 加湿蒸汽质量 风管材料及风管系统泄漏率 空调设备/过滤器检修可操作性 室外设备维护/更换可操作性 系统工作寿命设计的基本考虑因数及措施―加热与冷却? 在洁净室空调系统中，可采用带有传热翅片时冷热盘管、管状电加 热等方式对空气实现加热与冷却，将空气处理至洁净室所要求的温 度。 ? 合理选用空气处理的冷热媒。对空气加热/冷却处理的冷热媒通常 采用：冷热水、饱和蒸汽、乙二醇、电、各种制冷剂等，在确定冷 热媒时，应根据对空气加热/冷却处理的要求、卫生要求、建厂条 件、经济成本分析作出选择。 ? 在寒冷地区，在新风量较大的情况下，应考虑对新风进行预加热， 以防止下游的盘管冻结。 ? 合理采用能量回收装置，包括对非生产区的热回收。 ? 为带有再循环的单向流罩提供一定的冷却空气，以避免因风机热量 而造成罩内空气的局部过热情况，单向流罩内的温度不应大于室内 设计温度2℃，在B级背景下的A级区域内，这一温度不应高于24℃。设计的基本考虑因数及措施―温度与湿度的一般要求? 洁净室的温度与相对湿度应与药品生产要求相适应， 应保证药品的生产环境和操作人员的舒适感。当药品 生产无特殊要求时，洁净室的温度范围可控制在1826℃，相对湿度控制在45-65％。考虑到无菌操作核心 区对微生物污染的严格控制，对该区域的操作人员的 服装穿着有特殊要求，故洁净区的温度和相对湿度可 按如下数值设计： ? A级和B级洁净区：温度20-24℃，相对湿度45-60％； ? C级和D级洁净区：温度18-26℃，相对湿度45-65％。 ? 当工艺和产品有特殊要求时，应按这些要求确定温度 和相对湿度。设计的基本考虑因数及措施―温度与湿度的特殊要求? 导致产品质量受到负面影响的洁净室温度和相对湿度要求应根据稳定性研究、验 证产品或工艺容许工作范围的参数。就无菌设施而言，如果空气与产品直接接触 （A级开放式处理区），则温度可能会对产品质量产生影响，因此，可对温度范围 实施正/负几度的限定。 对生物原料的处理区而言，保持洁净室的温度和相对湿度通常只是为了使操作人 员感到舒适。大多数产品的加工在C或D级区内进行，并采用密闭操作方式。如生 产设备不采用夹套进行温度控制时，此时如能证明洁净室的温度和湿度对产品质 量或工艺有影响，则应将HVAC系统参数视为关键参数。 对固体制剂设施而言，虽然空气与产品直接接触，但通常情况下，温度并不对产 品质量起到关键作用。设定值通常基于穿着隔离衣的操作人员的舒适感。许多粉 剂产品具有吸湿性，要求湿度低于一般为确保操作人员舒适感而提供的湿度。产 品或工艺可能需要严格的洁净室环境条件，以满足生产或保持产品质量的要求 （例如：配料的吸湿性会导致产品在暴露于环境湿度条件时出现增重现象，这会 对基于重量的配方产生影响）。 根据规范要求，成品或原料的贮存条件要得到控制和监测。一般情况下，鉴于成 品或原料的贴标要求，空间的温度和湿度应受到监测和控制。对封闭和密封的容 器而言，湿度要求通常并不严格。???设计的基本考虑因数及措施―湿度控制? ? ? ? ? ? ? 通常可采用冷却盘管、去湿机、加湿器等进行空气的湿度处理。空气中的 湿度取决于通过冷却盘管低温水的温度、剂冷制的蒸发温度以及去湿机、 加湿机的能力决定。 对于低湿度洁净室（例如粉剂生产），应考虑应用去湿机和后冷却器。由 于较高的投资和运行费，通常在需要露点温度低于5℃时才使用。 如果室外的潮湿空气可以直接渗漏至工艺房间，而冷却盘管已不能足以达 到洁净室的湿度要求，则也可能需要使用除湿器。对房间增加压力并加强 管道密封，可以减少室外湿空气的渗漏量。 当洁净室有相对湿度要求时，夏季的室外空气应先经过冷却器冷却后再经 再加热器作等湿加热，用以调节相对湿度。 为了防止吸收水分，裸露的粉剂产品可能要求相对湿度低于40％。需注意 当相对湿度过低（低于20-30％），则操作人员咽喉和眼睛会感觉不适。 如需要控制室内静电，则应在寒冷或干燥气候条件下考虑增湿。 加湿器的位置通常设在AHU中末端过滤器之后或在冷却盘管之前，当将加 湿器设在风机之前时，设计应确保水滴不会溅落到风机入口，以免导致风 机锈蚀。设计的基本考虑因数及措施―有害物质及其清除? 在室内对溶剂进行处理情况下，应采用直流风系统。如果适用， 可采用可燃气体探测器，以确保不会出现危险情况。特别是在采 用再循环系统情况下，处理溶剂等危险物质的系统，应遵守有关 消防和建筑防火法规。 ? 根据ISPE的建议，在室内溶剂含量超过25％爆炸下限的情况下， 不应对洁净室的空气实施再循环，如果溶剂的使用只是短时间 的，而且用量很小时可考虑利用回风，并在回风管道上安装传感 器等控制装置，当回风中的可燃气体超过爆炸下限时，可对系统 切换至100％室外空气。 ? 服务于带有易燃易爆物质的工艺生产区，其排风设备应采用防爆 型，如在易爆气流之外，则电机可采用非防爆型。 ? 为洁净室内的飞尘或悬浮物质的控制提供局部排风，产生粉尘的 设备应尽量设置防尘隔离措施。 ? 处理特殊药品情况下，应采用能清除污染物，同时不会暴露并接 触有害物的吸尘系统（如袋进袋出过滤器等）。设计的基本考虑因数及措施―有害物质及其清除? 排风管道一般不需要保温，除非是热回收系统要求或在管道内壁或外壁 有可能形成结露时。 ? 排风管道应尽可能采用硬质连接。若排放源不能采用硬连接或固定式排 气罩，则可采用活动臂式排风装置，排放点应通过风阀直接与主管相连 接。 ? 如果向大气进行排放，则应对排放物的成分、浓度等进行评估和分析， 比如物质、形态（固体、蒸汽等）、含量及排放时间。为保护室外环 境，防止气流再次进入暖通空调系统，可能需要用涤气器、吸尘器、炭 吸附及精细过滤器处理。如果采用，应尽可能回收排放气流中的能量， 能量回收装置的结构和材质要适用于排放气流的成分。 ? 排风系统应根据具体情况考虑是否使用应急电源，如排烟系统，应设应 急电源，设有多台排风机系统中（如实验室或特殊药品化学设施），应 考虑至少一台风机使用应急电源。 ? 在排气扇无应急电源情况下，应将报警器与应急电源相连接，或配备不 间断电源（UPS），以确保针对排气故障发出信号（如不带压差检测的通 风柜）。设计的基本考虑因数及措施―产品污染控制? 为防止通过压差气流导致污染物或溶剂蒸汽进入生产洁净室，如果 对多产品同时进行处理时，可采用各生产区的直流式系统或专用空 气处理系统，或采用HEPA过滤器处理回风（含有溶剂蒸汽的空气不 适用）。 ? 可以在各洁净室的回风管道中设一个遥控电动阀或自动风阀，以设 定所需压差。对于简易设施，只需利用手动风阀即可实现平衡。 ? 如果存在交叉污染问题，则建议采用气流方向或压差监测与报警 （适用于分级区域） ? 如果使用手挖/遥控风阀，则风阀控制装置应由专门人员操作，相 关各洁净室设置一个压差计，以便于实现平衡。 ? 建议D级操作区采用低位回风。设计的基本考虑因数及措施―产品污染控制? 全室5级（A级）洁净室或大面积UFH罩可能会采用（比如冷冻干燥 机的手动加载等），但不推荐使用，因为：C 它们将操作人员和产品同置于一个洁净空间内，易使产品受到污染 。 C 气流形式表明，在位于关键活动区的洁净区中心的低位，存在一个回流空气 的“死区”，这个问题在电子行业的解决办法是：在地板上开孔，并在地板 下方设回风静压室。但是这种解决方法引发了一个清洁问题，有可能为细菌 提供了藏身之处，因此不建议应用于制药行业洁净室。在冻干机门下部的低 端回风可以改善门前侧的气流。 C 如果送风过滤器安装位置过高，那么空气到达关键区之前，气流流型会变差。 开放式5级区域应保持小面积，并使HEPA过滤器尽可能靠近关键位置。? 在系统中不建议使用消声器，它们容易成为污染物和微生物的藏 身处。设计的基本考虑因数及措施―AHU应考虑的因素? 在辅助生产区，若不涉及溶剂或特殊药品的处理，则 空气系统可采用带有最小新风比，并维持室内压力的 再循环形式。 ? 应考虑HEPA过滤，防止交叉污染，同时限制暴露于再 循环系统的人员。 ? 直流风系统不要求为控制交叉污染而在排风系统中采 用HEPA过滤。 ? 不建议将生产区的循环回风作为非生产区的送风。 ? 制药生产的空气处理系统常采用末端定风量再加热 器，用以恒定各生产房间的送风量和控制房间温度。 ? 送风机应配有可调风阀，叶片或可调的速度控制器 （如变频控制），使所设定的风量不因系统中过滤器 压降的增大而变化。设计的基本考虑因数及措施―AHU应考虑的因素? 根据风险评估确定风机的备用率的必要性。应根据情 况考虑使用备用电源系统，使风机在局部断电情况下 仍能维持设计压差。 ? 100％全新风AHU机组易发生预热盘管被冻结的情形， 采用可变水温定流量预热盘管或AHU内带旁通风阀的蒸 汽盘管可有助于降低被冻结的风险。预热器采用丙二 醇溶液也可以防止冻结。 ? 应考虑为监测系统提供备用电源，以了解关键参数在 断电过程中是否受到影响。 ? 建议采用检修门，以供维修或检测需要，至少要在AHU 主要空气处理组件和管道内传感器位置上设置。设计的基本考虑因数及措施―室外空气预处理? 对新风进行过冷或干燥去湿预处理，并提供给一个或多个再循环 机组，这种方式具有较高的能源效率。 ? 应用：C C C C 应确定所要求的空气混合条件，它决定了可达到的湿度限值。 回风中的湿负荷应低于要求的空气混合条件（内部潜热负荷低）。 空调预处理设备的规格应能满足所要求的室外新风量。 由于内部潜热负荷（比如清洁工作）增加而导致设定的湿度值的偏离在允许 范围内。 C 在室内显热量较低或室外空气占总风量较大比例情况下，预处理空气可以为 空间提供全部冷量，这种配置可有较低的投资和运行费，但有可能导致受控 空间内温度变化。只有在充分了解工艺流程、系统及环境情况下才可采用这 种配置。设计的基本考虑因数及措施―室外空气预处理? 在使用多个再循环机组情况下，中央预处理系统可为 所有AHU提供新风。 ? 可为再循环AHU配置显热干冷却盘管，盘管只有少量排 数、压降小，且无需集水盘。或者也可在再循环机组 中安装排数较多的盘管和集水盘，以确保灵活性，并 能使系统较快地从偏离状态回复到原来的值定值。 ? 使用小规格除湿机提供含湿量低的预处理空气，这样 即可避免在再循环AHU的降湿要求（通过再冷却和再加 热）。 ? 建议预处理后的空气送至再循环空气的入口，以确保 合适的混合和温度控制、便于系统平衡和压力平衡。 不过，在再循环机组的下游侧混合空气也是可以的。设计的基本考虑因数及措施―室外空气预处理? 优点： ? 避免因对全部再循环空气的再冷却、再加热或除湿而 造成的浪费。 ? 由于不需要集水盘，可使用排数较少的冷却盘管和较 小的除湿器（如需要），降低了设备费。 ? 由于冷盘管的压降小，降低了能耗成本。 ? 对大多数需处理的湿量为外部因素时才有效。设计的基本考虑因数及措施―室外空气预处理? 缺点： ? 由于内部的潜热负荷或由非空调区域泄漏至回风管道的 湿空气，因此有可能无法达到所需要的较低的湿度。 ? 以后变更条件的灵活性较少。 ? 如果回风湿度过高（室内潜热负荷较大时），可能不适 用。 ? 增加了对预处理设施的维护工作。 ? 增加了预处理设备及风道系统所需要的空间。 ? 如对预处理系统增加干燥除湿器，用以替代循环机组中 的过冷和预热，则将增大了设备的复杂程度。HVAC系统的验证? ? ? ? ? 用户需求 设计确认 安装确认 运行确认 性能确认空气净化系统检测仪器的校准? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 测量温度的仪表 测量湿度的仪表 测量风速的仪表 测量风压的仪表 转速表 DOP发生器和检漏仪 尘埃粒子计数器 浮游菌采样器 噪声检测仪 照度计安装确认―设计及供应商文件审核? ? ? ? 系统描述和详尽的设计审核 详尽的设计规格审核 采购定单审核 图纸审核：P&IDs (布局、管道平面图、管道网络、等 压、电力、网络、控制) ? 供应商提供是技术文件安装确认―安装文件审核? 空调机组各个功能段实际参数的检查和风机各项运行 指标检查 ? 风管和风阀的检查 ? 高效过滤器的检查 ? FFU的检查 ? 排风机的检查 ? 新风机组的检查 ? 电气系统的检查 ? 安全的检查 ? 洁净室安装的检查 ? 臭氧发生器的检查安装确认―现场审核? 图纸审核C 现场对照图纸检查各个安装点位的实际安装情况，并标记? 设备及仪器仪表审核C 对照设备仪器仪表清单检查设备仪器仪表的安装位置、数量及 规格型号? 辅助系统审核C 辅助系统安装及调试文件 C 现场查看辅助系统与HVAC系统的连接情况安装确认―其他审核 ? ? ? ? ? ? FAT报告审核 HEPA过滤器完整性检测报告 管道清洁和泄露检测报告 备品备件和消耗品审核 标示及标牌审核 预防性维护计划的审核运行确认―测试? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 空调机组单机测试 SAT报告的审核 仪器仪表校验情况的检查 自控元件输入输出测试 空态下气流方向及气流模式的测试 空态下气流速度及风量的测试 高效滤器的检漏测试 空态下温度、湿度、压差的测试 照度、噪声的测试 臭氧消毒的测试 报警及系统灾难恢复的测试（也可放在计算机控制系统验证） 空态下尘埃粒子及沉降菌测试 自净时间的确认 培训确认小结HVAC系统是制药工业的一个关键的系统，它对制药工厂能否实现 其向患者提供安全有效的产品的目标具有重要的影响。如果药品生 产环境得到妥善的设计、建造、调试、运转和维护，则有助于确保 产品的质量，提高产品的可靠性，同时降低工厂初期的投资成本和 后期的运转成本。 HVAC 系统设计的目标是提供一个符合 GMP的系统，确保其满足产 品和工艺的需求以及良好工程规范（比如可靠性、可维修性、可持 续性、灵活性及安全性）。除此之外，设计需要遵守一些地方性的 有关安全、健康、环保等方面的规范和标准。问题与讨论124性能确认? 静态下单向流气流流形确认 ? 动态下温度、湿度、压差、噪声的测试 ? 静态下尘埃粒子及微生物测试药品生产对工艺用水的基本要求―《药品生产质量管理规范》（2010版）? 第九十六条　制药用水应当适合其用途，并符合 《中华人民共 和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮 用水。 ? 第九十七条　水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和 维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运 行不得超出其设计能力。 ? 第九十八条　纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当 无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除 菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。 ? 第九十九条　纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够 防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用 70℃ 以上保温循环。 ? 第一百条　应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有 相应的记录。 ? 第一百零一条　应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进 行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警 戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。制药工艺用水的种类及定义―《中国药典》（2010版）? 饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符 合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标 准》。饮用水通常是由自来水公司提供的城市用水。 ? 纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或 其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其 质量应符合纯化水项下的规定。 ? 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒 素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设 计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项 下的规定。 ? 灭菌注射用水：本品为注射用水照注射剂生产工艺制备 所得。不含任何添加剂。制药用水应用范围―饮用水? 药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片 的清洗、浸润、提取等用水。 ? 《中国药典》同时说明，饮用水可作为药材 净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另 有规定外，也可作为药材的提取溶剂。128制药用水应用范围―纯化水? 非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和 包装材料最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工 艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭 菌棉织品的包装材料粗洗用水等。 ? 纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用 水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮 片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释 剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌 制剂所用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂 的配制与稀释。制药用水应用范围―注射用水? 直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精 洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接 触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、 无菌制剂的配料用水等。 ? 注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶 剂或稀释剂及容器的精洗。制药用水应用范围―灭菌注射用水? 灭菌注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释 剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。制药工艺用水的质量标准―《中国药典》（2010版）检验项目 酸碱度 pH 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 电导率 &0.000 006% &0.000 002% &0.000 03% 符合规定，不同温度有不同的规定值， 例如&4.3μS/cm@20℃; &5.1μS/cm@25℃ 符合规定 5-7 同纯化水 同纯化水 同纯化水 符合规定，不同温度有不同的规定值， 例如&1.1μS/cm@20℃; &1.3μS/cm@25℃ &2.5μS/cm@70℃; &2.9μS/cm@95℃ 同纯化水 ― 同纯化水 同纯化水 &0.25EU/ml 10个/100ml 纯化水 注射用水总有机碳 易氧化物 不挥发物 重金属 细菌内毒素 微生物限度&0.50mg/L 符合规定 1mg/100ml &0.000 01% ― 100个/1ml注：总有机碳和易氧化物两项可选做一项。其他国家药典对水质的要求检测项目 pH Cl SO4 NH4 Ca/Mg 硝酸盐 亚硝酸盐 电导率（Us/CM） 可氧化物质 固体(ppm) TOC（ppm） 重金属 CO2 欧洲药典 5.0-7.0 &0.5 合格 &0.2 合格 &0.2 ―― ―― 合格 &10 ―― ―― ―― 日本药典 5.0-7.0 合格 合格 &0.05 ―― 合格 合格 ―― 合格 &10 &0.5 ―― ―― 美国药典 5.0-7.0 ―― ―― ―― ―― ―― ―― &1.3 ―― ―― &0.5 ―― ―― 国际药典 合格 合格 合格 合格 合格 合格 ―― ―― 合格 不大于10 ―― 合格 合格制药用水的选择（USP32）ISPE 制药工艺用水质量决策树注：需要特别注意的是中国药典对无菌制剂均要求采用注射用水，如滴 眼剂等。制水系统示意图原水原水储罐Fe预处理预处理水Fe蒸馏注射用水 储罐污染物水预处理-流程图流量控制阀 来自脱离子剂的过量再循环 气体过滤器 喷球 砂滤器活性炭过滤器软化 & DI 设备保持水的循环原水进入分散池5微米滤器 通气口 离心泵通往下水道的 S形弯管水软化 C 示意图旁通阀 盐水和盐池软化水通至去离子设备盐水沸石水软化 将Ca 和 Mg置换 Na硬水进入排出经典的去离子-示意图软化水HClNaOH6 5 4 3 2 16 5 4 3 2 1保持水的 循环紫外灯i阳离子柱阴离子柱5 ?m过滤器1 ?m过滤器洗出液 中和装置 卫生泵 返回去离子设备 出口或储存 排污线路 通气口臭氧发生器经典的二级反渗透示意图软化水或去离子水-二级弃去的水 返回一级缓冲池Branch一级反渗透装置Branch一级缓冲池一级排出液的收集一级滤出液进入二级反 渗透，剩余的返回到一级缓冲池 . 气体分散排出 二级反渗透装置 二级缓冲池高压泵 1 ?m过滤器 卫生泵 二级反渗透水应符合药典标 准 排出或储存 水返回到一级缓冲池经典的用水储存和分布示意图疏水性气体过滤器 及安全隔膜 DI 或 RO水的进 入 1 ?m过滤器筒 喷球保持水的 循环可选择性 0,2 ?m在线过滤器紫外线灯 出口热交换器 臭氧发生器 卫生级泵 通气口纯化水制备方法制水系统的主要组件―多介质过滤器? 一般称为多机械过滤器或砂滤,过滤介 质为不同直径的石英砂分层填装,较大 直径的介质通常位于过滤器顶端,水流 自上而下通过逐渐精细的介质层,通常 情况下介质床的孔隙率应允许去除微粒 的尺寸最小为10～40μm,介质床主要用 于过滤除去原水中的大颗粒,县浮物,胶 体及泥沙等以降低原水浊度对膜系统的 影响,同时降低SDI(污染指数)值,出水 浊度&1,SDI&5,达到反渗透系统进水要 求。根据原水水质的情况,有时要通过 在进水管道投加絮凝剂,采用直流凝聚 方式,使水中大部分悬浮物和胶体变成 微絮体在多介质滤层中截留而去除。 根据压差的升高以及时间推移,可通过 反向冲洗操作来去除沉积的微粒,同时 反向冲洗也可以降低过滤器的压力。一 般情况下反向冲洗液可以采用清洁的原 水,通常以3～10 倍设计流速冲洗约30 分钟,反向冲洗后,再以操作流方向进行 短暂正向冲洗,使介质床复位。通常情 况下反洗泵多采用立式多级泵。?制水系统的主要组件―活性炭过滤器? 主要用于去除水中的游离氯、色度、微生物、有机 物以及部份重金属等有害物质,以防止它们对反渗透 膜系统造成影响。过滤介质通常由颗粒活性炭(如椰 壳、褐煤或无烟煤)构成的固定层。经过处理后的出 水余氯应&0.1ppm。 ? 微生物的生长是一个关键的考虑因素,出现这种情况 的原因是过滤器内部的表面面积大以及相对低的流 速,同时过滤介质还是一个细菌滋生的温床。由于活 性炭过滤器会截留住大部分的有机物和杂质等,使其 吸附在表面,因此，可以采用定期的巴氏消毒来保证 活性炭的吸附作用。其反洗和正洗可参照多介质过 滤器。制水系统的主要组件―软化器? 软化器通常由盛装树脂的容器、树 脂、阀或调节器以及控制系统组成。 介质为树脂,目前主要是用钠型阳 离子树脂中有可交换的Na+阳离子 来交换出原水中的钙,镁离子而降 低水的硬度, 以防止钙,镁等离子 在RO 膜表面结垢,使原水变成软化 水后出水硬度能达到&1.5ppm。 软化器通常的配备是两个,当一个 进行再生时,另一个可以继续运行, 确保生产的连续性。容器的筒体部 分通常由玻璃钢或碳钢内部衬胶制 成。通常使用PVC 或PP/ABS 或不 锈钢材质的管材和多接口阀门对过 滤器进行连接。通过PLC 控制系统 来对软化器进行控制。系统提供一 个盐水储罐和耐腐蚀的泵,用于树 脂的再生。?制水系统的主要组件―反渗透? 反渗透系统承担了主要的脱盐任务。典型的反渗透 系统包括反渗透给水泵、阻垢剂加药装置、还原剂 加药装置、5μm 精密过滤器、一级高压泵、一级反 渗透装置、CO 2 脱气装置或NaOH 加药装置、二级 高压泵、二级反渗透装置以及反渗透清洗装置等。制水系统的主要组件―反渗透? 预处理系统的产水进入反渗透膜组,在压力作用下,大部分水分 子和微量其它离子透过反渗透膜,经收集后成为产品水,通过产 水管道进入后序设备;水中的大部分盐分、胶体和有机物等不 能透过反渗透膜,残留在少量浓水中,由浓水管道排出。 ? 在反渗透装置停止运行时,自动冲洗3～5 分钟，以去除沉积在 膜表面的污垢,对装置和反渗透膜进行有效的保养。 ? 反渗透膜经过长期运行后,会沉积某些难以冲洗的污垢,如有机 物、无机盐结垢等,造成反渗透膜性能下降,这类污垢必须使用 化学药品进行清洗才能去除,以恢复反渗透膜的性能。化学清 洗使用反渗透清洗装置进行,装置通常包括清洗液箱、清洗过 滤器、清洗泵以及配套管道、阀门和仪表,当膜组件受污染时, 可以用清洗装置进行RO 膜组件的化学清洗。 ? 目前市场上反渗透膜多数采用卷式结构作为制药用水生产用。 膜可以从两种基本的材料中生产: 醋酸纤维素和薄膜状合成物 (聚酰胺)。制水系统的主要组件―反渗透? 反渗透不能完全去除水中的污染物,很难甚至不能去除极小分 子量的溶解有机物。但是反渗透能大量去除水中细菌、内毒素、 胶体和有机大分子。 ? 反渗透不能完全纯化进料水,通常是用浓水流来去除被膜截留 的污染物。很多反渗透的用户利用反渗透单元的浓水作为冷却 塔的补充水或压缩机的冷却水等。 ? 二氧化碳可以直接通过反渗透膜,反渗透产水的二氧化碳含量 和进水的二氧化碳含量一样。反渗透产水中过量的二氧化碳可 能会引起产水的电导率达不到药典的要求。二氧化碳将增加反 渗透单元后面的混床中阴离子树脂的负担,所以在进入反渗透 前可以通过加NaOH 除去二氧化碳，如果水中的CO2 水平很 高，可通过脱气将其浓度降低到大约5-10 ppm,脱气有增加细 菌负荷的可能性,应将其安装在有细菌控制措施的地方,例如将 脱气器安在一级与二级反渗透之间。制水系统的主要组件―反渗透? 反渗透在实际操作中有温度的限制。大多数反渗透 系统对进水的操作都是在5～28℃之间进行的。 ? 反渗透膜必须防止水垢的形成、膜的污染和膜的退 化。水垢的控制通常是通过膜前水的软化过程来实 现。反渗透膜污垢的减少可通过前期可靠的预处理 来减少杂质及微生物污染。 ? 引起膜的退化的主要原因是某个膜单元的氧化和加 热退化。膜一般来说不耐氯,通常要用活性炭和 NaHSO3 去除氯。 ? 所有的反渗透膜都能用化学剂消毒,这些化学剂因膜 的选择不同而不同。特殊制造的膜可以采用80℃左 右的热水消毒。制水系统的主要组件―离子交换-DI? 离子交换系统包括阳离子和阴离子树脂及相关的容器、阀门、 连接管道、仪表及再生装置等,主要作用是去除盐类。 ? 阳离子和阴离子交换树脂分别被酸和碱性溶液再生。当水经过 离子交换床,水流中的离子交换了树脂中的氢和氢氧离子,在浓 度的驱动下,这些交换是很容易发生的。因此,再生工艺是受高 的化学品浓度的驱动。在此系统的重要的参数包括树脂质量、 再生系统、容器的衬里及废水中和系统。通过监测产水的电导 率或电阻可以监控系统的操作。 ? 离子交换树脂有在线和离线再生系统,在线再生需要化学处理, 但是允许内部工艺控制和微生物控制;离线再生可以通过更换 一次新树脂完成,或通过现有树脂的反复再生完成。新树脂提 供更大的处理能力和较好的质量控制等优点,但是成本相对较 高一些。树脂的再生操作成本相对较低,但是可能引起质量控 制问题,如树脂分离和再生质量等。制水系统的主要组件―电去离子装置-EDI? EDI 系统主要功能是为了进一步除盐。EDI 系统中设备主要包括 反渗透产水箱、EDI 给水泵、EDI 装置及相关的阀门、连接管道、 仪表及控制系统等。电去离子利用电的活性介质和电压来达到离 子的运送,从水中去除电离的或可以离子化的物质。电去离子与电 渗析或通过电的活性介质来进行氧化／还原的工艺是有区别的。 ? 电的活性介质在电去离子装置当中用于交替收集和释放可以离子 化的物质,便于利用离子或电子替代装置来连续输送离子。电去离 子装置可能包括永久的或临时的填料,操作可能是分批式、间歇的 或连续的。对装置进行操作可以引起电化学反应 ,这些反应是专门 设计来达到或加强其性能,可能包括电活性膜,如半渗透的离子交 换膜或两极膜。 ? 连续的电去离子(EDI)工艺区别于收集/排放工艺(如电化学离子交 换或电容性去离子),这个工艺过程是连续的,而不是分批的或间歇 的,相对于离子的能力而言,活性介质的离子输送特性是一个主要 的选型参数。典型连续的电离子装置包括半渗透离子交换膜 ,永久 通电的介质,电源来产生直流电。制水系统的主要组件―电去离子装置-EDI? EDI 单元是由两个相邻的离子交换膜或由一个膜和一个相邻的电 极组成。EDI 单元一般有交替离子损耗和离子集中单元,这些单元 可以用相同的进水源,也可以用不同的进水源。水在EDI 装置中通 过离子转移被纯化。被电离的或可电离的物质从经过离子损耗的 单元的水中分离出来而流入到离子浓缩单元的浓缩水中。 ? 在EDI 单元中被纯化的水只经过通电的离子交换介质,而不是通过 离子交换膜。离子交换膜是能透过离子化的或可电离的物质 ,而不 能透过水。 ? 纯化单元一般在一对离子交换膜中能永久的对离子交换介质进行 通电。在阳离子和阴离子膜之间,通过有些单元混合(阳离子和阴 离子)离子交换介质来组成纯化水单元;有些单元在离子交换膜之 间通过阳离子和阴离子交换介质结合层形成了纯化单元 ;其它的装 置通过在离子交换膜之间的单一离子交换介质产生单一的纯化单 元(阳离子或阴离子)。CEDI 单元可以是板框结构或螺旋卷式结构。制水系统的主要组件―电去离子装置-EDI? 通电时在EDI 装置的阳极和阴极之间产生一个直流电场,原料水中 的阳离子在通过纯化单元时被吸引到阴极,通过阳离子交换介质来 输送,其输送或是通过阳离子渗透膜或是被阴离子渗透膜排斥 ;阴 离子被吸引到阳极,并通过阴离子交换介质来输送,其输送或是通 过阴离子渗透膜或是被阳离子渗透膜排斥。离子交换膜包括在浓 缩单元中在纯化单元中去除的阳离子和阴离子,因此离子污染就从 EDI 单元里去除了。有些EDI 单元利用浓缩单元中的离子交换介 质。 ? EDI 技术是将电渗析和离子交换相结合的除盐工艺,该装置取电渗 析和混床离子交换两者之长,弥补对方之短,即可利用离子交换做 深度处理,且不用药剂进行再生,利用电离产生的H+和OH-,达到再 生树脂的目的。由于纯化水流中的离子浓度降低了水离子交换介 质界面的高电压梯度,导致水分解为离子成分(H+和OH-),在纯化单 元的出口末端,H+和OH-离子连续产生,分别地重新生成阳离子和阴 离子交换介质。离子交换介质的连续高水平的再生使 CEDI工艺中 可以产生高纯水(1~18 兆欧)。制水系统的主要组件―电去离子装置-EDI的特点? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 可连续生产符合用户要求的合格超纯水,产水 稳定; 无需化学药品进行再生,没有化学物质排放,属 绿色环保产品; 结构紧凑,占地面积小,制水成本低; 出厂前完成装置调试,现场安装调试简单; 运行操作简单,劳动强度极低,培训容易。 好的 EDI 还具有如下独到之处: 独特先进的卷式结构,流道畅通,压降低; 全封闭设计,完全杜绝泄漏,日常维护、保养简 便; 特殊材料外壳,绝缘性能好,轻巧美观,更换便 利; 独有的元件和膜壳可分离结构,可方便地更换 树脂与元件; 更宽松的进水指标,适应性更广; 模块化组合,便于系统水量的调整; 运行电压低能耗小。制水系统的主要组件―电去离子装置-EDI? EDI 单元不能去除水中所有的污染物,主要是去除离子 的或可离子化的物质。CEDI 单元不能完全纯化进水流, 系统中的污染物是通过浓缩水流来排掉。CEDI 在实际 操作中是有温度限制的,大多数EDI 单元是在10~40℃ 进行操作。 ? EDI 单元必须避免水垢的形成,还有污垢和受热或氧化 退化。预处理及反渗透装置能明显地降低硬度、有机 物、悬浮固体和氧化剂,从而达到可以接受的水平。 ? EDI 单元主要用一些化学剂消毒,包括:无机酸、碳酸 钠、氢氧化钠、过氧化氢等。 特殊制造的EDI 模块可 以采用80℃左右的热水消毒。制水系统的主要组件―紫外灯? 紫外灯使用方便,是一种非常普遍地用来抑制微生物生长的装 置,通常配有强度指示器或时间记录器。水以控制的流速暴露 在紫外灯下,紫外灯可以消灭微生物(细菌、病毒、酵母、真菌、 或藻类)并穿透它们的外膜修改DNA 并阻止其复制,使细菌减少。 在预处理系统中,当使用氯/氯胺以及加热法无效或不可行时, 可以使用紫外灯,进入紫外灯的给水必须去除悬浮固体,因为它 们可以“遮避”细菌,阻止了与紫外的充分接触。紫外通常用 于控制RO 单元的给水,如果给水是不能用氯或不能进行加热消 毒的,还用于控制在系统闲置时的非氯处理水的再循环。 ? 紫外的特点如下,C 紫外线不能完全“灭菌”; C 对水的流速有严格的要求; C 带来的辐射的再污染值得关注; C 紫外灯管寿命有限。制水系统的主要组件―换热器? 换热器可以是板式的或列管式的,主要用于预 处理部分、反渗透装置及EDI 装置的消毒。对不锈钢材料的要求? 与工艺用水接触的所有部件，除了垫圈和阀上的膜， 都必须采用AISI 316L 不锈钢(蒸馏单元, 管道，热 交换装置，传感元件，阀门，接头配件，储存罐， 泵，和所有的使用仪器)。垫圈和膜应采用洁净 Teflon或Viton。 ? 内部抛光（与工艺用水接触）:应当用180粒抛光剂卫 生抛光， Ra 0.6 μ, 但是，180 粒加上电抛光更 好，Ra & 0.3μ(这要考虑到成本问题) ? 外部抛光: 150粒抛光(ASTM # 4 抛光剂)对预处理设备的要求? 纯化水的预处理设备可根据原水水质情况配备，要求先 达到饮用水标准。 ? 多介质机械过滤器及软水器要求能自动反冲、再生、排 放。 ? 活性炭过滤器为有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒 素的污染，除要求能自动反冲外，还可用蒸汽消毒。 ? 如采用紫外灯进行系统消毒，由于紫外灯激发的255mm 波长的光强与时间成反比，要求有记录时间的仪表和光 强度仪表，其浸水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可 拆卸。 ? 通过混合床等去离子器后的纯化水必须循环，使水质稳 定。但混合床只能去除水中的阴、阳离子，对去除热原 是无用的。对纯化水制取设备的要求纯化水一般可以通过以下任一种方法来获得：去离 子器、反渗透装置、蒸馏水机。三种设备有不同的要 求。 ? 去离子器可采用混合床，应能连续再生，并具有在无 流量和低流量时连续流动的措施。 ? 反渗透装置在进口处须安装3.0?m的水过滤器。 ? 蒸馏水机宜采用多效蒸馏水机，其316L不锈钢材料内 壁电抛光（240 粒）并钝化处理。对注射用水（纯蒸汽）制取设备的要求注射