肠癌靶向药物贝伐单抗和西妥昔单抗的应用
随着科学研究的不断深入，分子靶向药物在结直肠癌的治疗中显示出了很好的疗效。其中效果最好的两种一是抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体贝伐单抗；二是抗表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体西妥昔单抗。随机临床试验结果表明，这两种单克隆抗体应用于结直肠癌患者，能延长疾病无进展时间及总生存时间，结果优于最佳化学治疗，且与化疗联用有与护命素一样，均有很好的耐受性和治疗效果。
以血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)为靶点的药物——贝伐单抗
贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子(VEGF)的149-KD的重组人类单克隆IgG1抗体，由93％人类结构域和7％的鼠类衍生结合域组成。贝伐单抗能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2受体结合而激活，抑制血管形成。临床前老鼠动物模型证实该分子抗体能直接抑制VEGF，阻止人类肿瘤在免疫缺陷小鼠身内的生长，减少肿瘤的大小和数目，联合应用抗VEGF抗体与化疗要比单用化疗或单用抗VEGF抗体更为有效。
近来的研究结果证实，联合贝伐单抗能提高结直肠癌的一线、二线化疗方案的疗效，同时与第二种作用机制不同的分子靶向制剂，如爱必妥联合，可以进一步提高疗效。这一药物的临床应用，明显的提高了晚期结直肠癌病人的生存期及提高了生活质量，并有可能推向辅助治疗，提高结直肠癌病人的治愈率。
以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物——西妥昔单抗
西妥昔单抗是一抗表皮生长因子受体(EGFR)的IgG1人鼠嵌合的单克隆抗体，可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGFR特异性结合，并竞争性阻断EGFR和其他配体的结合，通过对与EGFR结合的酪氨酸激酶(TKP）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导癌细胞的调亡。
单用西妥昔单抗可有效的抑制EGFR阳性肿瘤细胞体外的增殖及动物肿瘤模型的生长。临床前研究发现，单剂量应用西妥昔单抗可抑制细胞生长，西妥昔单抗与化疗药物如顺铂、紫杉醇、伊立替康、阿霉素等联合有协同作用，可提高化疗药物的活性。
希望越来越多的靶向药物的出现，给肠癌患者带去健康。
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Braf突变晚期结直肠癌治疗的困境与希望
　　结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，在美国占据癌性死亡率的第2位。近年来研究发现有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)信号通路在结直肠癌发生、发展过程中起重要作用，而Braf[1] 基因编码的丝/苏氨酸激酶正是该通路重要的转导因子，参与调控细胞内多种生物学事件，当通路被异常激活时，肿瘤即可发生[1]。本文将对Braf基因突变在结直肠癌中的分子生物学特征、临床病理特点及目前治疗的困难及展望做相应阐述。1、Braf 基因突变的分子生物学特性1.1&Braf信号通路　　Raf是第一个发现的，也是研究得最为透彻的Ras通路效应蛋白。激活的Ras蛋白与Raf蛋白(丝/苏氨酸蛋白激酶)结合，从而激活Raf蛋白，后者又磷酸化MEK1/MEK2上的调节性丝氨酸，从而激活MEKs;激活后的MEKs能高度选择性地激活ERK，最终导致细胞增殖、血管生成、转移、影响细胞凋亡。Raf激酶是一组蛋白，家族成员包括Araf，Braf，Craf [1]。实体瘤中，恶性黑色素瘤中的Braf突变几率是最高的，有40-60%[2,3]，在乳头状甲状腺癌中这一几率为36-53%[4]，但是在结直肠中只有7-10%[5]。Braf基因的突变位点主要位于基因的第15外显子，其中约92 %位于第1799位核苷酸上(T突变为A)，导致其编码的谷氨酸被缬氨酸取代(V600E)。这一突变导致了MARK信号通路的持续激活。Ras和Braf的突变是互斥的[6]。1.2&Braf突变的分子特征　　目前的研究认为，大约有85%的结直肠癌中存在染色体不稳定(chomosomal instability，CIN)，从而导致Kraf、Raf等癌基因激活和APC、P53 等抑癌基因失活，这种异常表达不断累积促使肠上皮细胞完成经典的“腺瘤—腺癌”这一成瘤过程。但近年来研究发现，除了这条通路，还有10%的结直肠癌是通过锯齿状息肉途径发生癌变的[7]。Braf突变与这一成瘤过程密切相关。另外，与锯齿状息肉途径癌变途径呈明显相关性的分子生物学改变还包括CpG岛甲基化表型(CpGisland methylator phenotypes，CIMP)，和微卫星不稳定(microsatelliteinstability，MSI)[7]。　　大约90%的遗传性非息肉病性大肠癌(hereditarynonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)和15%散发性结直肠癌分子表型均为MSI，但两者MSI 发生机制不尽相同。在HNPCC 中是主要是由于错配修复(mismatch repair，MMR)基因胚系突变引起的，其中MSH2 与MLH1两个基因突变占所有MMR基因突变的90%。而散发性结直肠癌中，主要是由于MLH1基因启动子CIMP高表达致使表基因沉默引起MSI，该途径受 MAPK/ERK信通路调控，Braf基因是其重要的调控因子[9]。因此在散发的MSI结直肠癌中，约有40至60%出现Braf突变，然而在微卫星稳定(microsatellite stability，MSS)的结直肠癌中这一几率只有5-10%。而且，Braf突变的肿瘤几乎都不是胚系突变。2、Braf突变结直肠癌的临床病理特征　　既往的研究表明Braf突变与年龄、性别、原发部位、病理类型、转移模式和预后均明显相关。2.1Braf突变结直肠癌的临床特征　　年龄越大，Braf突变的概率越高,在2.2Braf突变结直肠癌的病理特征及转移模式　　在分化差及粘液腺癌中，Braf突变也是较常见的。Braf突变的肿瘤有40-50%是分化差的，只有6-16%是高到中分化的。粘液腺癌有22-67%的比例含有Braf突变，在非粘液腺中这一比例是6-21%[17,18,19]。　　和其他肿瘤一样，某些致癌基因可能会导致特定的表型行为。澳大利亚及美国的学者对524例转移性的结直肠癌患者进行研究，第一次发现Braf突变的肿瘤中腹膜转移及远处淋巴结转移的几率都更高。这也许能部分解释为什么Braf突变的肿瘤预后差[20]。2.3Braf突变结直肠癌的预后　　Braf V600E突变在转移性结直肠癌中被明确证明与较差预后相关。一项III期临床研究，对比了化疗+贝伐珠单抗及化疗+贝伐珠单抗+西妥昔单抗在转移性结直肠癌中一线治疗的疗效，亚组分析发现Braf突变型的患者在这两组中疗效都不好，中位PFS及OS都远低于野生型患者[21]。另一项回顾性、多变量分析研究了转移性结直肠癌患者接受5-FU为基础的化疗后的疾病进程，显示Braf突变是生存的独立不良预后因素，PFS也远短于野生型的患者[22]。　　上文提过Braf突变与MSI是相关的。有研究者对澳大利亚皇家墨尔本医院和美国德州大学MD安德森癌症中心这两家医疗机构的55位MSI-H(高度微卫星不稳定)表型的转移性结直肠癌患者进行了回顾性研究[23]。存在BrafV600E突变的13例患者的中位总生存期较短(BrafV600E突变的患者10.1个月，其他患者17.3个月，P=0.03)。而且MSI-H表型的转移性结直肠癌的患者并没有提高预后，虽然MSI-H在早期结直肠癌患者中预示良好预后。但是一项2013年的针对1253例结直肠癌患者研究显示[24]，综合MSI及Braf突变两个因素，结直肠癌特异性5年生存率在MSS/BRAF 突变组中是46%，在 MSS/Braf野生组中是65% ,MSI-H/Braf突变组中是73%，MSI-H/Braf野生组中是79% 。MSI及Braf突变在生存模型中没有交互作用。MSI-H提示预后良好，Braf突变提示预后差 [25]。2.4Braf突变结直肠癌的的其他亚型　　有趣的是，近期另一项研究显示[26]，Braf密码子594或者596的突变的结直肠癌虽然只占结直肠癌中不到1%的比例，但与Braf V600E突变的结直肠癌在分子特征、病理特征、临床转归上都很不同。上文提及V600E突变的患者更常见于右半结肠、病理常为粘液性癌、常发生腹膜转移、预后较差。此文作者在单变量及多变量分析中都发现，与V600E突变的结直肠癌相比，密码子594或者596突变的患者常见于直肠，病理常为非粘液腺癌，往往发生非腹膜转移，有更长的OS (62.0个月vs.12.6个月，P=0.002)。但因样本比较少，还需要更大宗的研究来验证。这也提示我们去应进一步细化Braf突变的亚型。3、Braf突变型结直肠癌的治疗3.13.1 单纯化疗不敏感，EGFR单抗治疗始终存在争议　　CRYSTAL研究[27]的结果首次证实了在化疗(FOLFIRI)基础上加用西妥昔单抗能给Kras野生型转移性CRC患者带来明确的OS获益，对Kras野生型患者不同Braf基因状态的分析显示，Braf基因突变的患者预后更差，FOLFIRI对照组中，Braf野生型患者中位OS为21.3个月，突变型患者只有10.3个月，加用西妥昔单抗后，Braf突变型患者的中位OS能提高至14.1个月。由于样本量较少，与单独FOLFIRI化疗相比，尚未显示出显著差异，这也提示Braf基因的状态只是预后因素，而非西妥昔单抗疗效的临床预测因素。　　OPUS研究[28]纳入的患者中，Kras基因状态确认比例达到了93%(315/337例)，其中Kras野生型患者有179例(57%)，其中11例(6%)为Braf基因突变。对Braf基因突变患者疗效的分析显示，不管是单纯FOLFOX4方案化疗还是FOLFOX4联合西妥昔单抗，Braf突变都与较差的预后有关，但是西妥昔单抗联合FOLFOX4方案治疗的患者，与单纯接受FOLFOX4化疗相比，PFS有延长的趋势(7.1个月vs.1.7个月)，在OS方面甚至达到显著差异(20.7个月vs.4.4个月)。虽然在OPUS研究中Braf基因突变患者样本量较少，但还是可以显现出Braf基因突变患者可从西妥昔单抗治疗中获益的趋势。　　2014年ESMO转移性结直肠癌指南认为Braf突变在预测EGFR单抗疗效方面存在有争议，而当前更多的研究都倾向Braf突变的患者不管是使用EGFR单抗还是EGFR单抗联合化疗都不能获益[29]。同样的，2015年NCCN结肠癌指南也措辞非常谨慎的提出了当前没有足够的数据支持Braf基因状态可以指导一线治疗中EGFR单抗的使用[30]。3.2强力化疗联合靶向治疗可改善生存获益　　既往的一系列研究都得出常规治疗对Braf突变的结直肠癌患者来说收效甚微，整体来看，OS一般波动在9到14个月之间，而PFS只有4-6个月[22,27,28]。找出合适方案，尽可能提高Braf突变结直肠癌患者的预后，仍是一道难题。　　2010年一项GONO研究组的一项II期临床研究探索了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗在晚期结直肠中的安全性及有效性，亚组分析显示Braf突变的患者中位PFS达到了12.8个月，中位OS达到了23.8个月[31]。随后的TRIBE 研究证实了贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案较联合FOLFIRI方案显著增加PFS和应答率[32]。尤其是 RAS 突变、Braf突变和全野生型的转移性结直肠癌患者进的亚组分析显示，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组Braf 突变型的中位OS达到19.1个月,中位PFS达7.5个月，而FOLFIRI+贝伐珠单抗组中位OS只有10.8个月,中位PFS只有5.5个月[33]。虽然对常规化疗不敏感，但这些数据均支持Braf突变型可能从FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的强烈治疗中获益。Loupakis F[34]等人进行了一项II期临床试验，214位患者筛查Braf状态，7%的突变比例，共15位患者接受了一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的治疗，6个月无进展患者比例达到了73%，中位PFS及OS达到了9.2个月和24.1个月，RR率及疾病控制率分别达到了72%及88%。虽然该试验缺乏随机性，但对于伴有Braf突变的转移性结直肠癌患者而言，在FOLFOXIRI化疗方案中添加贝伐珠单抗或是一种有效的一线治疗方案选择。　　那么这么强力的方案，其安全性如何呢。以上临床试验的数据显示，不良反应方面，和以前报道的化疗及贝伐珠单抗的不良反应是一致的，主要包括中性粒细胞减少, 腹泻,和高血压。除了中性粒细胞4度下降，其他4 度不良反应的比例很低，而且没有报道与治疗相关的死亡[31,34]。TRIBE研究[36]还发现虽然3到4级神经毒性、胃炎、腹泻、中性粒细胞下降在贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI组中比例较高，但是SAE、与治疗相关的死亡率及粒细胞缺乏发热的比例两组并无区别。故FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗对于一般情况好的Braf突变的患者是可以考虑积极尝试的。3.3&靶向药物治疗　　Braf V600E小分子抑制剂vemurafenib(RG7204; PLX4032; RO5185426)对黑色素瘤有良好的疗效，一项对比Braf抑制剂(Vemurafenib)及氮烯咪胺(达卡巴嗪, Dacarbazine)的三期临床试验显示，在BrafV600E突变的人群中，Braf抑制剂组的最佳总反应率是48%，高于氮烯咪胺组的5%[35]。但遗憾的是，Braf抑制剂对于同样有Braf突变的结直肠癌患者效果不佳，一项针对21例Braf突变结直肠癌患者的研究发现，21例患者应用Braf抑制剂，只有1例部分有效 (5%) 及 4例好转[36]。一些学者对耐药机制进行了研究。Prahallad等[37]发现Braf抑制剂治疗一些Braf突变的结直肠癌细胞系导致了反馈性EGFR的激活，Corcoran等[38]发现在Braf抑制剂阻断Braf后，EGFR能介导Craf和MARK下游通路的快速再激活从而导致耐药，这也给联合多靶点抑制的治疗策略提供理论依据。　　根据一项提交在2015年ASCO年会上的I/II期研究结果显示[39]，Braf抑制剂(dabrafenib)、Mek抑制剂(trametinib)和EGFR单抗(帕尼单抗)三药联合治疗既往治疗过的BrafV600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)，客观有效率可达26%，中位PFS为4.1个月。该研究的理论基础是在Braf抑制剂和Mek抑制剂基础上加入EGFR单抗，将对MARK信号通路造成更有效的封锁。另一项2015年ASCO会议上发表的III期COMBI-D试验显示，Braf抑制剂联合Mek抑制剂与Braf抑制剂单药相比，在总生存上更有优势[40]。该研究的最终分析结果发现，联合用药组的中位OS为25.1个月，而Braf抑制剂单药组为18.7个月。综上，单独抑制Braf V600E这个靶点在结直肠癌中因继发耐药的发生而收效甚微，但是联合多个药物阻断MARK通路上的不同靶点可能会有良好的疗效。3.4免疫治疗　　如前文所述，MMR缺陷(dMMR)发生在15~20%的偶发性(非遗传性)结直肠癌和几乎所有与Lynch综合征相关的结直肠癌(占所有结直肠癌5%)中，其表型均为MSI。错配修复基因缺陷(dMMR)的肿瘤与同类型不含这种修复缺陷的肿瘤相比较，会含有更多个突变。基于这项理论，研究者推测错配修复缺陷肿瘤会特别容易受到免疫检查点阻断。2015年ASCO年会上，Dung T. Le[41]发表了一项关于错配修复缺陷肿瘤预测抗PD-1应答的重磅研究。在结直肠癌患者中，PD-1抑制剂(pembrolizumab)治疗后，62%的dMMR肿瘤患者呈现出肿瘤缩小，而那些无dMMR的患者没有检测到响应。这项研究桥接了免疫治疗和基因组学，虽然Braf突变相关的MSI不是由错配修复基因突变所致，但是我们似乎看到了Braf突变人群未来进行免疫治疗的曙光。4、小结与展望　　Braf突变是结直肠癌中发生的重要基因改变之一，在高龄、女性、右半结肠、粘液腺癌中常见，且容易出现腹膜及远处淋巴结转移，并意味着不良预后。FIRE-3研究[42]及CALGB/SWOG 80405研究[43]中RAS野生型患者的OS可达30个月以上，但上文提过，在Braf突变的人群中，OS仅在10个月左右。单纯化疗对这类人群并不敏感，是否使用EGFR单抗还存在争议。但是在合适的人群中使用强力的系统治疗(FOLFOXIRI+贝伐珠单抗)似乎是安全有效的。未来我们还可考虑多靶点阻断MARK通路，而且免疫治疗似乎也出现了曙光。　　近来，结直肠癌分型联盟(CRCSC)应用大数据建立亚型联合检测，将结直肠癌的分子分型扩展为CMS 1～4 型和未定义型5 类，每种亚型具有不同的分子学特征和通路特性，并表现出不同的临床特征[44]。这4种亚型在不同部位结直肠癌中所占比例各有不同，例如CMS1更多见于右结肠癌、女性、诊断时年龄更大、伴有BRAF突变、MSI、免疫通路活化/ 表达，这些病人往往复发后生存期短。故将来分子特征对于患者的人群的划分更加重要，根据分类予以不同的干预措施，最终实现个体化、精准化治疗。
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