【指南】中国结直肠癌诊疗规范（2015版）
《中国结直肠癌诊疗规范》第一版始于2010年，是国内首个由中国专家自己撰写的结直肠癌诊疗规范，也是一部依据国际结直肠癌诊疗指南并适合我国具体情况的诊疗规范。然而，尽管第一版已推行5年，但我国结直肠癌诊疗的全国同质化进程仍未。2015版的出版，对于基层肿瘤医疗来说是非常及时的，也是非常重要的。规范的普及和实施会给我国广大结直肠癌病人带来益处，减少过度治疗和治疗不足，并节省大量的医疗资源。我们从中整理出内科治疗部分与大家分享，希望能够帮助基层医生对结直肠癌的诊治。内科药物治疗的总原则：必须明确治疗目的，新辅助治疗/辅助治疗或者姑息治疗；必须要及时评价疗效和不良反应, 并根据具体情况进行药物及剂量调整。重视改善患者生活质量及合并症处理, 包括疼痛/ 营养/ 精神心理等。（一）结直肠癌的新辅助治疗新辅助治疗目的在于提高手术切除率，提高保肛率，延长患者无病生存期。推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门&12cm 的直肠癌。除结肠癌肝转移外，不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗。1．直肠癌的新辅助放化疗（1）直肠癌术前治疗推荐以氟尿嘧啶类药物为基础的新辅助放化疗。（2）T1-2N0M0或有放化疗禁忌的患者推荐直接手术，不推荐新辅助治疗。（3）T3和/或N+ 的可切除直肠癌患者，推荐术前新辅助放化疗。（4）T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者，必须行新辅助放化疗。治疗后必须重新评价，多学科讨论是否可行手术。新辅助放化疗中，化疗方案推荐首选持续灌注5-FU（5-氟尿嘧啶），或者5-FU/LV（四氢叶酸的甲酰衍生物），或者卡培他滨单药。建议化疗时限2-3 个月。放疗方案请参见放射治疗原则。2．结直肠癌肝和/或肺转移新辅助化疗结直肠癌患者合并肝转移和/或肺转移，可切除或者潜在可切除，推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗：西妥昔单抗（推荐用于Ras 基因状态野生型患者），或联合贝伐珠单抗。化疗方案推荐FOLFOX（奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸），或者FOLFIRI（伊立替康＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸），或者CapeOx（卡培他滨＋奥沙利铂），或者FOLFOXIRI。建议治疗时限2-3 个月。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术。（二）结直肠癌辅助治疗辅助治疗应根据患者原发部位、病理分期、分子指标及术后恢复状况来决定。推荐术后8 周内开始，化疗时限应当不超过6 个月。1． I 期（T1-2N0M0）或者有放化疗禁忌的患者不推荐辅助治疗。2．Ⅱ期结直肠癌的辅助化疗。Ⅱ期结直肠癌患者，应当确认有无以下高危因素：组织学分化差( Ⅲ或Ⅳ级)、T4、血管淋巴管浸润、术前肠梗阻/肠穿孔、标本检出淋巴结不足( 少于12 枚)。①Ⅱ期结直肠癌，无高危因素者，建议随访观察，或者单药氟尿嘧啶类药物化疗。②Ⅱ期结直肠癌，有高危因素者，建议辅助化疗。化疗方案推荐选用5-FU/LV、卡培他滨、5-FU/LV/奥沙利铂或CapeOx 方案。③建议有条件者检测组织标本MMR 或MSI( 微卫星不稳定性)，如为dMMR（错配修复缺陷）或MSI-H（微卫星不稳定），不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。3．Ⅲ期结直肠癌的辅助化疗。Ⅲ期结直肠癌患者，推荐辅助化疗。化疗方案推荐选用5-FU/CF、卡培他滨、FOLFOX 或FLOX（奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸）或CapeOx 方案。4．目前不推荐在一线辅助化疗中使用伊立替康或者靶向药物。5．直肠癌辅助放化疗。T3-4或N1-2距肛缘＜12cm 直肠癌，推荐术前新辅助放化疗，如术前未行新辅助放疗，可考虑辅助放化疗，其中化疗推荐以氟尿嘧啶类药物为基础的方案。放疗方案请参见放射治疗原则。（三）复发/ 转移性结直肠癌化疗目前，治疗晚期或转移性结直肠癌使用的药物：5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨和靶向药物，包括西妥昔单抗（推荐用于Ras 基因野生型患者）和贝伐珠单抗。1．在治疗前推荐检测肿瘤Ras 基因状态，EGFR（上皮生长因子受体）不推荐作为常规检查项目。2．联合化疗应当作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗。推荐以下化疗方案：FOLFOX/FOLFIRI± 西妥昔单抗( 推荐用于Ras 基因野生型者)FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx± 贝伐珠单抗。3．三线以上化疗的患者推荐试用靶向药物或参加开展的临床试验。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合靶向药物治疗。4．不能耐受联合化疗的患者，推荐方案5-FU/LV± 靶向药物，或5-FU 持续灌注，或卡培他滨单药。不适合5-FU/ 亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者可考虑雷替曲塞单药治疗。5．晚期患者若一般状况或器官功能状况很差，推荐最佳支持治疗，不建议化疗。6．结直肠癌局部复发者，推荐进行多学科评估，判定能否有机会再次切除或者放疗。如仅适于化疗，则采用上述晚期患者药物治疗原则。备注：结直肠癌TNM 分期原发肿瘤（T）Tx 原发肿瘤无法评价T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌：局限于上皮内或侵犯粘膜固有层T1 肿瘤侵犯粘膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透腹膜脏层T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构区域淋巴结（N）Nx 区域淋巴结无法评价N0 无区域淋巴结转移N1 有1-3 枚区域淋巴结转移N1a 有1 枚区域淋巴结转移N1b 有2-3 枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/ 直肠周围组织内有肿瘤种植（TD），无区域淋巴结转移N2 有4 枚以上区域淋巴结转移N2a 4-6 枚区域淋巴结转移N2b 7 枚及更多区域淋巴结转移远处转移（M）M0无远处转移M1有远处转移M1a远处转移局限于单个器官或部位（如肝, 肺, 卵巢, 非区域淋巴结）M1b远处转移分布于一个以上的器官/ 部位或腹膜转移华医网编辑整理，转载请注明来源：《中国结直肠癌诊疗规范》（2015版）
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结直肠癌进入精准医疗时代 靶向药物纳入广东佛山医保
11:33来源：互联网作者：网编
　　结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居全球第三位。 目前，我国的结直肠癌已经进入高发期，尤其越是经济越发达的地区，发病率越高，极大的危胁了民众的健康。因此，提高结直肠癌的诊疗水平，有针对性地实施"个体化治疗"的策略备受关注。
　　为进一步探讨交流结直肠癌精准有效的治疗方法，广佛结直肠癌防治交流会在广东省佛山市举行。来自广佛地区的结直肠癌专家汇集一堂，交流结直肠癌的防治新方法。对此，佛山市第一人民医院胃肠肿瘤内科主任王巍主任医师和南海区人民医院肿瘤科二区主任古伟光主任医师发表了自己的观点。
　　结直肠癌在发达地区的发病率与日俱增
　　据2012年的相关统计，随着经济增长，生活方式的改变，中国的结直肠癌发病率呈直线上升趋势。就广东省而言，结肠癌已经上升为发病率第四的恶性肿瘤，发病率约0.18‰，直肠癌发病率位于第六，发病率约0.12‰;结肠癌死亡率约0.10‰;直肠癌死亡率约0.06‰。
　　之所以会呈现如此高的发病率，专家表示，这与近年来人们的生活方式改变、慢性感染、环境污染、精神压力和心理失衡、人口结构老龄化等因素有关。但由于相关防治知识的薄弱，导致患者早期诊断率低，许多患者发现时往往已是晚期，错过了最佳治疗时间，在给患者家庭带来严重经济负担的同时，也导致了死亡率的上升。
　　因此，早发现、早治疗、个体化的精准治疗已成为迫切需要解决的问题。总体而言，目前结直肠癌的5年生存率约为60%。
　　手术切除是早期结直肠癌最有效的治疗手段
　　专家表示，对于严重危害民众健康的结直肠癌，一旦确诊应尽早到专业医院进行诊治。
　　目前常用的治疗方法有以下几种：手术、化疗、放疗、靶向治疗和中医补充治疗。其中最有效的是直接手术切除病灶。但并非每个患者都适合。相关临床数据显示，约30%的患者可以直接手术切除，且切除后不再需要放疗和化疗，即为可治愈;约20%的患者可以手术，但术后仍需要进一步化疗或放疗，以防复发;其余不能直接手术的患者，需要先行其他治疗方法，达到可以手术的条件后，再行手术切除。
　　靶向药物进入医保，减轻患者经济负担
　　据了解，切除病灶后的患者还需接受化疗或靶向药物治疗。但由于结直肠癌患者个体差异大，并不能提前预测哪些药物对患者更有效。因此，晚期结直肠癌一旦确诊，应先行RAS基因检测。根据检测结果，实施个体化治疗，才能提高治愈率和病人的生活质量。通过RAS基因检测，可以明确患者是野生型还是突变型基因，从而选择合适的靶向药物，精准对症治疗，进而获得最佳的治疗效果，同时也可避免患者接受过度治疗，防止不可耐受的副作用。
　　专家表示：RAS基因检测为野生型转移性结直肠癌的患者，通常建议在初始治疗时选择西妥昔单抗，这样可使该类患者生存获益最大化。但是靶向药物往往治疗费用比较高，且以往基本不予报销，因此结直肠癌的治疗给个人和家庭带来了巨大的经济负担。不过从日开始，佛山市人力资源和社会保障局出台了惠民政策，西妥昔单抗等12个药品被纳入了佛山市大病医保药品补偿目录，参保患者在目录内药品的医疗费用在3万元以上、15万元以内(含15万元)的部分，按照70%报销，即相当每年最高可获得8.4万元的药品补偿费用。同时，符合条件的患者，还可获得中华慈善总会西妥昔单抗慈善赠药项目的资助，这将大大减轻患者的经济负担。
　　专家呼吁健康人群，要远离结直肠癌的侵害，在重视早期筛查的同时，也要管住嘴，迈开腿，多吃粗纤维食物，每天坚持一定时间的锻炼。
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晚期结直肠癌治疗
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2013 年，结研究领域的进展，主要还是体现在晚期结直肠癌诊治研究方面。新药研究、靶向治疗研究、围绕结直肠癌肝和肺转移的围手术化疗研究、维持治疗研究以及分子标志物和个体化治疗研究一直是晚期结直肠癌的研究热点。2013 年，在晚期转移性结直肠癌(mCRC)领域，新药研究和结直肠癌肝肺转移的围手术期化疗方面乏善可陈，进展主要集中在靶向治疗、维持治疗以及分子标志物和个体化治疗方面。
& && &&&抗血管生成治疗
& && &&&老年mCRC 患者是较为特殊的群体。如何选择适合老年晚期mCRC患者的治疗方法，一直是肿瘤领域重要的研究课题。在2013年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(ASCO GI)报道的Ⅲ期AVEX临床研究(摘要号337)，是一项探讨贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗老年晚期mCRC 疗效的研究。来自10个不同国家的280例年龄&70岁的mCRC 患者，以1:1 比例随接受卡培他滨单药或卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗。主要研究终点是无进展生存(PFS)，次要研究终点包括总生存(OS)和总有效率(ORR)。91.1%的患者PS为0~1，两组患者临床病理特征均衡。研究显示，联合组患者中位PFS及ORR 较单药组明显为优(9.1 个月对5.1个月，HR=0.53，P &0.001;19.3% 对10.0%;P =0.042);联合组OS为20.7个月，虽然较单药组16.8个月为长，但无统计学差别;两组患者化疗耐受性良好，3~4级的不良反应发生率无明显差异。因此，对于老年晚期mCRC患者，贝伐珠单抗联合卡培他滨是不错的一线治疗选择方案。
& && &&&对于晚期结直肠癌患者，希望通过强烈化疗提高疗效及提高肝、肺转移灶手术切除率的偿试和努力一直没有停止过。以往研究表明，含有3 药的强烈化疗方案FOLFOXIRI(亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂+ 伊立替康)一线治疗mCRC 疗效优于FOLFIRI(亚叶酸钙+ 氟尿嘧啶+ 伊立替康)，那么在FOLFOXIRI基础上联合贝伐珠单抗是否较FOLFIRI联合方案疗效更为令人鼓舞呢? 2013年，ASCO GI(摘要号336)报道了Ⅲ期TRIBE研究的结果。来自意大利35个肿瘤中心、18~75岁、PS状态为1~2、不可切除的mCRC 患者508 例，随机接受FOLFIRI+ 贝伐珠单抗或FOLFOXIRI+ 贝伐珠单抗方案治疗。中位随访20.9 个月，391 例疾病进展;FOLFOXIRI 组较FOLFIRI组患者PFS 显著改善(11.9 个月对9.5 个月)，且FOLFOXIRI 组ORR 也明显为高(64% 对53%，P =0.015)。
& && &&&本研究达到了其主要研究终点PFS;主要副作用表现为、胃肠反应及血液毒性等，除了3~4度的中性粒细胞减少外，毒性并无明显增加。患者对化疗毒性可以耐受。
& && &&&在晚期结直肠癌分子指标和精准个体化治疗研究方面，明确了全KRAS 野生型mCRC 患者从抗EGFR治疗获益更大的结论。
& && &&&抗EGFR 治疗和抗VEGF 治疗的对比研究
& && &&&表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂及血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂是晚期mCRC重要的靶向治疗药物。对于mCRC患者，一线化疗方案，究竟是化疗联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗还是化疗联合EGFR 抑制剂西妥昔单抗或帕尼单抗的争论从来没有停止过。2013年，ASCO GI和ASCO会议及欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会均有相关研究涉及该话题。
& && &&&PEAK 研究是一项Ⅱ 期研究，2013ASCO GI(摘要号446)公布其研究报告。晚期不可切除的KRAS基因野生型mCRC患者，以1:1 比例随机接受帕尼单抗+mFOLFOX6 或贝伐珠单抗+mFOLFOX6 方
& && &&&案治疗;两组PFS和OS结果相似，皮疹等副反应在帕尼单抗组高。
& && &&&FIRE3 研究(Abastract3506) 是今年ASCO年会报告的一项Ⅲ期研究，该研究头对头比较了西妥昔单抗联合FOLFIRI或贝伐珠单抗联合FOLFIRI 一线治疗mCRC 患者的疗效。结果公布后在学术界引起广泛的关注和讨论。该研究中735例ITT人群，592 例为KRAS 野生型;该类患者中的297例接受FOLFIRI 联合西妥昔单抗治疗(A组)，295 例患者接受FOLFIRI 联合贝伐珠单抗治疗(B 组)。患者中位年龄64 岁，PS状态0~1，中位治疗时间，A、B组分别为4.7个月和5.3 个月。研究显示，A、B 两组ORR 分别为62% 和57% ，PFS 在ITT 人群是相同的(10.3 对10.4个月，P =0.69)，然而(OS)在A 组优于B 组(28.8 个月对25.0 个月，P =0.0164)。
& && &&&FIRE3 研究引起关注的焦点是为何在患者ORR等首要观察指标及PFS未达到终点情况下，OS出现了统计学上的差异。一些观点认为，这与西妥昔单抗治疗组引起更多的肿瘤深度应答有关，另外与西妥昔单抗和贝伐珠单抗不同的抗肿瘤作用机制也可能有关。但是，仍然有很多学者认为，现有资料不足以支持西妥昔单抗联合FOLFIRI优于贝伐珠单抗联合FOLFIRI 一线治疗mCRC，尚待更多资料证实。另一项正在进行的更大规模、前瞻性、以OS 为主要研究终点的Ⅲ 期研究(CALGB80405)也旨在“头对头”比较西妥昔单抗与贝伐珠单抗联合FOLFIRI 或FOLFOX 方案，一线治疗KRAS 野生型mCRC 患者的疗效，期待研究结果能够为KRAS野生型mCRC患者的一线治疗方案选择，带来更多启示。
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图RAS基因突变检测
& && &&&分子标志物和个体化精准治疗
& && &&&在晚期结直肠癌分子指标和精准个体化治疗研究方面，研究者明确了全KRAS野生型mCRC患者从抗EGFR治疗获益更大的结论。在转移性结直肠癌的患者中，KRAS基因突变被认为是对抗EGFR 治疗耐药的预测因素，但其他RAS 突变也存在预测作用。PRIME研究中，与FOLFOX4方案治疗相比，FOLFOX4联合帕尼单抗用于KRAS野生型mCRC患者的一线治疗可显著改善患者PFS。在今年的ESMO年会上，PRIME研究数据进行了更新，进一步检测了KRAS基因的第3和4外显子、NRAS基因的第2~4 外显子突变，发现17%的患者带有KRAS第2外显子以外的突变。对无RAS基因突变的患者，FLOFOX4联合帕尼单抗提高了患者中位OS(25.8个月对20.2个月)和中位PFS(10.1个月对7.9 个月);然而，研究数据显示，对存在NRAS或KRAS基因突变的患者，在FOLFOX4化疗方案中加入帕尼单抗后，与FOLFOX4单药化疗方案相比，OS更差。
& && &&&此研究使晚期mCRC 临床个体化疗治疗和精准治疗方面又向前迈进了一大步。KRAS 和NRAS 基因存在2、3、4 号外显子，目前通常检测的是KRAS基因2号外显子，KRAS基因3、4号外显子及NRAS基因突变的概率在该回顾性研究中是17%，在FIRE3研究中是15%。对于晚期结直肠癌患者，如仅根据KRAS基因2号外显子野生型的检测结果选择抗EGFR 制剂，可能有近15~20%的患者，非但不能从抗EGFR治疗中获益，甚至有害。此前的PRIME 研究结果，联合帕尼单抗治疗组患者没有OS获益，究其原因可能是部分KRAS野生型患者，存在其他RAS突变。
& && &&&同样，在PEAK 研究中，全RAS 检测也发现存在较高的突变率，约22%。分析全RAS 野生型患者，发现帕尼单抗联合mFolFOX6较贝伐珠单抗联合mFolFOX6无论在OS(41.3个月对28.9个月)还是在PFS(13.0个月对10.1 个月)方面均有优势。在今年的ESMO年会上，FIRE3研究对新RAS突变情况的检测及基于新RAS突变检测的两组疗效数据作了更新。在FIRE3研究中，新RAS突变率为16%;在RAS野生型患者，西妥昔单抗较贝伐珠单抗患者OS获益(33.1个月对25.6个月)明显为优。
& && &&&因此，包括帕尼单抗在内的EGFR抑制剂治疗mCRC 前，不但需要检测是否存在KRAS 基因突变，也需要检测是否存在NRAS基因突变。这些研究也告诉我们，靶向治疗药物需要选择合适的患者才起作用。
& && &&&明确晚期结直肠癌维持治疗对患者的获益，成为治疗的重要部分，改变治疗模式;个体化治疗和精准治疗方面，新RAS 概念的提出和应用，让部分患者避免了承受了抗EGFR 治疗带来的药物毒副作用及经济负担却不能从治疗中获益的痛苦。
& && &&&维持治疗
& && &&&晚期mCRC患者的维持治疗也一直是研究的热点。对于不可切除的晚期mCRC，目前仍无法根治，基本采取持续治疗。对于这些患者，究竟采取“生命不息，化疗不止”连续化疗模式，还是采用“停停打打”间隙或间断化疗模式，这个问题已经有比较共识的答案，即用一种或两种副作用小的药物进行维持治疗。
& && &&&2013 年，ASCO 年会公布了关注后续KRAS基因检测对结果影响的CAIRO3研究
& && &&&和DREAM研究。CAIRO3研究获得阳性结果报告，更进一步佐证了mCRC维持治疗的科学性;DREAM研究的后续KRAS检测结果不影响研究结果，即双靶点药物贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持要好于单靶点药物贝伐珠单抗维持，结果不受KRAS基因状态影响。
& && &&&CAIRO3 研究(摘要号3502)观察了XELOX+贝伐珠单抗(CAPOX-B)诱导治疗后，卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗的疗效。既往未治疗的mCRC患者(PS状态为0~1)在6个疗程CAPOX-B方案治疗后不适合手术但可接受奥沙利铂治疗者，随机给予观察(A组)或贝伐珠单抗+卡培他滨治疗(B组)，两组疾病第一次进展(PFS1)的患者，均再次接受CAPOX-B方案治疗。主要观察终点是PFS2(疾病再次进展)，次要观察终点是OS 和TTP2。结果显示，558例随机入组患者，中位随访33个月，中位PFS1在A、B两组分别是4.1个月对7.4个月(P &0.0001)。达到PFS1后，72%的A组患者接受了CAPOX-B治疗，而B组只有44%的患者接受了CAPOX-B治疗。中位PFS2在A组和B组均为10.4月(P =0.12)，中位TTP2在A组和B组分别为17.9个月和21.7个月(P =0.02)。因此，相比单纯观察，卡培他滨+贝伐珠单抗的维持治疗不只是能够延长PFS，OS也延长了。
& && &&&CAIRO3研究探索的是贝伐珠单抗+卡培他滨进行维持，这是毒性相对较小的方法。该研究患者生存的获益，不但证明卡培他滨+贝伐珠单抗可以作为临床不可手术晚期mCRC患者维持治疗方案，同时也为临床采用和探索“停停打打”的维持治疗模式提供了理论依据，而且也改变了晚期不可手术mCRC的临床治疗模式。
& && &&&今年ASCO 年会DREAM 研究(摘要号3135)是探讨该研究中患者KRAS基因状态对研究结果的影响。初治不可手术切除的mCRC 患者，在接受一线化疗(贝伐珠单抗+FOLFOX/XELOX/FOLFIRI)获得肿瘤控
& && &&&制后，随机进入贝伐珠单抗单药维持或贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持治疗。结果显示，联合组患者PFS 明显优于单药组(10.55 个月对9.33 个月，P =0.011)，且研究结果不受KRAS 基因状态影响。此结果虽然获得了
& && &&&阳性的PFS结果，但结果绝对值差异较小，另外双靶点药物维持的费用也是一个医生和患者不得不面对问题。
& && &&&总结
& && &&&2013年，晚期结直肠癌研究成果令人瞩目：明确晚期mCRC维持治疗的获益，改变治疗模式;个体化治疗和精准治疗方面，新RAS概念的提出和应用，让部分患者避免了承受了抗EGFR治疗带来的药物毒副作用及经济
& && &&&负担却不能从治疗中获益的痛苦;至于抗VEGF治疗和抗EGFR治疗谁先谁后，谁优谁劣，尚须进一步研究，分子标志物指导下的个体化治疗选择也许是最终选择。
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结直肠癌 CRC
全网发布： 09:26
流行病学2008年美国癌症死因的第2位，经济发达的地区发病率高。危险因素（大多数患者无明确的病因）年龄＞50岁 & & &人口老龄化性别：结肠癌女性多；直肠癌男性多。种族：非裔美国人高发，死亡率高。结直肠腺瘤病史& & 管状腺瘤（低位）& & 腺管绒毛状腺瘤（中危）& & 绒毛状腺瘤（高危）吸烟腺瘤危险增加2.5倍当今饮食习惯和饮食结构的改变 & &饮食因素 高纤维素、低热量和低动物性脂肪饮食降低风险 & &缺钙微量元素缺乏 &叶酸 硒 维生素E 维生素D炎性肠病非甾体抗炎药降低死亡率家族史 &Lynch综合征 Amsterdam准则发病学&& 结直肠癌是多基因突变积累所致 多个基因不稳定性 如杂合性缺失-染色体8p、17p、18q缺失等。结肠肿瘤的发生也是DNA错配基因修复系统缺失的结果。& 结肠癌的发病率上升尤为显著。病理分类腺癌（90%）其他原发 卡波西肉瘤 NHL 小细胞癌 类癌其他转移性 原发癌 黑色素瘤 卵巢癌 胃癌诊断&&症状1．排便习惯改变。&细便 里急后重2．大便性状改变（变细、血便、黏液便等）。3．腹痛或腹部不适。定位不明的间歇性腹痛4．腹部肿块。5．肠梗阻。进食饱胀感6．贫血及全身症状：如消瘦、乏力、低热。&7.进展所致阻塞 穿孔 出血 肝转移 深静脉血栓 链球菌感染 心内膜炎 肾性蛋白尿体格检查。1．一般状况评价、全身浅表淋巴结情况。2．腹部视诊和触诊，检查有无肠型、肠蠕动波、腹部肿块。3．直肠指检：凡疑似结直肠癌者必须常规作肛门直肠指诊。了解肿瘤大小、质地、占肠壁周径的范围、基底部活动度、距肛缘的距离、肿瘤向肠外浸润状况、与周围脏器的关系等。指检时必须仔细触摸，避免漏诊；触摸轻柔，切忌挤压，观察是否指套血染。实验室检查&1．血常规：有无贫血。2．尿常规：血尿，结合泌尿系影像学检查了解肿瘤是否侵犯泌尿系统。3．大便常规：检查应当注意有无红细胞、脓细胞。4．粪便隐血试验：针对消化道少量出血的诊断有重要价值。5.血清肿瘤标志物&结直肠癌患者在诊断、治疗前、评价疗效、随访时必须检测CEA、CA19-9；建议检测CA242、CA72-4；有肝转移患者建议检测AFP；有卵巢转移患者建议检测CA125。内窥镜检查&直肠镜和乙状结肠镜适用于病变位置较低的结直肠病变。所有疑似结直肠癌患者均推荐纤维结肠镜或电子结肠镜检查，但以下情况除外：1.一般状况不佳，难以耐受；2.急性腹膜炎、肠穿孔、腹腔内广泛粘连以及完全性肠梗阻；3.肛周或严重肠道感染、放射性；4.妇女妊娠期和月经期。内窥镜检查报告必须包括：进镜深度、肿物大小、距肛缘位置、形态、局部浸润的范围，结肠镜检时对可疑病变必须病理学活组织检查。由于结肠肠管在检查时可能出现皱缩，因此内窥镜所见肿物距离肛门距离可能存在误差，建议结合CT或钡剂灌肠明确病灶部位。影像检查&1．结肠钡剂灌肠检查，特别是气钡双重造影检查是诊断结直肠癌的重要手段。但疑有肠梗阻的患者应当谨慎选择。2．超声检查 &可了解患者有无复发转移，具有方便快捷的优越性。3．CT检查：CT检查的作用在于明确病变侵犯肠壁的深度，向壁外蔓延的范围和远处转移的部位。目前，结直肠病变的CT检查推荐用于以下几个方面：（1）提供结直肠恶性肿瘤的分期；（2）发现复发肿瘤；（3）评价肿瘤对各种治疗的反应；（4）阐明钡剂灌肠或内窥镜发现的肠壁内和外在性压迫性病变的内部结构，明确其性质；（5）对钡剂检查发现的腹内肿块作出评价，明确肿块的来源及其与周围脏器的关系。4．MRI检查：MRI检查的适应证同CT检查。推荐以下情况首选MRI检查：(1)直肠癌的术前分期；(2)结直肠癌肝转移病灶的评价；(3)怀疑腹膜以及肝被膜下病灶。5. 经直肠腔内超声：推荐直肠腔内超声或内镜超声检查为中低位直肠癌诊断及分期的常规检查。6．PET-CT:不推荐常规使用，但对于常规检查无法明确的转移复发病灶可作为有效的辅助检查。7．排泄性尿路造影：不推荐术前常规检查，仅适用于肿瘤较大可能侵及尿路的患者。病理组织学检查。病理活检明确占位性质是结直肠癌治疗的依据。活检诊断为浸润性癌的病例进行规范性结直肠癌治疗。如因活检取材的限制，活检病理不能确定浸润深度，诊断为高级别上皮内瘤变的病例，建议临床医师综合其他临床情况，确定治疗方案。确定为复发或转移性结直肠癌时，检测肿瘤组织K-ras基因状态。开腹探查。如下情况，建议行开腹探查：1．经过各种诊断手段尚不能明确诊断且高度怀疑结直肠肿瘤。2．出现肠梗阻，进行保守治疗无效。3．可疑出现肠穿孔。4．保守治疗无效的消化道大出血。结直肠癌的鉴别诊断结肠癌与以下疾病进行鉴别：（1）溃疡性结。本病可以出现腹泻、黏液便、脓血便、大便次数增多、腹胀、腹痛、消瘦、贫血等症状，伴有感染者尚可有发热等中毒症状，与结肠癌的症状相似，纤维结肠镜检查及活检是有效的鉴别方法。（2）阑尾炎。回盲部癌可因局部疼痛和压痛而误诊为阑尾炎。特别是晚期回盲部癌，局部常发生坏死溃烂和感染，临床表现有体温升高，白细胞计数增高，局部压痛或触及肿块，常诊断为阑尾脓肿，需注意鉴别。（3）肠结核。在我国较常见，好发部位在回肠末端、盲肠及升结肠。常见症状有腹痛、腹块、腹泻、交替出现，部分患者可有低热、贫血、消瘦、乏力，腹部肿块，与结肠癌症状相似。但肠结核患者全身症状更加明显，如午后低热或不规则发热、盗汗、消瘦乏力，需注意鉴别。（4）结肠息肉。主要症状可以是便血，有些患者还可有脓血样便，与结肠癌相似，钡剂灌肠检查可表现为充盈缺损，行纤维结肠镜检查并取活组织送病理检查是有效的鉴别方法。（5）血吸虫性肉芽肿。多见于流行区，目前已少见。少数病例可癌变。结合血吸虫感染病史，粪便中虫卵检查，以及钡剂灌肠和纤维结肠镜检查及活检，可以与结肠癌进行鉴别。（6）阿米巴肉芽肿。可有肠梗阻症状或查体扪及腹部肿块与结肠癌相似。本病患者行粪便检查时可找到阿米巴滋养体及包囊，钡剂灌肠检查常可见巨大的单边缺损或圆形切迹。直肠癌以下疾病进行鉴别：（1）痔。痔和直肠癌不难鉴别，误诊常因未行认真检查所致。痔一般多为无痛性便血，血色鲜红不与大便相混合，直肠癌便血常伴有黏液而出现黏液血便和直肠刺激症状。对便血病人必须常规行直肠指诊。（2）肛瘘。肛瘘常由肛窦炎而形成肛旁脓肿所致。患者有肛旁脓肿病史，局部红肿疼痛，与直肠癌症状差异较明显，鉴别比较容易。（3）阿米巴。症状为腹痛、腹泻，病变累及直肠可伴里急后重。粪便为暗红色或紫红色血液及黏液。可致肉芽及纤维组织增生，使肠壁增厚，肠腔狭窄，易误诊为直肠癌，纤维结肠镜检查及活检为有效鉴别手段。（4）直肠息肉。主要症状是便血，纤维结肠镜检查及活检为有效鉴别手段。病理诊断&1．早期结直肠癌。癌细胞限于结直肠黏膜下层者称早期结直肠癌（pT1）。WHO消化道肿瘤分类将黏膜层内有浸润的病变亦称之为“高级别上皮内瘤变”。２．进展期结直肠癌的大体类型。（1）隆起型。&（2）溃疡型。&（3）浸润型。&3. 组织学类型。（1）腺癌：①乳头状腺癌；②管状腺癌；③黏液腺癌；④印戒细胞癌；（2）未分化癌；（3）腺鳞癌；（4）鳞状细胞癌；（5）小细胞癌；（6）类癌。结直肠癌TNM分期(2010年第七版)原发肿瘤（T）Tx 原发肿瘤无法评价T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1 肿瘤侵犯黏膜下层T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透腹膜脏层T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构&区域淋巴结（N）Nx 区域淋巴结无法评价N0 无区域淋巴结转移N1 有1-3枚区域淋巴结转移N1a 有1枚区域淋巴结转移N1b 有2-3枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植（TD, tumor deposit），无区域淋巴结转移N2 有4枚以上区域淋巴结转移N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2b 7枚及更多区域淋巴结转移远处转移（M）M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移预后当然病理分期是主要预后因素，另外分期相同的直肠癌比结肠癌预后更差。其他预后因素：老年 肿瘤分级高 高CEA 表现为梗阻或穿孔 其他磷酸酶 P53突变 18q缺失。MSI&MSI& DNA错配修复（MMR）基因（如MLH1，MSH2，MSH6）的突变 可以导致MMR蛋白缺乏 。在 Lynch综合征 患者中，可发现这些基因突变，&而另有研究报道MLH1基因启动子的异常，占结肠的52％。免疫组化分析MMR蛋白缺乏 称为“微卫星不稳定性”（MSI），&组织表现出的微卫星不稳定性可按照所测标记物的不稳定程度分为高不稳定性（MSI-H）和低不稳定性（MSI-L），如果没有，则可以将其归为微卫星稳定（MSS）。建议对于所有年龄小于50岁的患者都应当积极考虑进行MMR蛋白的检测。还建议正在考虑单独使用氟尿嘧啶类药物进行辅助治疗的Ⅱ 期患者进行MMR检测。有证据表明具有MSI-H （dMMR+）的Ⅱ 期患者的预后可能较好，并且不会从5-FU的辅助化疗中获益。而Ⅲ 期患者则不是。&MLH1、&MSH2、MSH6、&PMS2 这四种基因医学上称为错配修复基因（MMR）， 在DNA复制的过程也会出错，使子细胞获得错误的遗传信息。 当DNA复制出错时，错配修复基因就会站出来，表达出错配修复蛋白对错误复制的DNA进行“纠错”。因此，MLH1、&MSH2、MSH6、&PMS2这四个错配修复基因是人体内DNA复制过程中的纠错“警察”。但是 这四个基因也会出现遗传缺陷，导致错配修复蛋白不能表达或表达减少，DNA复制过程中的纠错“警察”会严重缺员，DNA复制过程中出现的错误会不断传给子代细胞并不断积累，最终启动子代细胞的癌变过程，人体就会患大肠癌、子宫内膜癌等林奇综合征相关性肿瘤。&&林奇综合征基因缺陷预测癌症有什么意义？&MLH1、&MSH2、MSH6、&PMS2四基因中某基因缺陷， 患什么癌症？以下列表是NCCN发布的关于四基因缺陷患林奇综合征相关性肿瘤的可能性。肿瘤类型MLH1/MSH2缺陷患癌风险MSH6缺陷患癌风险PMS2缺陷患癌风险结肠癌40%-80%10%-22%15%-20%子宫内膜癌25%-60%16%-26%15%胃癌1%-13%≤3%肾盂癌、胃癌、卵巢癌、小肠癌、输尿管癌、脑肿瘤合计风险为6%&&&&&卵巢癌4%-24%1%-11%胆道系统癌（胆囊癌、胆管癌）1.4%-4%暂无报道泌尿系统癌1%-4%&1%& span=&&&小肠癌3%-6%暂无报道中枢神经系统恶性肿瘤1%-3%暂无报道皮脂腺肿瘤1%-9%暂无报道暂无报道胰腺癌1%-6%暂无报道暂无报道注：该表摘自2013版NCCN结直肠癌筛查指南从上表可以看出，MLH1/MSH2基因缺陷患癌可能最大，有40%-80%可能患结肠癌，25%-60%可能患子宫内膜癌，此外也有一定可能患胃癌、卵巢癌、胆道系统癌。而这四种基因缺陷所发生的癌以结肠癌、子宫内膜癌最为常见。治疗治疗原则治疗方法手术结肠癌根治术：区域淋巴结与病变肠管及系膜经腹手术整块切除。切缘阴性很重要。直肠癌根治术：全直肠系膜切除很重要。内镜下微创手术需要严格选择个别早期者。&hartmann手术&适用于因全身一般情况差，不能耐受Miles手术（腹-会阴联合直肠癌根治术）或者急性梗阻不宜进行Dixon手术（经腹直肠癌切除术,直肠低位前切除术）的直肠癌病人。术后正确的分期，淋巴结数目至少检出12枚。姑息手术新辅助治疗原则目的在于提高手术切除率，提高保肛率，延长患者无病生存期。推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门&12cm的直肠癌。除结肠癌肝转移外，不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗。放射治疗结肠癌不放疗，因毒性大。直肠癌放疗应用于减少局部复发和提高切除率。化疗（一）结直肠癌的新辅助治疗。新辅助治疗目的在于提高手术切除率，提高保肛率，延长患者无病生存期。推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门&12cm的直肠癌。除结肠癌肝转移外，不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗。& p=&&&1.直肠癌的新辅助放化疗。（1）直肠癌术前治疗推荐以氟尿嘧啶类药物为基础的新辅助放化疗。（2）T1-2N0M0或有放化疗禁忌的患者推荐直接手术，不推荐新辅助治疗。（3）T3和/或N+的可切除直肠癌患者，推荐术前新辅助放化疗。（4）T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者，必须行新辅助放化疗。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术。2. 结直肠癌肝转移新辅助化疗。结直肠癌患者合并肝转移和/或肺转移，可切除或者潜在可切除，推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗：西妥昔单抗（推荐用于K-ras基因状态野生型患者），或联合贝伐珠单抗。化疗方案推荐FOLFOX（奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸），或者FOLFIRI（伊立替康＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸），或者CapeOx（卡培他滨＋奥沙利铂）。建议治疗时限2-3个月。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术。&结直肠癌辅助治疗。I期（T1-2N0M0）或者有放化疗禁忌的患者不推荐辅助治疗。1.结直肠癌辅助化疗。（1）Ⅱ期结直肠癌的辅助化疗。Ⅱ期结直肠癌患者，应当确认有无以下高危因素：1组织学分化差(Ⅲ或Ⅳ级)、2&T4、3血管淋巴管浸润、4术前肠梗阻 5 肠穿孔、5标本检出淋巴结不足(少于12枚)。化疗方案推荐选用5-FU/LV、卡培他滨、5-FU/LV/奥沙利铂或&CapeOx方案。化疗时限应当不超过6个月。有条件者建议检测组织标本MMR或MSI，如为dMMR或MSI-H，不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。①Ⅱ期结直肠癌，无高危因素者，建议随访观察，或者单药氟尿嘧啶类药物化疗。②Ⅱ期结直肠癌，有高危因素者，建议辅助化疗。&Ⅲ期结直肠癌患者，推荐辅助化疗。化疗方案推荐选用5-FU/CF、卡培他滨、FOLFOX或FLOX（奥沙利铂＋氟尿嘧啶＋醛氢叶酸）或CapeOx方案。化疗不应超过6个月。2.直肠癌辅助放化疗。T3-4或N1-2距肛缘≤12cm直肠癌，推荐术前新辅助放化疗术前未行新辅助放疗，建议辅助放化疗，其中化疗方案推荐氟尿嘧啶类单药。（三）晚期/转移性结直肠癌化疗。目前，治疗晚期或转移性结直肠癌使用的药物：5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨和靶向药物，包括西妥昔单抗（推荐用于K-ras基因野生型患者）和贝伐珠单抗。1.在治疗前检测肿瘤K-ras基因状态，EGFR不推荐作为常规检查项目。2.联合化疗应当作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗。& 推荐以下化疗方案：FOLFOX/&FOLFIRI/CapeOx±西妥昔单抗(推荐用于K-ras基因野生型患者) ，FOLFOX/ FOLFIRI/CapeOx±贝伐珠单抗。3.三线以上化疗的患者推荐进入临床研究。对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合靶向药物治疗。4.不能耐受联合化疗的患者，推荐方案5-FU/LV±靶向药物，或5-FU持续灌注，或卡培他滨单药。5.晚期患者若一般状况或器官功能状况很差，推荐最佳支持治疗，不建议化疗。6.如果转移复发局限于肝，建议考虑针对肝病灶的局部治疗。肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用。结直肠癌肝转移的定义：①同时性肝转移。确诊时或术后6个月内发生的肝转移。②异时性肝转移。术6个月后发生的肝转移。7.结直肠癌局部复发者，推荐进行多学科评估，判定能否有机会再次切除，是否适合术前放化疗。如与放疗联合，可以根据患者身体状况选择氟尿嘧啶类单药或联合化疗，如仅适于化疗，则采用上述晚期患者药物治疗原则。（四）局部/区域化疗。术中或术后区域性缓释化疗与腹腔热灌注化疗目前不常规推荐应用。随访结直肠癌治疗后一律推荐规律随访。（一）病史和体检，每 3-6个月 1次，共 2年，然后每 6个月 1次，总共 5年，5年后每年1次。（二）监测CEA、CA19-9，每3-6个月 1次，共 2年，然后每 6个月1 次，总共 5年，5年后每年1次。（三）腹/盆超声、胸片每3-6个月 1次，共 2年，然后每 6个月1 次，总共 5年，5年后每年1次。（四）腹/盆CT或MRI每年1次。（五）术后1年内行肠镜检查，如有异常，1年内复查；如未见息肉，3年内复查；然后5年1次，随诊检查出现的大肠腺瘤均推荐切除。（六）PET-CT不是常规推荐的检查项目。参考中国结直肠癌规范（2010）
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