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【摘　要】
西妥昔单抗是一种人鼠嵌合性IgG1型单克隆抗体，靶向于人体肿瘤细胞内的表皮生长因子受体，对多种人类的恶性实体瘤均有治疗作用。美国食品和药品管理局最初以批准西妥昔单抗联合伊立替康治疗伊立替康失败的转移性结直肠癌患者。最近的研究证明，西妥昔单抗不仅对此类患者有效，而且在转移性结直肠癌的全线治疗中，均显示出明确的抗肿瘤活性，并能提高转移性结直肠癌一线治疗中肝转移患者的镜下切缘无癌细胞切除率，且表现出良好的耐受性。因此，西妥昔单抗在转移性结直肠癌治疗中显示出良好的抗肿瘤活性，对于其在肿瘤可切除患者辅助治疗中的作用，正在开展进一步的研究。
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肿瘤 2008年10期 文档列表
肿瘤基础研究
作者：曾一元 郝向芳 李红 敖军平 姚明 葛超 李锦军
　单位：复旦大学上海医学院 上海200032 上海交通大学肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室 上海200032 上海交通大学肿瘤研究所实验病理研究室 上海200032
第819-824页
作者：李芳 苏平平 李鸿 吴逸 成佳景 钱春妹 周健红 童晓文 马丁
　单位：同济大学附属第十人民医院妇产科 上海200072 华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科 武汉430030
第825-828页
作者：郑晨宏 梁后杰 周琪 杨凤武 彭秋平 边志衡
　单位：第三军医大学西南医院肿瘤科 重庆400038 重庆市涪陵中心医院肿瘤科 重庆408000
第829-832页
作者：闫明霞 刘蕾 荚德水 朱淼鑫 吴海燕 孔韩卫 姚明
　单位：上海市肿瘤研究所实验病理研究室 上海200032
第833-836页
作者：陈刚 段惠君
　单位：河北医科大学第三医院呼吸内科 石家庄050051 河北医科大学病理教研室 石家庄050000
第837-841页
作者：冯永路 刘爽 蔡怀阳 单保恩
　单位：河北医科大学第四医院科研中心 石家庄050011
第842-846页
作者：徐榕 陈芳源 钟华 赵劲秋 黄洪晖 林佳瑶 欧阳仁荣
　单位：上海交通大学医学院附属仁济医院血液科 上海200127
第847-851页
作者：罗学来 李兆明 严群 李小兰 陶德定 龚建平 胡俊波
　单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤研究所／胃肠外科 武汉430030
第852-854页
作者：马秀梅 于宏 怀娜
　单位：内蒙古医学院病理教研室 呼和浩特010059
第855-858页
肿瘤流行病学研究
作者：靳雅丽 沈月平 陈锦玲 朱岩 姚昉 张子祥 贺天锋
　单位：苏州大学放射医学与公共卫生学院流行病学与卫生统计教研室 苏州215123 广州市第十二人民医院穗港英课题组 广州510620 江苏省常州市第一人民医院乳腺科 常州213003 江苏省常州市钟楼区妇幼保健所 常州213000 江苏省常州市卫生局 常州213000 苏州大学附属第一人民医院普外科 苏州215000
第859-863页
肿瘤临床研究
作者：姜波玲 肖长义 叶红
　单位：三峡大学医学院免疫教研室 宜昌443002 三峡大学第一临床医学院 湖北省宜昌市中心医院妇产科 宜昌443003
第864-868页
作者：吴晓慧 王顺祥 杨永江 李建坤 彭利 唐瑞峰 王士杰
　单位：河北医科大学第四医院肝胆外科 石家庄050011 河北医科大学第四医院肿瘤研究所 石家庄050011
第869-872页
作者：张明仪 何新卫 郑重 沈文律 周昌艳
　单位：江苏大学附属医院普外科 镇江212001 汕头大学医学院第二附属医院普外科 汕头515041
第873-876页
作者：王永占 高青
　单位：重庆医科大学附属第一医院消化内科 重庆400016
第877-881页
作者：杨昆宪 唐晓丹 迟昆萍
　单位：云南省第一人民医院 昆明650032
第882-884页
作者：王琨 刘鲁明 孟志强 周振华 陈颢 王伯华 陈震 林钧华
　单位：复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科 上海200032 复旦大学上海医学院肿瘤学系 上海200032
第885-888页
肿瘤读者·作者·编者
第888-888页
肿瘤临床经验
作者：徐欢 曹明 陈海戈 薛蔚
　单位：上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科 上海200127
第889-891页
作者：陆方阳 黄贵佳 赵莉莉 麻发强
　单位：贵阳医学院第二附属医院肿瘤科 凯里556000
第892-894页
作者：王晓梅 侯健 袁振刚 傅卫军
　单位：第二军医大学长征医院血液科 上海200003
第895-897页
作者：杨学全
　单位：天津市宁河县医院外科 天津301500
第898-899页
作者：孙媛媛 葛瑞良 于凤海
　单位：第二军医大学附属东方肝胆外科医院综合治疗科 上海200438
第900-903页
作者：陈治宇 李进
　单位：复旦大学附属肿瘤医院化疗科 复旦大学肿瘤学系 上海200032
第904-907页
肿瘤肿瘤防治园地
作者：陈陶阳 朱源荣
　单位：江苏省启东肝癌防治研究所 启东226200
第908-910页
肿瘤杂志分期列表
产品参数：
主管单位：上海市卫生局
主办单位：上海市肿瘤研究所
出版地方：
快捷分类：
国际刊号：
国内刊号：31-1372/R
邮发代号：4-289
创刊时间：1981年
发行周期：
期刊开本：A4
下单时间：1-3个月
复合影响因子：1.112
综合影响因子：0.655
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晚期结直肠癌治疗进展
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& 西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的最佳配伍化疗方案
西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的最佳配伍化疗方案
西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的最佳配伍化疗方案
西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的最佳配伍化疗方案
――从临床证据到机制探索
上海交通大学医学院附属瑞金医院外科、肿瘤放化疗科
尿嘧啶类药物、伊立替康与奥沙利铂在晚期结直肠癌化疗中呈三足鼎立之
基础上联合使用西妥昔单抗一线治疗晚期结直肠肿瘤，在无进展生存、总生存和临床反应率方面，均显著优于单纯化疗（表1）。
Folprecht G等早在2005年就提出，肿瘤临床反应率（RR）与切除率呈明确的线性关系，70％的RR对应的是约40％的切除率。CRYSTAL研究中，对KRAS野生型且仅有肝转移的患者，FOLFIRI＋西妥昔单抗组RR高达77.1%，疗效明显。CRYSTAL研究奠定了FOLFIRI作为标准方案联合西妥昔单抗一线治疗晚期结直肠肿瘤的地位。而KRAS突变状态对预测西妥昔单抗疗效具有重要预测价值。KRAS野生型患者可从西妥昔单抗治疗中明显获益，而突变型患者则否。
在伊立替康与EGFR通路抑制治疗产生协同效应的机制方面，目前已有的理论解释包括：①西妥昔单抗可抑制DNA被破坏后的修复，而伊立替康的药物靶点恰为拓朴异构酶I；②西妥昔单抗可增加促凋亡分子表达，并减少抗凋亡分子表达，故可增加某些细胞毒药物的促凋亡效应；③肿瘤细胞在暴露化疗药物后的细胞内应激状态，可上调EGFR通路活性，为EGFR抑制治疗提供更多靶点；④EGFR抑制后，可通过多药耐药基因MDR1的部分基因多态性变化，减少肿瘤细胞泵出伊立替康的抗肿瘤活性成分SN
8，使肿瘤细胞内保持相对较高的有效药物浓度。
此外，从以FOLFIRI为基础联合西妥昔单抗用于结直肠癌辅助治疗的N0147研究，亦可获得不少启
示。2010年ASCO年会公布了该研究中FOLFOX±西妥昔单抗两组的结果，无论KRAS是否突变，单纯化疗组（mFOLFOX6）的
年DFS明显优于联合西妥昔单抗组，而后者的不良事GI会议的报告显示，无论KRAS是否突变，FOLFIRI＋西妥昔单抗组的DFS和OS均明显优于单纯化疗组。引发的讨论议题包括：①该研究报告FOLFIRI辅助化疗组的
年生存数据为66.7%，与以往研究结果类似，仍远低于FOLFOX组；②病例数不多；③基于该研究结果，后续的研究可以考虑比较FOLFIRI＋西妥昔单抗和FOLFOX用于辅助治疗的价值。但就疗效、不良反应发生风险、效价比而言，笔者认为，FOLFOX/XELOX方案仍是目前
期结直肠肿瘤辅助化疗的标准方案。尽管如此，该研究从另一个侧面，再次提示伊立替康与EGFR单抗间，可能存在协同增效机制。
生存。对566例初治的mCRC患者的分析显示，FLOX＋西妥昔单抗组或间断性FLOX＋持续性西妥昔单抗组与FLOX单纯化疗组相比，其RR、PFS和OS均无显著差异。现，FLOX联合西妥昔单抗组在缓解率（RR，OR=0.96，P=0.87）、PFS（HR=1.07，P=0.66）和OS（HR=1.14，P=0.66）与单纯化疗组均无显著差异；且联合治疗组的预后数据更差（表1）。
上述研究结果再次引发了一系列与分子靶向药物配伍的最佳化疗伴侣的广泛讨论。正如为上述研究做评论的Bendell教授所言，一线治疗的CRYSTAL研究和二线治疗的BOND-1研究数据均提示，伊立替康为基础的化疗配伍方案与西妥昔单抗联合具有协同效应。与之相反，一线治疗的COIN和NORDIC VII研究均提示，奥沙利铂为基础的化疗配伍方案与西妥昔单抗联合疗效不佳。
搜索与之相关的基础研究文献，有学者认为，奥沙利铂可能上调肿瘤细胞内的Src基因活性，且这种基因的活化呈现急性期和慢性期两个阶段；而Src基因的上调，可使EGFR受体发生自主活化而无需与其天然配体结合，并引发该通路活化后相关的一系列信号转导，即可能产生类似于KRAS基因突变的分子事件。美国安德森肿瘤中心Kopetz等在2010年《肿瘤研究》杂志，报道联合使用Src家族激酶抑制剂达沙替尼与奥沙利铂可对结肠癌细胞产生协同抑制效应，其机制可能与氧化应激反应相关。
由此，我们再用现有的临床证据反与OPUS研究结果的生存数据可发现，对KRAS野生型患者，西妥昔单抗联合FOLFIRI可显著延长PFS，联合
FOLFOX亦然；但对KRAS突
势，临床上单药（除奥沙利铂）、两药乃至三药组合均有尝试；其核心在于高效低毒。随着EGFR和VEGF单抗等分子靶向药物的出现，分子靶向药物与化疗药物如何发挥协同增效作用以及哪些化疗方案是分子靶向药物的最佳配伍方案，始终是该领域的研究热点。
目前，西妥昔单抗的应用已全线覆盖晚期结直肠肿瘤治疗，其核心问题是与之配伍的化疗方案（伊立替康或奥沙利铂方案）中，哪个更具优势？随着相关临床研究数据的公布，结果喜忧参半，甚至略有矛盾，引发了诸多讨论。笔者现从EGFR单抗的最佳配伍化疗方案角度，探讨如下。
件发生率明显升高。2011年的ASCO 对
例KRAS野生型患者的分析发
含伊立替康的化疗方案：从
BOND-1到CRYSTAL
BOND-1研究评价了伊立替康一线治疗失败后，二线再次导入该药的价值，嗣后的EPIC研究则评价了含奥沙利铂的方案一线治疗失败后，二线使用伊立替康联合西妥昔单抗的价值。上述研究结果均为阳性，奠定了伊立替康联合西妥昔单抗二线治疗转移性结直肠肿瘤的地位。值得指出的是，EPIC研究还第一次证实了，在伊立替康这一细胞毒药物的基础上，加用西妥昔单抗可获得更好的生活质量。在一线治疗领域，CRYSTAL研究则进一步证实在FOLFIRI方案的
含奥沙利铂的化疗方案：
从OPUS到NORDIC VII
继评估FOLFOX联合西妥昔单抗一线治疗晚期结直肠肿瘤的OPUS研究结果发表以来，陆续公布了一系列以含奥沙利铂化疗方案联合西妥昔单抗的临床研究结果；其中部分III期临床研究结果并不令人满意。2009年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的COIN研究数据显示，西妥昔单抗联合以奥沙利铂为基础的方案（FOLFOX或XELOX）未能给KRAS野生型mCRC患者带来显著生存获益。2011年ASCO GI会议报道的另一VII结果亦显示，西妥昔单抗联合FLOX方案用于KRAS野生型mCRC患者一线治疗，未能明显改善患者
比较CRYSTAL项随机、IIIA期临床研究NORDIC 证上述基础研究结果，
变型患者，西妥昔单抗联合FOLFOX方案则有害无益，PFS明显下降，见表2。
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