违规生产清热解毒片，商丘市金马药业有限公司被收回片剂GMP证书
日前，国家食品药品监督管理总局发布药品飞行检查通报，通报商丘市金马药业有限公司涉嫌未按规定制法生产清热解毒片等问题。目前，国家食品药品监管总局已要求河南省食品药品监管局收回该企业片剂的《药品GMP证书》。
检查发现问题
一、涉嫌未按规定制法生产清热解毒片
根据检查组现场抽取企业留样用清热解毒片进行显微鉴别的结果，结合该企业生产负责人、质量负责人及相关生产、质量管理部门负责人现场陈述情况，确定该企业存在为使清热解毒片成品栀子苷含量符合质量标准，在清热解毒片半成品中擅自添加栀子粉的行为。《中国药典》2015版清热解毒片制法中规定栀子应与其他物料煎煮、浸提、浓缩成浸膏后，粉碎制粒。
二、涉嫌编造物料台账
1.物料来源、使用情况无法追溯。
该企业上述添加栀子粉行为未见相关记录，作为损耗也无记录。栀子粉用原料从领料、粉碎、投料全过程无记录。
2.同一批号清热解毒片中间产品（清热解毒片细粉，批号XF、清热解毒浸膏，批号TQ/TQ），存在两份物料台账，且送料人、送料量、送料日期、领料人等相关内容不一致。
记录管理混乱，质量受权人、生产部经理办公室均存放2015年、2016年清热解毒片批生产记录，缺失成品放行单；生产管理混乱，已拆卸的废弃生产设备堆放在前处理车间、炮制车间过道内；废弃物料未按规定及时清理，防风通圣丸、氨咖黄敏胶囊、小活络片废弃物存放于仓库边；炮制车间地面积水、墙面发霉，炒药机操作间缺少有效防止蚊虫进入的设施。
商丘市金马药业有限公司上述行为已违反《中华人民共和国药品管理法》及药品GMP相关规定，国家食品药品监管总局要求河南省食品药品监管局收回该企业片剂的《药品GMP证书》，在商丘市局前期已开展立案调查的基础上，监督企业对已上市销售的相关产品采取必要的风险管控措施，对企业涉嫌违法违规生产的行为进一步调查处理。
来源：国家食品药品监督管理总局、CFDA中国食品药品监管
责任编辑：
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今日搜狐热点&&&&【】近日，河南羚锐制药股份有限公司通过GMP（药品生产质量管理规范，2010年修订）现场检查和审核，并经国家药品监督管理局药品认证管理中心公示后获新版GMP证书。
&&&&据悉，GMP（药品生产质量管理规范）是药品生产和质量管理的基本准则，上世纪80年代开始在我国推行。历经1992年、1998年、2010年三次修订，于2011年3月正式实施的2010年修订版，被称为新版GMP。新版GMP硬件部分参照欧盟相关标准，软件部分参照美国FDA相关标准，并结合我国实际情况形成，对药品的质量标准和要求近乎苛刻，堪称“史上最严格GMP”。与1998年版相比较，新版GMP更加注重软件建设及GMP管理理念的贯彻。
&&&&为顺利通过此次新版，羚锐制药斥资数千万元进行技术、设备等硬件改造，且着力进行质量管理软件系统的提升。企业还成立了GMP办公室和认证自检小组，在新版GMP认证现场检查之前，对质量管理和生产管理、人员与机构、厂房设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件资料、产品发运与召回等方面进行全面自检。企业根据GMP管理要求修订和新订文件数千份，将新版GMP提出的管理理念应用到生产流程中，而且针对新提出的流程控制，明确关键人员职责、细化文件管理、规范控制流程。今年6月份，通过GMP认证检查专家组一行3人对所有生产车间、仓贮、质保质控等软、硬件为期3天的现场深入严格检查，一致认为企业的组织机构健全，职能明确，厂区环境卫生达标，生产车间工艺设计合理，生产、检验设施设备及质量管理文件齐全，自检工作进行彻底，经综合评定后认定羚锐制药为GMP认证合格企业。
&&&&通过新版GMP认证，证明了羚锐制药的生产条件、管理制度、技术力量经受住了“史上最严GMP”的认证大考，标志着其生产质量体系的软、硬件水平达到了国家规定的新标准，为企业在当前的市场竞争格局中赢得了机会，更为企业今后的快速跨越发展打下了坚实基础。
&&&&坚持“诚信立业、造福人力”企业理念、以“质量第一，品质至上”质量方针的羚锐制药，其橡胶膏剂、胶囊剂、颗粒剂三个产品车间于1998年版GMP实施初期的2001年曾一次性全部通过验收，在河南省乃至全国较早一次性整体通过GMP认证，成为国内贴膏剂的典范和标杆。近年来，羚锐制药在GMP实施过程中不断探索，在近年来河南省实施以品种为单元的GMP管理过程中，成为河南省的行业内示范企业，为河南省深入推进GMP管理树立了标杆带头作用。
&&&&“药品说到底是品质第一，没有品质保障，疗效就是空谈。目前的生产标准相对化学药来说比较粗放，所以我们要想让市场认可，消费者认可，必须要严格要求自己，狠练内功。”羚锐制药董事长熊维政这句朴实的话语，道出了药品质量管理的真谛。
&&&&羚锐制药认为，通过新版GMP认证只是获得未来市场的准入门槛，在实际生产中，将GMP理念融入到企业的日常管理理念中，严格遵照GMP的规范要求组织生产和实施质量监控，才是对GMP的真正理解。
&&&&“品质是我们永远的核心追求。质量没有完美，只有不断完善。这是一个新的起点，我们会继续努力做好做精产品品质。”这是熊维政也是羚锐对药品品质的理解和不限追求。责任编辑：包婷婷
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山东新华医疗器械股份有限公司G M P 认 证 基 础 知 识上海罗福太康药业有限公司目录第一章 药品 GMP 认证 ................................. 1第一节 第二节 第三节 第四节 概述 ............................................................................ 1 认证程序及申请资料 ................................................. 1 认证检查项目 ............................................................ 2 认证时注意的问题..................................................... 3第二章 文 件 ................................................ 4第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 第七节 文件概述及分类......................................................... 4 文件编码 .................................................................... 6 文件制定方法 ............................................................ 8 文件管理 .................................................................. 16 生产管理和质量管理制度及其记录 ....................... 18 产品生产管理文件................................................... 23 产品质量管理文件................................................... 25第一章药品 GMP 认证概述第一节我国药品 GMP 管理是实行认证制度。这个认证，是由第三方――即国家药品监督管理局对企 业的质量体系作出科学的、也是公正的、权威评价。药品实施 GMP 认证制度，是国家对药品生产 企业监督检查的一种手段， 药品监督管理工作的重要内容， 也是保证药品质量的一种科学的先进的 方法。所以 GMP 认证是否通过，这是药品生产企业实施 GMP 好坏的标志。 根据《药品 GMP 认证管理办法》规定，国家药品监督管理局负责全面认证工作，国家药品监 督管理局认证管理中心， 承办药品 GMP 认证的具体工作， 整个药品 GMP 认证工作， 包括申请受理、 资料审查、 组织专家现场检查、 颁发证书及公布等都是由国家药品监督管理局及其认证管理中心负 责实施 的职权。 为了便于各地药品生产企业认真做好 GMP 认证工作，规范 GMP 认证秩序，国家药品监督管理 局于一九九九年四月二十一日，颁布了《药品 GMP 管理办法》和《药品 GMP 认证工作程序》 ，各 药品生产企业应认真学习，坚决执行。 级的药品监督管理部门， 有对本省药品生产企业 GMP 认证资料初审及日常管理工作第二节一、 药品 GMP 认证工作程序认证程序及申请资料各药品生产企业申请 GMP 认证，可按下列程序进行。认证工作程序如图： 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10 资 料 申 报 申报资料初审 申报资料受理形式审查 申报资料技术审查 现场检查通知 现 场 检 查 检查报告审查 检查报告审核 批 准 申请认证企业 省药品监管局 国家药品监管局安全监管司 国家药品监管局认证中心 国家药品监管局认证中心 检查组 国家药品监管局认证中心 国家药品监管局安全监管司 国家药品监管局领导 国家药品监管局安全监管司颁发证书、公告各工作程序所需时间： 第二个工作程序在二十个工作日内完成；1第三个~第四个工作程序在二十个工作日内完成； 第五个~第六个工作程序，在二十个工作日内完成； 第七个工作程序在二十个工作日内完成； 第八个~第九个工作程序，在二十个工作日内完成。 从程序二开始，到最后批准，整个认证过程，大约需要一百个工作日。 二、 申报资料 根据 《药品 GMP 认证管理办法》 第二章规定， 申请药品 GMP 认证的药品生产企业， 应填报 《药 品 GMP 认证申请书》一式四份，并报送下列资料。 1、 《药品生产企业许可证》和》 《营业执照》复印件； 2、药品生产管理和质量管理自查情况(包括企业概况、GMP 实施情况及培训情况)； 3、药品生产企业(车间)的负责人、检验人员文化程度登记表；高、中、初级技术人员的比例情 况表； 4、药品生产企业(车间)生产的组织机构图(包括各组织部门的功能及相互关系、部门负责人)； 5、药品生产企业(车间)生产的所有剂型和品种表； 6、药品生产企业(车间)的环境条件、仓储及总平面布Z图； 7、药品生产车间概况及工艺布局平面图(包括更衣室、盥洗间、人流 和物料通道、气闸等)并 标明空气洁净度等级； 8、所生产剂型或品种工艺流程图，并注明主要过程控制点； 9、药品生产企业(车间)的关键工序、主要设备验证情况和检验仪器、仪表校验情况； 10、药品生产企业(车间)生产管理、质量管理文件目录。 新开办的药品生产企业(车间)申请 GMP 认证，除报送二至十项规定的资料外，还须报送有关部 门同意开办药品生产企业(车间)批准的立项文件和拟生产的品种或剂型三批试产记录。第三节一、 认证检查项目及内容分类认证检查项目药品 GMP 认证检查项目共 225 项。其中关键项目(*)56 项，称为严重缺陷，一般项目 169 项， 称为一般缺陷。根据认证范围，确定相应的检查项目。检查项目分类如下： 检查项目具体内容，详见本书附录。 分类名称 机构与人员 厂房与设施 设备 物料 卫生 验证 文件 检查项目总数 13 69 21 30 21 6 32关键项目总数 2 29 3 8 0 3 0一般项目数 11 40 18 22 21 3 3生产管理 质量管理 产品销售与回收 投诉与不良反应报告 自检 合计 二、 认证检查评定标准 1、检查评定标准 项 严 重 缺 陷 0 0 ≤3 ≤3 &3 2、说明34 18 4 4 2 2256 5 0 0 0 5628 13 4 4 2 169目 一 般 缺 陷 ≤20% 20~40% ≤20% &20%结果通过 GMP 认证 限期六个月整改后追踪检查 不通过 GMP 认证现场检查时，应对所列项目及其涵盖内容进行全面检查；逐项作出肯定，或者否定的评定。凡 属不完整、不齐全的项目，称为缺陷项目；关键项目如不合格则称为严重缺陷；一般项目如不合格 则称为一般缺陷。 一般缺陷项目或检查中发现的其它问题严重影响药品质量则视同为严重缺陷。第四节认证时注意的问题作为一个认证的药品生产企业，为了搞好认证工作，应注意以下几个问题。 一、对申请认证的资料，一定要按规定要求，认真编写，特别是第二、四、六、七、八等项， 编写时要做到全面、明t。 二、申请认证前，要认真对照 GMP 内容，尤其要对照检查评定标准，做好自查工作，把自检 发现的问题，做好整改工作； 三、对现场检查的关键项目、否决项目，一定要百分之百达到标准，不能存在侥幸心理，任何 不切实际的想法都是错误的； 四、在检查组现场检查过程中，企业应选派一位既熟悉生产管理，又熟悉质量管理的领导(可 以是总工程师或技术副厂长)作为主要汇报或主讲人，其次选 派二、三个熟悉 GMP 管理的部门负 责人配合，协助主讲人解答检查组提出的问题，主讲人和协助人讲解要实是求是，内容真实，口径 一致，以免造成不必要的误会； 五、要加强有关人员(包括第一线工人)心理上和精神上的训练，以减轻其思想负担或压力，避 免当检查组现场检查时提出的问题，因紧张过度而回答不全面或回答错误，造成不必要的麻烦； 六、对检查组现场检查中发现的不合格项目及提出尚需完善的方面，要召集有关人员，进行认3真分析研究，制订整改方案，提出整改措施，做好整改工作，使 GMP 管理工作更加完善，上一个 新的台阶。第二章第一节一、定义文件文件概述及分类1、文件系指一涉及生产、经营管理的书面标准和实施标准的结果。 2、标准系指生产经营管理过程中预先制定的书面要求。 3、技术标准系指生产技术活动中，由国家、地方、行业及企业颁布和制定的技术性规范、准 则、办法、标准、规程和程序等书面要求。 4、管理标准系指为了行使管理职能而使管理过程标准化、规范化而制订的制度、规定、标准、 办法等书面要求。 5、操作(工作)标准系指以人的工作为对象，对工作范围、职责、权限、工作方法及内容所制订 的规定、标准、办法、程序等书面要求。 6、标准操作规程是一种经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。 7、记录系指反映实际生产经营活动中执行标准情况的结果。 8、文件系统系指贯穿药品生产经营管理全过程，连贯有序的系统文件。 二、文件系统举例 1、例一件系统图(图-1) 2、例二，记录系统(二)(图-2)，文件系统图中的记录系统部分，也可采用记录系统(二)的模式。 3、例三，细分类系统(图-3)。每一管理类别，还可以再细分，细分类系统的例子，供参考。例一 技术标准生产工艺规程 质量标准 其他 机构人员管理 厂房设施管理 设备管理 物料管理 卫生管理 标准 管理标准 验证管理4卫生管理 生产管理 文 件 系 统 质量管理 销售管理 部门责任标准 岗位责任制 操作标准 岗位操作法 标准操作程序 表格式文件（台册记录） 记录 记录表格（过程记录） 标签、标记、凭证、卡图-1 例二文件系统图 机构人员管理记录 厂房管理记录 设备管理记录 物料管理记录记录卫生管理记录 验证管理记录 文件管理记录 生产管理记录 质量管理记录 销售管理记录 图-2 记录系统图 机构 人事管理 机构人事管理 劳资管理 培训管理原料标准 辅料标准 质量标准 包装材料标准 中间产品标准 成品标准 其他标准5设备改造管理 技术改造管理 厂房设施管理 日常管理 物料供应 物料管理 物料管理 质量保证 质量管理 质量检验 综合质量管理 生产计划与信息管理 生产管理 生产技术管理 生产组织管理 图-3 细分类系统图 销售管理 成品管理 销售管理 售后管理 卫生管理 设备管理 设备运行管理 计量管理 环境卫生 工艺卫生 人员卫生第二节文件编码每一个文件，不管是标准类文件还是记录类文件，均应有一个独一无二的能够识别其文本、类 别的系统编码。 一、编码原则 1、系统性：统一分类和编码，最好是按照文件系统来建立编码系统。 2、准确性：文件与编码一一对应，做到一文一码，一但文件撤销，此文件编码也随之作废， 不得再次使用。 3、可追踪性：制订编码系统规定时，必须考虑到可随时查询文件的演变历史。 4、识别性：制定编码系统规定时，必须考虑到其编码能便于识别文件的文本和类别。 5、稳定性：文件编码系统一但确定，不可轻易变动。 6、相关一致性：文件一但经过修订，必须给予修订号，使修订文件有新的编码，同时对其相 关文件中出现的该文件编码进行修订。 7、发展性：制订编码系统规定时，要考虑企业将来的发展及管理手段的改进。 二、编码规定 企业内文件编码应统一，其代码可选用英文缩写、汉语拼音的第一个字母或汉字，再加上一组 数字组成。 每个企业可自主确定编码系统， 但必须制定一个有关文件编码系统规定的文件， 详细地、 逐一列出编码的规定，以便正确编码和使用者明了。 1、标准类文件编码。 举例标准类型――管理类别――(细分类别)――顺序号――修订号6标准类型和管理类别多采用字母或汉字。 细分类别多采用一位数字，若无细分类别的，可用“O”表示。 顺序号多采用二位数字。 修订号多采用二位数字。 “―”可用空格、短横线或“.”表示分隔；细分类别、顺序号、修订号组成的数字可用“.” 分隔，也可以不分隔。 例一、TS TS QS 表示 表示 QS 10600 技术标准类型 质量标准类别1 表示原料质量标准细分类 06 表示顺序号 00 表示新文件(未修订过的) 例二、OS―SOP 00502 OS 表示操作标准类型 SOP 表示标准操作规程类别 O 表示通用标准(不属任一产品) 05 表示顺序号 02 表示第二次修改(即第三版本) 例三：管理卫生 3.08.01 管理表示管理标准类型 卫生表示卫生管理类别 3 表示个人卫生细分类 08 表示顺序号 01 表示第一次修改(即第二版本) 2、记录类文件编码 记录类文件编码方式有很多种，但编码最好能反映出使用部门(或首先使用记录的部门)、记录 类型、顺序号及修订号。 例使用部门――记录类型――产品编号或分部门号)――(进一步分类)――顺序号――修改号 如：QF0320 Rev.01Q 表示质量部门使用的 F 表示记录表格类的记录 O 表示通用表格 3 表示第三细分类 20 表示顺序号7Rev. 修订号的英文缩写 01 表示第一次修改(即第二版本) 如：PL3201――02 P 表示生产部门使用的记录 L 表示标签、卡、凭证类记录 3 表示胶囊车间 2 表示中间产品 01 表示顺序号 ――表示分隔 02 表示第二次修改第三节一、文件制定机构文件制定方法在正常情况下，一般由文件颁发部门制订文件，必要时，可由质量管理部门协助制定。如果需 要按照 GMP 要求制定或修订较大量的文件时，可组建一个文件制定小组，该小组由总工程师或主 管质量的企业负责人负责，某一部门率头，各有关部门组成。各部门又可以指定起草人员，形成一 个文件制定体纱。该体系的工作需要高效、协调、运行良好，具权威性，职责明确。 二、参与文件制定人员的要求 1、起草人员 (1)经 GMP 学习和培训，了解、掌握 GMP 的要求。 (2)熟悉本专业的技术和管理，实践经验丰富。 (3)掌握文件撰写基本要求。 2、审核人员 (1)经 GMP 学习和培训，掌握、熟悉 GMP 的要求。 (2)熟悉本专业的技术要求和管理要求，敢于管理、善于协调。 (3)掌握文件制定的要求。 (4)有能力对文件的内容和形式审查结果负责。 3、批准人 (1)经 GMP 学习、培训及其他相关学习、培训、熟悉 GMP 要求。 (2)懂技术、懂管理、敢管理，勇于承担责任。 (3)具权威性，有平衡、协调能力。 (4)具有产品质量高标准及持续改进的观念。 (5)具有规范化、标准化、科学化管理的概念和不断提高管理水平的观念。 (6)有能力对批准的文件负责。8三、文件制定(修订)的时间 1、生产开工前、新产品投产前、新设备安装调试前。 2、引进新处方或新工艺前。 3、处方、生产工艺、设备条件改变前。 4、验证前或验证后。 5、组织机构职能变动前。 6、文件制定的质量改进时。 7、文件执行过程中发现问题时。 8、自检、质量大检查、GMP 认证检查后。 9、药事法规、国家有关法定标准变更时。 四、标准类文件格式 1、表头格式： 表头可采用各种格式，但其内容至少应包括：题目、编码(号)、制定人及制定日期、审核人及 审核日期，批准人及批准日期，颁发部门、生效日期、分发部门。 例一 (企业名称) (标准类型―管理类别) 颁发部门 文件编码 文件标题 分发部门 变更记载 修订号 例二 部门 编码 题目 制定人 日期 生效日期 颂发部门 变更记载 修订号 例三 批准日期 执行日期 表 10-3 分发部门 变更原因及目的 审核人 日期 批准日期 执行日期 表 10-2 共页 批准人 日期 变更原因及目的 表 10-1 起草人 审核人 批准人 生效日期 日期 日期 日期 页数9(企业名称) (题 生效日期 颁发部门 文件编码 制定人 日期 年 分发部门 新订 审核人 修订 日期 复审 原文件编码 批准人 日期 月 目) 日 第 页共 页2、后续页格式： 于后续页最上处或最下处划一条横线，写上文件编码及页码。 例一： (文件编码) 例二： (文件编码) 3、正文格式： [标题] (正文) 文件正文的第 1.2.3 点可根据文件的需要列上：目的、原则、适用范围、职责、定义、标准依 据等条款，然后再写文件的内容。 文件可按 GB1.1―93《标准化工作导则 标准编写的基本规定》来编写。 4、编排格式 各企业可有自己的编排格式，但必须统一并用文件规定。例： (1)按 GB 的要求，章.条.款.项的编排格式如下： ①标准应按其内容分成若干章、条、款、项进行叙述，编号方法如下所示： 章 1 6 条 1.1 6.2 款 1.1.1 6.2.4 项 1.1.1.1 6.2.4.3 页号/总页数 页号：第 页共 页编号采用阿拉伯字加园点制，园点加在阿位伯数字右下角，以作分隔。 ②“章”一般有标题，编号应左起顶格书写，其后空一个字写上标题，占两行位Z，另起一行 写具体内容。若没有标题，则在编号后空一个字写具体内容。 ③“条”可有标题，也可无标题。在同一“章”中， “条”有无标题应一致；同样，同“条” 中的“款” ，同一“款”中的项，有无标题也应一致。 ④“条” “款”“项”的编号应左起顶格书写。如有标题，则在编号后，两者之间空一字，并 、 单独占一行。如无标题，则在编号之后空一个字写具体内容。 ⑤有标题的章、条、款、项，其具体内容的第一行应左起空两个字书写，以下各行均顶格写。10如分段叙述时，每段的第一行均左起空两个字书写。 ⑥并列叙述条文的编号 a、b、c……均应左起空两个字书写，在编号之后空一个字写具体内容。 (2)标准的终结符号。 标准条文、附录结束后，在版面的中间划一条粗实线作为终结符号，其长度约为版面宽度的四 分之一。 五、记录类文件格式 1、首页格式： 多数在首页表格上方标上企业名称或企业标志， 表格名称在表格正上方， 编码在左上角或右上 角； 也有编码在左上角， 修订号在右上角的；总之，形式可以多样，但全企业要统一并以文件规定。 例一 表 10-4 BF6005 设备日志 Rev.02例二： MF3201―00 ××制药公司 职工培训记录 表 10-52、后续页格式 在后续页表格的左上方或右上方写上记录的编码、页号。 3、批生产记录及批包装记录最好还有页码、起草人签名及日期、批准人签名及日期、记录清 单等内容。 六、文件制定程序 本程序适用于标准类文件的制定，记录类文件也可以参照。 1、命题及编码 (1)任何人均可以提出制定(或修订)文件的建议，并给予文件题目。 (2)经主管领导审核同意制定文件并指定颁发部门、经办人等。 (3)进行文件编码及登记。 2、起草及会稿 (1)起草人原则上是文件颁发部门的人。 (2)会稿：由文件相关使用部门参预会稿。11(3)修改：根据会稿人员意见进行修改。 3、审核 (1)审核人一般是起草人的部门领导或上一级领导。 (2)审核人负责对文件的内容、编码、格式、制定程序等进行审核，必要时应组织有关部门负责 人会审。 4、批准 (1)批准人一般为企业的主管领导或企业领导。 (2)批准人对文件的内容、编码、格式、编订程序等进行复审时，应对该文件与其相关文件的统 一性、各部门之间的协调性、文件内容的先进性、合理性及可操作性等进行把关。 (3)批准文件颁发，确定生效日期或执行日期。 5、印制 (1)标准类文件建议按 GB1.1-93 标准编写的基本规定中标准条文编排格式来打印， 也可以企业自 订统一打印格式。 (2)起草人负责校对打字稿并签字。 (3)按需要份数印制。 6、分发、培训与执行 (1)按文件涉及的范围来分发文件。 (2)新文件执行前应先进行培训、学习。 (3)按文件规定的生效(或执行)日期开始执行文件。 7、归档 (1)按档案管理规定归档。 (2)完成《文件制定记录表》见(表 10-6) 七、修订程序 1、动议(或申请)：任何人均可以提出修订文件的动议(或申请)。 2、同意：由原文件批准人评价变更文件的必要性与可能性，若同意，则可启动文件修订程序。 3、修订程序同文件制定程序，但生产工艺变更、主要原辅料变更，新设备的应用等，需先进 行验证，重大工艺改革需先经鉴定。 4、完成《文件修订记录表》见(表 10-6) 八、编制标准类文件的基本要求 1、合法性：符合医药行业有关法律，法规、法令及 GMP 的要求，这是最基本的要求。 2、可操作性：适合企业的实际情况，企业经过努力可以达到的。 3、规范性：文字用语要规范、简明、确切、易懂，避免用含糊的的词，编写顺序有逻辑性。 文件标题应能清楚地说明文件的性质。 4、统一性：表头、术语、符号、代号、尺寸、打印字体，格式统一，文件与文件之间相关内12容统一。 5、追踪性：可反映文件变更的各个过程。 6、改进性：不断完善、健全文件系统，定期对文件进行复审、修订。 7、不牵连性：尽量避免文件互相牵连。 九、设计记录的注意点 1、一致性：记录的内容与标准相一致，关键数据一定要在记录中反映出来。 2、合理性：根据填写数据的字符数预留足够位Z；根据操作程序的先后顺序，安排填写数据。 3、负责性：每项操作均需有操作者签名，关键操作还应有核对人签名。 4、明示性：管理标准、操作标准与记录相结合。见表 10-7“清场原始记录” 。 十、文件中数值的表示： 1、数值一般采用阿拉伯数字，尤其带有计量单位的，必须用阿拉伯数字。 2、小数必须写出小数点前的定位“0” ；数值的有效数应全部写出；当数值多位时，若为整数， 后边有三个以上“0” ，或为小数，小数点后边有三个以上的“0”均可采用乘以 10n 的写法，但有 效位数中的“O”必须全部写出。 3、表示偏差范围的数值应如下写法：20±2℃(不是 20℃±2℃)；66-76%(而不是 66%-76%)。 十一、举例 例一：记录表样张 厂办 2001 文件名称 目的 范围 职责 经办者 打印份数 文件编码 起草 会审 修改 审核 批准 打印 校对 培训 签名 签 名 日 期 签名 签名 签名 签名 签名 日期13表 10-6 文件制定(修订)记录表 修订号 00 编码起草者 份 组织者 编码人 起止时间审核者 日期 日期 至起止时间 起止时间 起止时间 起止时间 起止时间 起止时间至 至 至 至 至 至执行 分发 分发份数 归档签名签名 起止时间 份 分发部门 至签名 例二：记录表样张(编号)份数份 (Rev.××) 规格 日期日期 表 10-7清场原始记录 批号 地点产品名称 工序 清年 月 日1、各工序在更换产品、规格、批号时，进行清场。 2、将本批的中间产品、废弃物、剩余物料及与续产产品无关的工艺文件等清离现 场，无遗留物。各状态标志符合清场后状态。 场 3、按清洁 SOP 清洗生产设备，做到设备内外无油污、干净、无物料遗留物，设 备见本色。 要 4、按清洁 SOP 清洗(或清扫)工具、容器，做到清洁、无异物、无物料遗留物。 5、按清洁 SOP 清洁地面、墙壁、门窗、天棚、地漏、开关箱外壳等，做到无积 求 水、无积尘、无药液、无粉渣。 6、按清洁 SOP 清洗清洁工具，做到干净、无遗留物，于规定位Z干燥、放Z。 清场项目 清 场 情 况 物料 中间产品 废弃物 工艺文件 工具、器具 容器管道 生产设备 操作要点 结料、剩余物料退料 清点、送规定地点放Z、挂标记 清离现场、Z规定地点 与续产产品无关的清离现场 冲洗、湿抹或清扫干净，Z规定处 冲洗、湿抹或清扫干净，Z规定处 湿抹或冲洗，见本色，标志符合状 态 清扫、湿抹或湿拖干净，标志符合 状态 清洗干净，Z规定处干燥 车间(工段)检查情况 清场合格证 清场班组 生产品名 续产品名 检查者 时间 检查者 时间14操作者自查记录工作场地 洁具 班组检查情况批号 批号 日期 时间签发者例三：标准操作程序样张表 10-8 ××制药有限公司 题目 颂发部门 质量管理部进入 100,000 级洁净区的更衣标准操作程序 制定人 审核人 批准人 ××× ××× ××× 日期 日期 日期 1999 年 7 月 2 日 1999 年 7 月 16 日 1999 年 7 月 26 日操作标准―卫生管理分发部门 变更记载 修订号 00生产部及其洁净室操作班组、设备部、质量管理部 变更原因及目的 批准日期
进入 100，000 级洁净区的更衣标准操作程序1、目的 建立一个进入 100.000 级洁净室的更衣标准操作程序， 供进入洁净区人员统一操作并正确更衣， 保障洁净室不受人员的污染。 2、范围 凡进入 100,000 级洁净室的人员，包括生产操作人员、维修人员及管理人员。 3、责任 凡进入 100,000 级洁净室的人员均应对执行此操作程序负责，班组长及班组质管员负责监督检 查，车间及质量管理部质管员负责抽查执行情况。 4、更衣操作程序 4.1 放下自己的物品 4.1.1 进入生产车间门口，在雨伞架上放下雨伞，把提包之类个人物品放入自已的更衣柜内， 脱去大衣等。 4.1.2 在拖鞋架上取出自己的拖鞋，脱去家居鞋，穿上拖鞋，家居鞋放入鞋架规定位Z上。 4.2 上楼 4.2.1 上楼至二楼更衣室，用手推开更衣室门，进入更衣室。 4.3 换工作鞋 4.3.1 坐在横凳上，面对门外，脱去拖鞋，弯腰，用手把拖鞋放入横凳下规定的鞋架内。 4.3.2 坐着转身 180。 ，背对外门，弯腰在横凳下的鞋架内取出自己的工作鞋，在此操作期间注 意不要让双脚着地；穿上工作鞋，趿上鞋跟。 4.4 脱外衣 4.4.1 走到自己的更衣柜前，用手打开更衣柜门。 4.4.2 脱去外衣，挂入更衣柜内，随手关上柜门。 4.5 洗手154.5.1 走到洗手池旁。 4.5.2 用手肘弯推开水开关， 伸双手掌入水池上方开关下方的位Z， 让水冲洗双手掌至腕上 5cm。 双手触摸清洁剂后，相互摩擦，使手心、手背及手腕上 5cm 的皮肤均匀充满泡沫，摩擦约 10 秒钟。 4.5.3 伸双手入水池，让水冲洗双手，同时双手上下翻动相互摩擦，使清水冲至所有带泡沫的 皮肤上，直至双手掌摩擦不感到滑腻为止。 4.5.4 翻动双手掌，用眼检查双手是否已清洗干净。 4.5.5 用肘弯推关水开关。 4.5.6 走到电热烘手机前，伸手掌至烘手机下约 8cm―10cm 地方，电热烘手机自动开启，上下 翻动双手掌，直到双手掌烘干为止。 4.6 穿洁净工作服 4.6.1 用肘弯推开房门，走到洁净工衣柜前，取出自己号码的洁净工作服袋。 4.6.2 取出洁净工作衣，穿上，拉上拉练。 4.6.3 取出洁净工作裤，穿上，拉正。 4.6.4 走到镜子前，取出洁净工作帽，对着镜子戴帽，注意把头发全部塞入帽内。 4..6.5 取出一次性口罩带上，注意口罩要罩住口、鼻；在头顶位Z上结口罩带。 4.6.6 对着镜子检查衣领是否已翻好，拉练是否已拉至喉部，帽和口罩是否已戴正。 4.7 手消毒 4.7.1 走到自动酒精喷雾器前，伸双手掌至喷雾器下 10cm 左右处。 4.7.2 喷雾器自动开启，翻动双手掌，使酒精均匀喷在双手掌上各处。 4.7.3 缩回双手，酒精喷雾器停止工作。 4.7.4 挥动双手，让酒精挥干。 4.8 入洁净室 4.8.1 用肘弯推开洁净室门，进入洁净室。第四节一、文件管理文件管理文件管理是指文件的设计、制订、修订、审核、批准、印制、分发、培训、执行、撤销、归档 和变更的一系列过程的管理活动。 二、文件的设计与制定 企业首先要根据 GMP 的要求及企业的实际情况设计一个文件系统，并根据文件系统确定企业 的文件编码系统；决定文件的格式、文件的制定程序、原则、方法等；同时，要对参与文件制定人 员进行 GMP 基本知识的培训，然后再着手制定文件。 三、文件的分发 1、文件不宜多印；应控制份数。 2、文件一旦经批准，应在执行之日前发至有关人员或部门。163、不管哪个部门颁发的文件、应由企业负责档案的人员或指定专人负责分发文件，分发文件 时必须进行登记。 四、文件的培训 1、新文件在执行之前必须进行培训并记录。 2、培训方式可有传阅，开会宣读、学习班等；培训师原则上是文件的起草(制定)人，审核人或 批准人。 3、一般情况下，文件批准后十个工作日后才正式执行文件，以利于培训、学习。 五、文件的执行 1、文件由执行责任人于执行日期开始严格遵守执行。 2、新文件开始执行阶段，相关管理人员应特别注意监督检查执行情况，以保证文件执行的有 效性。 3、任何人不得任意改动文件，对文件的任何改动必须经批准人批准，并签字及注明日期。 六、文件撤销及销毁 1、一旦修订文件生效，原文件应自动失效。文件管理部门应定期公布撤销文件名单。 2、修订文件生效之日，必须由文件分发者根据文件分发登记表，向持有原文件的人员或部门 收回过时之文件。在生产、工作现场不允许同时有二或二个以上文件的版本。 3、收回之文件，档案室必须留存 1-2 份留档备查，若有必要，质量管理部门也可考虑留档一 份，其余在清点数量后应全部销毁，有监销人并做销毁记录。 七、文件保管与归档 1、文件持有者或部门应按文件类别及编码顺序把文件存放于规定的文件夹内，并进行登记。 2、文件持有者或部门应妥善保管文件，不得丢失、撕毁或涂改，应保持文件清洁，整齐及完 整。 3、若需保密的文件，应按有关保密制度管理。 4、应严格遵守借阅制度，不得随便复印文件。 5、如果文件采用自控系统或管理系统记录，应仅允许授权人操作。 6、文件的归档包括现行文件归档和各种记录归档。 7、文件管理部门(或档案室)应有一套现行文件原件(或样本)，并根据文件变更情况随时更新， 记录在案。 8、各种记录一旦填写完成，应按类归档，并保存至规定日期。 9、应按档案管理办法来管理归档文件。 八、文件的复审与修订 1、应定期复审文件，一般每两年复审文件一次，并做好记录。 2、一般情况下，生产工艺规程每五年修订一次，岗位操作法或标准操作规程每二年修订一次。 3、 文件管理部门应负责检查文件修订后引起其它相关文件的变更， 并及时修订其他相关文件。174、任何文件修订或变更，必须详细记录，以便追踪检查。 九、填写记录的要求 1、内容真实，记录及时。 2、字迹清晰，不得用铅笔填写。 3、不得任意撕毁或涂改，需要更改时，应用一条或二条横线划在更改处，在旁边重写正确的 数据并签名及日期，要使原数据仍可辩认。 4、 按表格内容填写齐全， 数据完整， 除备注栏外， 不准留有空格，如无内容可填写， 要用“一” 表示。 5、内容与前项相同时应重复填写，不得用“……”或“同上”“同左”来表示。 、 6、品名等应写全名并按标准名称填写，不可简写。 7、与其他岗位、班组或车间有关操作记录应做到一致性、连贯性。 8、填写日期一律横写，不得简写。 9、签名时应签全名，不得简写。 10、数据的修约应采用舍进机会相同的修约原则，即“4”舍、 “6”入， “5”留双。第五节生产管理和质量管理制度及其记录一、厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等管理制度和记录的举例： 1、厂房保养、维修管理规程 2、洁净厂房管理规程 3、厂房、设施档案管理制度 4、厂房建筑检查维修操作程序 5、厂房设施检修操作规程 6、厂房设施维修记录 7、洁净厂房维护保养记录 8、空调净化系统运行记录 9、过滤器检测、清洗、更换记录 10、厂房设施大修计划表 11、设备的使用、保养、维护管理规程 12、设备巡回检查规定 13、设备润滑管理规程 14、设备备件管理规程 15、设备更新、改造管理规程 16、设备报废管理规定 17、设备调拔管理规定1818、压力容器管理规程 19、周转容器管理规程 20、动力设备管理规程 21、液体物料输送管理规程 22、设备事故管理规程 23、设备档案管理规程 24、设备分类、编号办法 25、设备检查、评比管理规定 26、设备状态标志管理规定 27、设备校验管理规程 28、设备年检计划表 29、计量管理制度 30、各设备安全操作规程 31、仪器校验操作程序 32、各仪器使用标准操作规程 33、设备台帐 34、各设备设施运行记录 35、各设备操作记录 36、备品备件台帐 37、计量器具台帐 38、设备润滑记录 39、设备检修记录 40、设备年检记录 41、计量器具检定记录 42、计量器具校正记录 43、设备事故登记表 44、设备报废审批表 45、设备履历卡 46、设备档案 二、物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录的举例 1、对物料供户质量管理规程 2、物料采购管理规定 3、物料入库验收规定194、物料编码规定、进厂编码规定 5、物料储存管理规定 6、原辅料接收 SOP、发料 SOP 7、中药材接收 SOP、发料 SOP 8、贵重原料接收 SOP、发料 SOP 9、特殊管理原料接收 SOP、发料 SOP 10、鲜活物料接收 SOP、发料 SOP 11、包装材料接收 SOP、发料 SOP 12、标签、使用说明书接收 SOP、发料 SOP 13、物料入库总帐 14、物料分类台帐 15、物料验收记录 16、物料拒收记录 17、车间生产准备阶段技术管理规程 18、称量室、备料室、中间站管理制度 19、物料消耗定额规定 20、物料平衡管理规定 21、中间产品转移管理规定及其 SOP 22、生产现场管理制度 23、状态标志管理规定 25、批号管理规定 26、清场管理规程、SOP 及其记录 27、工艺用水生产操作规程及其记录 28、定Z管理规定及定Z图 29、物料领、收、用、结、退、销毁工作程序及其记录 30、物料称量、配料 SOP 31、生产指令流转 SOP 32、中间站物料台帐 33、物料平衡表 34、中间产品传递单 35、生产过程检查记录 36、清场、清洁记录及其合格证 37、生产许可证2038、批生产记录、批包装记录 39、物料采购、贮存期、制造过程质量监控制度及记录 40、原料、中间产品、成品发放管理规程、SOP 及其记录 41、取样管理规程、取样 SOP 及其记录、取样证 42、检验管理规程 43、检验室管理各项规章制度及其记录 44、各检验用物品的管理规程及其记录 45、各检验操作 SOP、仪器、设备操作 SOP 及其记录 46、留样观察制度、稳定性试验规定、SOP 及其记录 47、质量审计管理制度(自检)及其记录 48、标准溶液配制、标化记录及复核记录 49、检验原始记录、检验报告书管理办法 50、主要物料供应商质量评估制度及其评估报告 51、检验结果复核 SOP、检品复验 SOP 及其记录 52、洁净厂房空气洁净度监测 SOP 及其记录 53、生产工艺用水测定 SOP 及其记录 54、物料、中间产品、成品审核记录及发放单 55、质量统计台帐 56、成品储存管理规定及其台帐、记录 57、销售记录管理规程及其销售记录、销售明细帐 58、效期药品管理规定 59、成品入库单、货位卡、提货单 60、产品质量档案管理制度及产品质量档案 61、质量投诉管理制度及其记录 62、用户来信、来访、用户访问制度及其记录、报告 63、不良反应监察报告制度及其记录、报告 三、不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录的举例： 1、不合格品管理规程及其记录 2、重新加工产品管理规程及其记录 3、偏差管理规程、偏差处理程序及其记录 4、紧急情况处理管理规程及记录、报告 5、故障处理规程及其记录 6、生产事故处理办法及其记录217、重新加工产品质量监控管理程序 8、拒收不合格物料管理规程及其记录 9、物料、中间产品、产品报废管理规程及其审批表 10、报废物料、中间产品、产品销毁工作程序及其记录 11、产品退货管理程序、工作程序及其记录 12、产品收回管理程序、工作程序及其记录 13、产品退货销毁管理程序、工作程序及其记录 14、质量事故管理规程及其记录、报告 四、环境、厂房、设备、人员卫生管理制度和记录的举例； 1、厂区环境卫生管理规定 2、厂区绿化管理规定 3、厂房及设施、设备、容器、工具、洁具的清洁、保养、维护管理规定及其记录。 4、库房清洁管理制度及其操作、检查记录 5、一般生产区卫生管理规程及其记录 6、洁净区(室)卫生管理规程及其记录 7、工艺用水管理监测规程、SOP 及其记录 8、一般生产区、洁净区工艺卫生管理规程及其记录 9、清洁剂、消毒剂使用管理规定、配制 SOP 及其配制、使用记录 10、人员健康检查、健康标准规定及健康检查记录、员工健康档案 11、员工卫生管理制度 12、工作服选择、使用、洗涤管理规程、洗涤 SOP 及其记录 13、卫生状态标志管理规定 14、异常情况清洁管理规程、操作 SOP 及其记录 15、各岗位清洁 SOP 及其操作、检查记录 16、各设备、工具、容器、地漏、洗手池、洁具清洁 SOP 及其操作、检查记录 17、人员、物料进入洁净室 SOP 18、卫生监控 SOP 及其记录 19、检验室卫生管理规程及其记录 五、本规范、专业技术培训等制度和记录的举例： 1、GMP 培训管理规程及其培训记录 2、专业技术培训规程及其记录 3、岗前培训、岗位技能培训规程及其记录 4、员工培训工作程序225、年度培训计划及总结 6、员工个人培训记录表(员工培训档案) 7、员工个人培训考核记录卡第六节一、生产工艺规程产品生产管理文件1、生产工艺规程是规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的量，以及工艺、加工 说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件对产品设计、处方、工艺、规格标准、质 量监控以及生产和包装全面规定与描述；是生产管理和质量监控的基准性文件，是制定批记录，批 生产指令，批包装指令及主配方的重要依据。 2、生产过程是指从准备生产开始，直到把产品生产出来的全部过程；也就是从原材料、技术、 劳动力、动力等生产要素的投入开始，到最终生产出可以出厂销售的合格产品为止的全部过程。 3、生产工艺规程一般由车间技术主任组织编写，企业生产技术部门组织有关部门会审，企业 总工程师或技术负责人批准。 4、原料药生产工艺规程的主要内容包括：品名，产品概述，化学反应过程(包括副反应)，生产 流程图(工艺及设备流程)，工艺过程及技术参数，生产工艺的操作要求，生产过程的质量控制，物 料、中间产品、成品的质量标准，包装容器的要求，贮存注间事项，设备一览表及主要设备生产能 力(包括仪表)， 原料消耗定额和技术经济指标， 物料平衡(包括原料利用率计算)， 技术安全与防火(包 括劳动保护、环境卫生)，综合利用(包括副产品、回收品的处理)， “三废”治理及排放标准，操作 工时与生产周期，劳动组织与岗位定员，附录(有关理化常数、曲线、图表、计算公式、换算表等) 等。 5、化学药制剂生产工艺规程主要内容包括：品名，剂型，产品概述，处方，生产工艺流程， 生产工艺操作要求及工艺技术参数，生产过程的质量控制，物料，中间产品、成品的质量标准，成 品容器、 包装材料要求， 贮存条件， 标签， 使用说明书的内容， 设备一览表及主要设备生产能力 “包 括仪表” ，技术安全、工艺卫生及劳动保护，物料消耗定额，技术经济指标及其计算方法，物料平 衡计算公式，操作工时与生产周期，劳动组织与岗位定员，附录(常用理化常数、换算表等)等。 6、中成药生产工艺规程主要内容包括：品名，剂型，产品概述，处方来源及历史沿革，处方 与依据，生产工艺流程，原药材的整理与炮制，生产工艺操作要求及工艺技术参数，生产过程的质 量控制，物料、中间产品、成品的质量标准，成品容器、包装材料要求，贮存条件，标签，使用说 明书内容，设备一览表及主要设备生产能力(包括仪表)，设备、技术安全及劳动保护，工艺卫生， 消耗定额，各工序理论产量与损耗量，物料平衡计算公式，一个生产周期的批量规定，操作工时与 生产周期，劳动组织与岗位定员，附录等。 7、若企业的剂型或品种繁多，企业也可按剂型(或单元操作)编写有关工艺操作的通则，阐明生 产过程中的共性规定， 再按每个具体品种的技术要求写成产品工艺规程或产品工艺卡片。 在使用时， 工艺操作通则与产品工艺规程结合起来用。 二、岗位操作法231、岗位操作法是岗位技术安全操作法的简称，是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、 质量管理等方面所作的进一步详细要求。 2、岗位操作法由车间技术人员组织编写，经车间技术主任批准，报企业生产技术部门备案后 执行。 3、原料药岗位操作法主要内容包括：原材料规格性能，本岗位化学反应及副反应，生产操作 方法和要点(包括停、开设备注意事项)，重点操作的复核，中间产品质量标准及控制，安全防火与 劳动保护，设备的维修、使用与清洗，综合利用与“三废”治理，异常情况的处理与报告，工艺卫 生与环境卫生等。 4、制剂岗位操作法主要内容包括：生产操作方法与要点，重点操作的复核，中间产品质量标 准与控制、安全、防火与劳动保护，异常情况的处理与报告，设备维修、使用与清洗，技经指标计 算，工艺卫生与环境卫生，计量器具检查与校正，附录等。 5、岗位标准操作程序又称岗位 SOP，是对某项具体操作的书面指示情况说明，并经批准的文 件，是组成岗位操作法的基础单元。 6、岗位 SOP 的编写、审核、批准同岗位操作法。 7、岗位 SOP 主要内容包括：操作名称、编号、颁发部门，生效日期，所属产品、岗位，适用 范围，操作方法及程序，物料、中间产品名称、规格、设备、工具的名称，型号、编号、操作人员， 附录等。 三、标准操作程序(SOP) 1、标准操作程序是经批准用以指示操作的通用性文件。 2、编写基本原则 (1)合理、可行，各操作步骤的前后衔接要紧凑，条理性好。 (2)语言精炼、确切、通俗、易懂。 (3)关键步骤可采用流程图来强调。 (4)必须包括每一项必要的步骤、信息和参数。 3、标准操作程序的内容包括 (1)表头内容：题目、编号(码)、制定人及制定日期，审核人及审核日期、批准人及批准日期、 颁发部门，生效日期、分发部门，页数等等。 (2)标题 (3)正文内容包括：操作名称，编写依据，操作范围及条件(注明时间、地点、对象、目的)，操 作步骤或程序(准备过程，操作过程、结束过程)，操作标准，操作结果的评价，操作过程复核与控 制，操作过程的安全事项与注意事项，操作中使用的物品、设备、器具及其编号，操作异常情况处 理等。 4、企业可根据自己实际情况选用岗位操作法或标准操作程序。 四、批生产记录 1、批生产记录是一个批次的待包装品或成品的所有生产记录，批生产记录能提供该批产品的24生产历史、以及与质量有关的情况。 2、批生产记录内容 (1)产品特征内容：产品名称、代码、剂型、规格、有效期等。 (2)指令基本内容：批号、计划产量，生产操作方法、工艺要求、技术质量指标、作业顺序、 SOP 编号、生产地点、生产线与设备及其编号、作业条件等。 (3)记录表格内容： 物料名称及代码， 投料量、折算投料量、实际投料量、称量人与复核人签名， 开始生产日期与时间，各步操作记录，操作者签名及签日期时间，生产结束日期与时间，生产过程 控制记录，各相关生产阶段的产品数量，物料平衡的计算，设备清洁、操作、保养记录，结退料记 录，异常、偏差问题分析、解释、处理及结果记录，特殊问题记录等。 五、批包装记录 1、对于灌装(或内包装)工序与包装工序在不同企业的情况下，应有独立的批包装记录；其余情 况批包装记录可以独立，也可以并入批生产记录内，作为批生产记录的一部分。 2、批包装记录的基本内容 (1)产品特征内容：产品名称、代码、剂型、规格、有效期。 (2)指令内容：批号、包装规格、计划产量、包装方法、包装要求、作业顺序、SOP 编号、生产 地点、使用设备与生产线及其编号，作业条件等。 (3)记录表格内容：包装材料名称、代码、质量、领用数、使用数、残损数、退库数，发料人、 领用人、核对人签名，待包装产品数量，已包装产品数量，物料平衡，包装开始日期、时间，各工 序生产日期、时间、包装结束日期、时间；包装操作记录，设备、生产线操作记录，操作者、复核 者、负责人签名；现场监控、核对记录，包装操作完成后检验核对结果，监控者、核对者签名；己 印有批号的标签(包括印有标签内容相同的药品包装物)、使用说明书、产品合格证的样张；前次包 装操作的清场记录(副本)及本次包装清场记录(正本)；异常，偏差问题分析、解释、处理及结果记 录，特殊问题记录等。第七节一、原料质量标准的制定 1、标准依据产品质量管理文件(1)以法定标准为依据，依次为：中国药典、部颁标准、地方标准，均以现行本为准，生物制品 依据《中国生物制品规程》 。 (2)原料药的原料，企业可根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量系评估的情况，确定物 料质量控制项目。 2、企业应根据生产工艺、成品质量需要及供应商质量体系评估的情况制定高于法定标准的内 控标准。 3、基本内容 (1)原料品名、编码、来源、药用部位、法定规格标准 (2)卫生学标准(中药净料的卫生学标准)25(3)高于法定标准的企业内控标准及检查方法 (4)标准品、对照品、标准样品、标本的编号 (5)企业批准的供应商或供货产地 (6)贮存条件及注意事项 (7)取样方法、包括取样工具、容器、数量、地点；取样时观察的外观及特征 (8)复验周期 (9)用途(用于什么产品) (10)中药材还需要有下列内容： ①采购原料的规定商品等级 ②加工标准及加工地点 ③炮制标准及炮制地点 二、辅料质量标准的制定 1、标准依据 依次为： (1)法定标准：中国药典、部颁标准，地方标准，均以现行版本为准。 (2)食用标准：国家标准或行业标准，但需经验证不影响产品质量，并经药监督部门批准。 (3)企业标准：参照相关的规格标准制定，每批辅料都要按《中国药典》二“异常毒性检查法” 的规定检验。中药材炮制用的一些辅料，即无法定标准又列入食品标准的，企业可另定标准依据， 并在这个品种申报审批材料上附上企业制定的标准及检验方法作为附件备案。 2、基本内容 (1)辅料编号、品名 (2)标准依据 (3)法定规格标准 (4)卫生学标准(用于不能最终灭菌的制剂) (5)毒性实验方法及标准(有必要时制定) (6)厂内控规格标准及检查方法说明 (7)企业批准的供应商资料 (8)规定采购商品等级 (9)贮存条件及注意事项 (10)加工标准及加工地点(有必要时制定) (11)取样方法、样品数量、取样地点；取样时观察的物理外观、特性，取样 SOP 编号 (12)复检周期 (13)用于何品种 三、包装材料质量标准的制定 1、包装材料的分为类26(1)直接接触药品的包装材料、容器 ①不洗即用 ②使用洗涤后用 ③其他 (2)印刷品 ①标签，包括印有标签内容相同的药品包装物 ②使用说明书 ③产品合格证 ④其他印刷品 (3)其他包装材料 2、标准依据 依次为：(1)国家标准 GB 系列，参看 10-附一“部分包装材料、容器国家标准” (2)行业标准 YY 系列，参看 10-附二“部分包装材料、容器行业标准” 。 (3)企业标准 3、基本内容 (1)编号、品名、规格 (2)批准的供应厂商资料 (3)法定的质量标准、标准依据、类型(标准名称、编号)或材质的质量标准及依据 (4)有关图纸(包括模具的图纸) (5)企业内控标准及判断合格的详细说明、检验方法说明 (6)取样规定或材质取样规定：包括取样时就注意的物理外观特性，取样方法，数量、地点(注 明执行取样标准依据――如：GB2828 及取样的 SOP 编号)。 (7)采购商品等级及其他有关事项 (8)卫生学检验方法及标准 (9)复验周期 (10)用于何品种 4、印刷品标准的基本内容 (1)名称、编号(识别品种、包装配套、印刷版次) (2)文字标准(依照法定标准及批文) (3)文字设计的墨稿及复印件 (4)印刷用色标 (5)规格、质量控制项目、合格水平、判定方法及说明 (6)条形码基准 (7)商标基准27(8)标准样张 四、成品质量标准制定 1、标准依据 法定标准：中国药典、部颁标准、地方标准，生物制品依据《中国生物制品规程》 2、内控标准 企业必须根据企业生产工艺条件和产品质量情况， 制定高于法定标准的内控标准， 以内控标准 组织生产，符合内控标准的产品才能发放销售。 3、基本内容 (1)产品名称、(编码)、处方来源(对历史沿革而言)、剂型、规格、包装规格 (2)处方、成份名称或活性组分名称 (3)批准文件及批准文号 (4)法定质量标准及标准依据(包括卫生学标准) (5)内控质量标准：高于法定质量标准的成品发放标准(经验证及批准) ①外观质量标准及质量控制方法 ②内在质量标准及检验方法 ③卫生学标准及测定方法 (6)包装品的质量标准及外观质量控制方法 (7)标签(包括印有标签内容相同的药品包装物)、使用说明书、产品合格证、封口签、防伪签等 印刷品标准样张 (8)取样规定 ①外观质量控制的取样方法、取样量、取样点及取样 SOP 编号 ②内在质量检验的取样方法，取样量，取样点及取样 SOP 编号 ③卫生学测定的取样方法，取样量，取样点及取样 SOP 编号 (9)贮存条件及注意事项 (10)有效期或使用期 五、工艺用水质量标准制定 1、标准依据 (1)饮用水《生活饮用水水质标准》GB)纯化水《中国药典》(1995 年版)1998 年增补 (3)注射用水《中国药典》(现行版本) 2、基本内容 (1)名称、制备方法 (2)质量标准及标准依据 (3)取样规定28取样容器、方法、频次、取样点、取样量、注意事项等。 六、检验操作规程 1、制定依据 (1)质量标准 (2)检验操作与仪器操作 SOP (3)标准操作规程制定的要求与方法 2、必须制定与各质量标准相关的检验操作规程。 七、产品质量稳定性考察 1、对象：经正式批准生产的成品 2、由经授权的人员担任此项工作 3、稳定性试验方案：规格标准、检验方法、检验周期、考察批次、每批数量、考察频次与时 限，成品质量标准，取样方法与数量，考察项目、考察方式等。方案经批准后执行。 4、考察方式 (1)影响因素试验 (2)加速试验 (3)室温留样考察 5、考察、记录与报告 (1)严格按稳定性试验方案进行试验并做好考察记录。 (2)每年做一次考察小结。 (3)总结：试验结束后，对试验结果进行分析(数理统计学处理)、评定、作出结论。 (4)稳定性试验报告。 (5)所有资料归档保存。 八、批检验记录 把每批产品的所有检验原始记录，包括：物料、中间体产品、成品的检验原始记录，收集、整 理成批检验记录，汇入批记录中或由质量管理部门存档，保存至产品效期后一年，无效期的产品， 记录保存三年。 九、质量管理文件主要有： 1、药品的申请与审批文件 2、物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程 3、产品质量稳定性考察 4、批检验记录 十、产品质量档案 1、药品生产企业对正式生产的品种都必须建立产品质量档案。 2、主要内容：29(1)产品概况与特点 (2)药品的申请和审批文件 (3)批准文号及标准依据 (4)物料质量标准 (5)工艺路线和质量标准的变革 (6)检验方法的改进 (7)质量指标完成情况及与国内外先进水平和实物质量水平对比的差距 (8)稳定性考察结果和质量稳定性分析报告 (9)重大质量事故、返工退货收回情况 (10)用户意见、用户访问记录 (11)提高质量的试验总结、创优、创名牌资料 (12)其他 10―附― 部分包装材料、容器国家标准 GB
安瓿GB2638-90 玻璃药瓶 GB2639-90 玻璃输液瓶 GB2640-90 模制抗生素玻璃瓶 GB2641-90 管制抗生素玻璃瓶 GB5043-85 螺蚊口管制玻璃瓶 GB5197-96 玻璃输液瓶铝盖 GB5198-96 抗生素瓶铝盖 GB5663-85 药用聚氯乙烯(PVC)硬片 GB9890-88 医用橡胶塞 GB12255-90 药品包装用铝箔 GB13731-92 药用明胶硬胶囊 10―附二 部分包装材料、容器行业标准 YY0056-92 管制口服液瓶 YY0057-91 固体药用聚烯烃塑料瓶 YY0131-93 口服液撕拉铝盖 YY01691-94 丁基橡胶输液瓶塞 YY01692-94 丁基橡胶抗生素瓶塞30YY0203-95 药用铝瓶 YY 药品包装用复合膜 YY2BC08003-87 药品铝塑泡罩包装31工 艺 用 水 及 灭 菌上海罗福太康药业有限公司目录第一章 工艺用水 ............................................ 1第一节 第二节 第三节 第四节 工艺用水分类及标准 ................................................. 1 药品工艺用水的制备与设施 ..................................... 3 工艺用水的管理......................................................... 6 工艺用水系统验证..................................................... 8第二章第一节 第二节 第三节灭菌 ................................................ 11干热灭菌法及其设备 ............................................... 11 湿热灭菌法及其设备 ............................................... 12 其他灭菌方法及消毒方法 ....................................... 14第一章工艺用水第一节 工艺用水分类及标准一、工艺用水分类 1、工艺用水：药品生产工艺中使用的水统称工艺用水。 2、分类：饮用水、纯化水和注射用水。 二、工艺用水的水质标准： 1、饮用水 1-1 1-2 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 饮用水：即自来水、常水。 生活用水水质标准(GB5749-85) 项目 感官性状和一般化学指标 色 混浊度 嗅和味 肉眼可见物 pH 值 总硬度(以碳酸钙计) 细菌总数 总大肠菌数 2、纯化水 2-1 纯化水：以饮用水为原料，为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供 药用的水，不含任何附加剂。 例：片剂制粒工序打浆糊用水；糖衣工序：化糖、化胶用水等；口服液：配制用水、洗瓶用水 (粗洗饮用水，精洗纯化水) 2-2 2-3 2-3-1 2-3-2 2-3-3 性状：本品为无色的澄明液体；无臭、无味。 检查： 酸碱度：取本品 10ml，加甲基红指示液 2 滴，不得显红色；另取 10ml，加溴麝香草酚蓝 氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分Z三支试管中，每管各 50ml，第一管中加硝酸 5 硝酸盐：取本品 5ml Z试管中，于冰浴中冷却，加 10%氯化钾溶液 0.4ml 与 0.1%二苯胺 色度不超过 15 度，并不得呈现其他异色 不超过 3 度，特殊情况不超过 5 度 不得有异嗅、异味 不得含有 6.5~8.5 450mg/L 100 个/mL 3 个/L 标准指示液 5 滴，不得显蓝色。 滴与硝酸银试液 1ml，第二管中加氯化钡试液 2ml，第三管中加草酸铵试液 2ml，均不得发生浑浊。 硫酸溶液 0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸 5ml，摇匀，将试管于 50℃水浴中放Z 15 分钟，溶液产生的 蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾 0.163g 加水溶解并稀释至 100ml，摇匀，精密量取 1ml，加水稀释 成 100ml，再精密量取 10ml，加水稀释至 100ml，摇匀，即得(每 1ml 相当于 1μgNo2)]0.3ml，加无硝1酸盐水 4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深(0.000006%)。 2-3-4 亚硝酸盐：取本品 10ml，Z纳氏管中，加对氯基苯磺酰胺的稀盐酸溶液(1→100)1ml 及盐 酸萘乙二胺溶液(0.1→100)1ml 产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液［取亚硝酸钠 0.750g(按干燥品计 算)加水溶解，稀释至 100ml，摇匀，精密量取 1ml，加水稀释成 100ml，摇匀，再精密量取 1ml，加 水稀释成 50ml，摇匀，即得(每 1ml 相当于 1μgNO2)］0.2ml，加无亚硝酸盐的水 9.8ml，用同一方法 处理后颜色比较，不得更深(0.000002%)。 2-3-5 氨： 取本品 50ml，加碱性碘化汞钾试液 2ml，放Z 15 分钟；如显色，与氯化铵溶液(取 氯化铵 31.5mg， 加无氨水适量使溶解并稀释成 1000ml)1.5ml， 加无氨水 48ml 与碱性碘化汞钾试液 2ml 制成的对照液比较，不得更深(0.00003%)。 2-3-6 2-3-7 2-3-8 2-3-9 2-4 2-5 3-1 3-2 3-3 二氧化碳：取本品 25ml，Z 50ml 具塞量筒中，加氢氧化钙试液 25ml，密塞振摇，放Z， 易氧化物： 取本品 100ml，加稀硫酸 10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液( 0.02mol/L)0.10ml， 不挥发物：取本品 100ml，Z 105℃恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在 105℃干燥至 重金属：取本品 40ml，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml 与硫代乙酰胺试液 2ml，摇匀，放Z 2 类别： 溶剂、稀释剂。 贮藏： 密闭保存。 注射用水：为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水。 性状：本品为无色的澄明液体；无臭、无味。 检查： 1 小时内不得发生浑浊。 再煮 10 分钟，粉红色不得完全消失。 恒重，遗留残渣不得过 1mg。 分钟，与标准铅溶液 2.0ml 加水 38ml 用同一方法处理后的颜色比较，不得更深(0.00005%)。3、注射用水a.pH 值：应为 5.0~7.0。 b.氯：取本品 50ml，检查方法同蒸馏水。 c.氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属检查 方法同蒸馏水，应符合规定。 d.细菌内毒素：⑴鲎试验法。即将鲎注入 G-菌可引起血管内凝血，其凝血机理是细菌内毒素作 用于鲎的变形细胞，随着细菌溶解物的出现，内毒素可激活一种酶，使溶解物中的可疑性蛋白质变 成凝胶物。本法灵敏度高、经济、快速、操作简便、重现性好。 ⑵家兔发热试验法：系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内(每隔 30min 一次，共测 6 次)，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。 用以上两种方法检查，应符合规定，每 1ml 中含内毒素量不得超过 5EU(EU 为内毒素单位)。 3-4 3-5 3-6 类别：配制注射用的溶剂。 注意：本品应于制备后 12 小时内使用。 贮藏：密闭保存。附：内毒素与热原的概述 ①内毒素：为热原性物质，能引起恒温动物体温升高，使其发冷、发热、颤抖、出汗、昏晕、2呕吐、甚至危及生命。故其含量是严控指标。 ②热原： 是细菌内毒素， 是由蛋白质与磷脂多糖组成的高分子复合物， 体积微小， 具有水溶性、 不挥发性、耐热性(表现在 120℃加热四小时能破坏 98%，180~200℃干热 2 小时或 250℃加热半小时 才能完全破坏)。 三、各类工艺用水应用范围 药品生产工艺用水的应用范围 类 别 应 用 范 围 饮用水 纯化水 药品包装材料粗洗用水，中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。 非无菌药品的配制、直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤 用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的注射用水水源、直接 接触非最终灭菌药品的包装材料粗洗用水等。 直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺 注射用水 用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料 用水等。第二节药品工艺用水的制备与设施一、工艺用水的重要性与水处理意义 药品生产离不开水，且用量很大。工艺用水的质量直接影响药品质量和秀药的安全、有效，工 艺用水质量必须得到切实的保障。 作为药品工艺用水的水源有城市自来水和天然水(包括井水、深井水及江河湖泊水)。这些水源 的水质受自然界地理环境影响及人为的三废排放污染的影响，往往含有悬浮杂质、有机物、细菌、 热源、各种无机盐及溶解于水的各种气体等有害物质。水处理就是根据各种工艺用水的水质要求， 采取有效措施，除去相关的有害物质，制备符合标准的各种工艺用水。 二、工艺用水的制备 1、饮用水的制备 制备饮用水的工艺流程： (1)原水 预处理 细菌、大肠菌群 紫外线消毒 (2)原水 预处理 电渗析 紫外线消毒 1-1 预处理的工艺设施：用机械过滤器(砂滤)粗滤，活性炭吸附器(炭滤)或大树脂吸附器吸附， 蜂房式过滤器或陶瓷烧结滤棒等深度过滤装Z精密过滤。 处理常用来减少进水的悬浮杂质、 有机物 质、细菌及含氯量等。 1-2 253.8nm。3饮用水饮用水如果预处理后，细菌和大肠菌群仍不符合要求，可增设紫外线消毒器灭菌。所用波长为紫外线杀灭水中细菌需要一个最低照射量 Q 值=Et(毫瓦秒/厘米 2) 其中：E 为照射强度 毫瓦/厘米 2 秒 杀灭肠炎菌的 Q 值=1200 毫瓦秒/厘米 2 杀灭脓菌的 Q 值=10500 毫瓦秒/厘米 2 1-3 1-3-1 果。 1-3-2 反渗透：反渗透是利用溶质在机械压力的推动下能透过半透膜(反渗透)的原理，使溶质 从溶液中分离出来，达到分离溶质，浓缩溶液的效果。其过程与自然渗透相反，自然渗透是溶质与 溶液在相同外压下，溶质自然透过半透膜溶液变稀的过程。 如： Nacl sol 纯水 H2O 扩散 压力 H2O 扩散 反渗透 半透膜(只能透过水) 2、纯化水的制备： 制备纯化水的工艺流程： 原水 软化 蒸馏 ①电渗析 原水 预处理 ②反渗透 混合离子交换 下措施： ①在离子交换器前加设电渗析器作预脱盐处理。电渗析能除去原水中 80%左右的盐类，且不需 酸碱性再生。二者组合在一起，既可获得高纯度的离子水，又可减轻离子交换柱的负荷，延长使用 周期，降低再生费用和保证供用量。 ②加设反渗透装Z作预处理。其作用同电渗析，且可除去胶体物质，有机物质等，保证纯化水 系统制水水质稳定。 3、注射用水的制备 3-1 制备注射用水的工艺流程4t 为照射时间例如：杀灭大肠杆菌的 Q 值=900 毫瓦秒/厘米 2若自来水受海水倒灌影响，可采用电渗析或反渗膜淡化器来降低水中的含氯量。 电渗析： 电渗析是利用电渗析膜只允许与膜同电荷的离子透过，不允许异电荷的离子透过的原理，在电场作用下，以电位差为推动力，使电介质溶液中的电介质迁移，达到浓缩分离的效渗透蒸馏水(2)离子交换法： 阳离子交换 阴离子交换去离子水处理 500~40000mg/L 的高含盐量原子时，离子交换柱再生频繁，不能保证正常供水，可采取以(1)传统的蒸馏法：(锅炉)蒸汽 纯化水冷凝 超滤塔式蒸馏冷凝、冷却注射用水 注射用水(2)现代的蒸馏法： 多效(或气压)式蒸馏 塔式蒸馏水器与多效(或气压)式蒸馏水器的比较： 相同点：均为蒸馏法，能有效去除水中细菌、热原和其它大部分有机物质。 因为热原具有水溶性，可随水蒸汽的雾滴夹带入蒸馏水中，故蒸馏水器有隔沫装Z。 不同点：a.塔式蒸馏水器结构简单为一次蒸馏，其铵盐含量、热原、电阻率等指标不稳定，生 产的注射用水质量不够稳定，且能耗较大，成本高。 b.多效(或气压)式蒸馏水器分多段蒸馏、冷凝，蒸馏、冷凝能有效去除热原等杂质，既可制得 好质量的注射用水，又节省蒸汽和冷凝水。 (3)超滤法： a.饮用水 b.自来水 预处理 预处理 反渗透 电渗析 离子交换 微孔过滤 超滤 注射用水 注射用水 此法美国药典 19 版收载。 此法我国部分兽药厂使用。 三、膜分离技术在工艺用水制备中的应用 1、水处理几种常用的半透膜 (1)电渗析膜：只允许与膜同电荷的离子透过，而不允许异电荷离子透过。 (2)反渗透膜：只允许水透过，而不允许大部分离子透过。 (3)微孔滤膜：能除去介质中 0.05~5μm 的混浊物质。 (4)超滤膜：可除去高分子化合物，大分子化合物、胶体、病毒等。 2、五种方法截留污染物质的对比 (1)蒸馏法：截留盐、胶体、热原、细菌、微粒。 (2)离子交换法：截留盐。 (3)超滤：截留胶体、热原、细菌、微粒。 (4)微孔过滤：截留微粒、细菌。 (5)反渗透：截留盐、胶体、热原、细菌、微粒。 3、反渗透装Z的组成： 滤膜品种：醋酸纤维膜(CA 膜)，芳香聚酰胺膜(PA 膜)，复合膜(TFC 膜)。 (1)反渗透装Z的组成： a.预处理设备；b.贮水箱；c.水泵；d.保安过滤器；e.高压泵；f.反渗透组件；g.膜清洗设备；h. 淡水箱。 (2)反渗透组件的组合方式主要有： a.单级单段式，只适用于小量除盐。 b.多级式，提高装Z脱盐率，适用于海水淡化。 c.多段式，提高装Z水回收率。 (3)影响反渗透性能的主要因素： ①操作压力：与膜透水率成正比。5②原水含盐量：原水含盐量高，渗透压大，操作压力就高，如海水淡化压力需要 5MPa~10MPa。 ③水温：以 25℃为基准，水温变化 1℃，产水量约变化 3%。 ④回收率：回收率与产水量成反比，与透盐率成正比。 ⑤运转周期：与产水量成反比，一般三年运转周期产水量减低 20~30%。 (4)膜的清洗：采用化学清洗法，去除膜面上的金属氧化物、有机物及胶体物质等。 4、超滤 超滤与反渗透的异同： 相同点：a.在压力推动下进行分离。 b.膜材料相同：如醋酸纤维素膜。 c.均能去除水中的细菌、胶体、病毒、微粒。 不同点：超滤：分离不受渗透压的阻碍，操作压力低，膜的截留能力一般 以切割分子量大小为准。 反渗透：操作压力与膜透水率成正比，膜的截留能力主要以脱盐 率为准。 5、微孔过滤：即微米及亚微米级的膜过滤。在超纯化水系统中，主要用于除菌、除微量的悬 浮颗粒及较大颗粒的胶团。 特点：膜的截留效率高，操作压力低，透水率高，但易堵塞。 滤膜的种类：混合膜(醋酸纤维素与硝化纤维素)、聚偏氟乙烯膜、聚碳酸脂膜。第三节一、工艺用水防护措施工艺用水的管理1、以地下水为水源时，水井周围 20~30m 的范围内不得设Z渗水厕所或坑、垃圾堆或废渣堆， 不得铺设污水管道。 2、工艺用水管网不得和非生活用水管网直接相连并避免穿过垃圾堆或毒物污染区。 3、给水管道与污水管道交叉时，给水管道应铺设在污水管道上面，管外壁的净距离不得少于 0.4m，且不允许有接口重迭，与其他管道交叉时，其净距离不得少于 0.15m。 4、室内给水管配水出口不得被任何液体或杂质淹没。 5、室内给水管应设在排水管上方，不得铺在排水沟、烟道、风管内，不得穿过卫生设施。 6、生产饮用水的清水池或水塔必须保证水的流动，避免死角，便于清洗和透气，防止污染。 7、纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，管道的设计和安装 应避免死角和盲管，支管的高度或长度不能高于或长于管径的六倍。 8、纯化水的储罐和输送管道所用的材料应无毒、耐腐蚀，如：不锈钢，无毒工程塑料；注射 用水的储罐和输送管道用优质不锈钢。 9、注射用水其储罐的通气口应安装 0.22μm 孔径的、疏水性的、不脱落纤维材料制作的过滤 器；注射用水储存可采用 80℃以上保温或 65℃以上保温循环，生物制品用的注射用水可在 4℃以 下存放。 二、工艺用水的管理 1、应制定“企业水系统网络图”发至制水及用水部门，其内容包括：管线、阀门、通风点、6排水点、用水点、取样点、清洁点、检验仪表与仪器、管斜度、流动率、水流速度、循环方式等。 2、应制定有：制水工艺规程及其操作 SOP，设备使用、维护、保养、检修的 SOP 等。 3、应制定水系统的清洁管理规程及清洁 SOP，内容包括：放水、排净、消毒、清洁等操作方 法、工具、清洁剂、消毒剂、频次、时间、地点等。一般情况下，室温贮存输送纯化水、注射用水 的设备、管道，尤其是静止管道(24 小时不流动者)应每周清洗、消毒一次，并应按中国药典的方法 进行微生物限度的检查。消毒的方法可用消毒剂或纯蒸气吹扫。 4、应根据生产工艺规程的要求，选择合适水质的工艺用水。 5、应根据验证结果，分别规定纯化水、注射用水的储存周期，如：注射用水，一般情况下， 4~8 小时内使用，用于生物制品生产应在 6 小时内使用，制备后 4 小时内灭菌 72 小时内使用。 6、纯化水及注射用水，应根据验证结果，规定每一个用水点在休假日后首次上班、每天上午 及午休后上班时第一次用水先弃掉的水量。 7、建立水系统档案，内容包括： (1)水管网络图 (2)安装厂家的有关资料附件 (3)制水工艺规程及 SOP (4)记录系统 (5)水的质量标准、测定操作规程、取样操作规程等 (6)取样指南、测试程序、验证程序 (7)周期性回顾检查频率、要点 三、工艺用水系统监控 1、水系统监控工作由质量部门负责。检验部门定期对各种用水进行全项测定，发放检验报告 书；纯化水、注射用水可考虑采用“批”或“批次”的管理。 2、制水部门应有水质理化检验的人员及仪器，按规定频次对各种水质进行必要的理化项目快 速测定，如：纯化水测定电阻率(要求≥0.5MΩcm)或导电率(要求≤2μΩcm)、氯离子等。 3、取样点：一般先在制水点出口、用水点出口、贮水罐出口等，有必要时还可在管网末梢、 陈旧部件等取样。 4、取样检验时间和频次 ①新安装的制水设备投入供水前，应连续制水，连续取样三周。 经测定后，全部指标符合规 定，方可正式使用 。 ②节假日或停产一段时间后，开工之前应取样检验，符合规定后，才可使用。 ③发生异常情况或出现不符合规定的情况，应增加取样检验的频次。 ④一般正常生产情况下，应根据验证结果，确定检验周期。参考检验周期，如饮用水每月检验 部分项目，每年全检一次；纯化水每二小时，在制水点取样检验必要理化项目，制水点及用水点每 周全检一次，用水点可轮流取样，但需保证每个用水点每月不少于 1 次；注射用水的送回水管及用 水点每天取样全检。 5、应制定有各用水点水质的质量标准，取样操作规程和检验操作规程。 6、水质检验记录，保存三年。 7、水质检验报告书应附于批生产记录内。7第四节一、概述工艺用水系统验证水系统验证的目的： 考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下有能力稳定地供应规定数 量和质量的合格用水。 它需要在一个较长的时间内， 对系统在不同运行条件下的状况进行取样试验。 二、纯化水系统的验证 1、纯化水系统的安装确认 (1)纯化水系统安装确认所需文件 a.由质量部门或生产技术部认可的流程图、系统描述及设计参数； b.水处理设备及管路安装调试记录； c.仪器、仪表的检定记录； d.设备操作手册及标准操作、维修规程 SOP。 (2)纯化水制备装Z的安装确认 纯化水处理装Z主要有机械过滤器、活性碳过滤器、电渗析(或反渗透膜)、混合床、水泵、蒸 馏水机等，检查项目：水、电、气、汽等管线、仪表、过滤器等的安装、连接情况。 (3)管道分配系统的安装确认 ①管道：宜选用无毒工程塑料或不锈钢 ②管道的连接和试压接头：采用热熔式氩弧焊焊接，试验压力为工作压的 1.5 倍，无渗漏为合 格。 ③管道的清洗、钝化、消毒： a.纯化水循环预冲洗； b.碱液循环预冲洗：NaOH 化学纯试液，加入温度不低于 70℃的热水，配成 1%(体积浓度)的碱 液，循环 30min 后排放； c.冲洗：纯化水冲洗至各出口点水电阻率与罐中水的电阻率相一致，排放至少 30min。 d.钝化：(a)用纯化水及化学纯的硝酸配制成 8%的酸液，在 49~50℃下循环 60min 后排放；(b)或 用 3%氢氟酸、20%硝酸、77%纯化水配制溶液，溶液温度在 25~35℃，循环 10~20min 后排放； e.再次冲洗：(a)初始冲洗，常温纯化水不少于 5min；(b)最后冲洗，至进、出口纯化水的电阻率 一致； f.纯蒸汽消毒：整个管道系统每个使用点至少洗 15min； 以上过程及其参数加以记录。 ④贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。 ⑤仪器、仪表的校正：定期校正并记录，注意各仪器的校正的参数。如紫外灯校正的参数为波 长，光强度以及显示使用时间的时间。 ⑥操作手册和 SOP：即所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的 SOP。 2、纯化水系统的运行确认 目的： 为了证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。 运行主要 工作如下： ⑴检查纯化水处理各处设备的运行是否正常，电压、电流、压缩空气、锅炉蒸汽、供水压力等。8⑵测定设备的参数。如混合床，应测定其电阻率、流量、pH 值、Cl―；阴阳离子交换树脂，检 查牌号、交换能力、再生周期、酸碱浓度和每次再生用量等。 ⑶检查管道情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。 ⑷检查水泵，保证水泵按规定方向运转。 ⑸检查阀门和控制装Z是否正常。 ⑹检查贮水罐的加热保温情况。注射用水应在 80℃以上贮藏或 65℃以上保温循环或 4℃以下 存放。 ⑺对纯化水(最终生产出来的)水质测试的项目：化学指标及微生物指标，测点可选择在去离子 器(或反渗透装Z、蒸馏水机)出口处。 3、纯化水系统的监控 纯化水系统按照设计要求正常运行后，记录日常操作的参数，如混合床的再生频率，活性炭的 消毒情况，贮水罐充水和放水时间，各用水点及贮水罐进出水口的温度、电阻率，然后安排监测， 即狭义上的“验证” ，这里所说的是指纯化水系统新建或改建后的监控。 监测根据设计及使用情况持续三个星期。 (1)取样频率：整个水质监控分为三个“验证”周期，每个周期约 7 天，取样点如下： ①纯化水贮罐：天天取样 ②总送水口：天天取样 ③总回水口：天天取样 ④各使用点：每个“验证”周期取水 1 次，共 3 次。 (2)纯化水合格标准 纯化水水质主要分析化学指标、 温度及电阻率。 合格标准是按中国药典规定纯化水项下化学指 标应符合规定。 纯化水电阻率应大于 0.5MΩcm，可以用测试电阻率方法来代替上述化学指标的测试，但每周 宜有一次按药典标准纯化水项下全面分析。 (3)重新取样 由于取样、化验等因素，有时会出现个别点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验。 ①在不合格的使用点再取样 1 次； ②重新化验不合格的指标； ③重测这个指标必须合格。如不合格出具不合格报告，通知有关部门处理。 4、纯化水系统验证的周期 ⑴纯化水系统新建或改建后必须作验证。 ⑵纯化水正常运行后一般循环水泵不得停止工作， 若较长时间停用， 在正式生产三个星期前开 启纯化水处理系统并做三个周期监控。 ⑶纯化水管道一般每周用纯蒸汽消毒一次。 三、注射用水(包括清洁蒸汽)系统验证 1、概述：注射用水系无热原蒸馏水，它是用纯化水经再蒸馏获得的。注射用水为配制注射液 与无菌冲洗剂的溶剂，或用于无菌粉针生产洗瓶洗胶塞，无菌原料精制。清洁蒸汽用于高压灭菌锅 的湿热灭菌。清洁蒸汽(纯蒸汽)可以从多效蒸馏水机的第一效蒸发器中获得，或从单独的纯蒸汽发9生器获得，它主要用于湿热灭菌及纯化水、注射用水管路系统、贮水罐等消毒。 2、注射用水系统的基本要求 ⑴对预处理设备的要求 ①注射用水的预处理设备可根据原水水质情况配备，与纯化水处理系统没有什么差别； ②多介质机械过滤器及软水器要求能自动反冲或再生、排放； ③活性炭过滤器是有机物集中地，为防止细菌、细菌内毒素的污染，除要求能自动反冲外，还 可用蒸汽消毒； ④由于紫外灯激发的 255nm(2537A)波长的光波与时间成反比，要求有记录时间的仪表； ⑤通过混合床等去离子器后的去离子水必须循环，使水质稳定。 ⑵对蒸馏水机及纯蒸汽发生器的要求 ①蒸馏水机宜采用多效蒸馏水机，316L 不锈钢材料，电抛光并钝化处理。 ②蒸馏水机冷凝器上排气口必须安装 0.22μm 的过滤器， 此滤器使用前要经过起泡点试验。 0.22 μm 滤膜起泡点压力应≥0.4MPa / cm2。 ③纯蒸汽发生器采用 316L 不锈钢材料，电抛光并钝化处理。 3、对贮水罐的基本要求 ⑴316L 不锈钢制作，内壁电抛光并钝化处理； ⑵贮水罐通气口应安装不脱纤维的疏水性除菌滤器，并可以加热消毒； ⑶能经受 121℃高温的消毒； ⑷排水阀采用不锈钢隔膜阀； ⑸注射用水用 80℃以上保温或 65℃保温循环或 4℃以下存放。 4、对管道及分配系统的基本要求 ⑴316L 不锈钢管材内壁抛光并作钝化处理； ⑵管道采用热熔式氩弧焊焊接或采用双面抛光卡箍式快装不锈钢管道，后者易于拆洗和安装； ⑶阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜、卫生夹头连接； ⑷管道内有一定倾斜度，便于排除存水； ⑸管道采用循环布Z，回水流入贮罐，可采用串联连接，使用点装阀门处的“死角”段长度， 加热系统不得大于 6 倍管径，冷却系统不得大于 4 倍管径； ⑹管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度 121℃。 5、对注射用水输送泵的基本要求 ⑴316L 不锈钢制(浸水部分)，电抛光并钝化处理； ⑵卫生夹头作连接件； ⑶润滑剂采用注射用水本身。 6、注射用水系统的安装确认，参阅纯化水系统安装确认有关内容。 7、注射用水系统的运行确认，参阅纯化水系统运行确认有关内容。其中预先对注射用水水质 的测试其分析的主要测试项目是热原、测点可选择在蒸馏水机或纯蒸汽发生器出口处。 8、注射用水系统的监控 ⑴取样频率及重新取样及其验证周期，同纯化水系统的监控。 ⑵注射用水的合格标准10首先必须符合《中华人民共和国药典》的注射用水标准； 其次，电阻率、细菌内毒素和微生物指标等，企业宜自行制订高于法定标准的内控标准。 ⑶注射用水系统的日常监测 注射用水系统在日常运行后，必须进行日常监测。 ①取样点的布Z：送回水管，各使用点每天取样一次。 ②测试指标和合格标准。 理化指标：符合中国药典规定。 微生物指标：(根据中国药典规定由企业自订)。 细菌内毒素：(企业自订较高的内控标准)。 每周上班第一天应全项检查，应符合规定。每天取样作重点项目检查由厂自定标准。(如检查 氯化物、易氧化物、pH 值等) ③重新取样：同纯化水的有关规定。第二章灭菌灭菌是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物全部杀死。 灭菌法是指杀灭或除去所 有微生物的繁殖体和芽孢或孢子的技术。微生物包括细菌、真菌、病毒等。微生物的种类不同、则 灭菌方法不同，灭菌效果也不同。细菌的芽孢具有较强的抗热能力，因此灭菌效果，常以杀灭芽孢 为准。消毒是指杀灭物体上的微生物的繁殖体，不能保证杀死芽孢或孢子。灭菌与消毒在药品生产 过程中是极为重要的，它是药品生产过程中一项重要的操作，也是保证药品质量的重要措施之一。 灭菌涉及到厂房、设备、容器、洁具、工作服装、原辅材料、成品、包装材料，仪器等等的灭 菌。 无菌药品特别是注射液、 供角膜创伤或手术用滴眼剂等无菌制剂是直接进入人体血液循环系统 而产生疗效的药品，所以对其质量有特殊要求，它必须符合药典无菌检查的要求。为此，在生产过 程中，要努力消除微生物的污染，杀灭药品中的微生物，这就是灭菌要达到的目的。 灭菌的方法基本上分为二大类：物理方法(干热灭菌、湿热灭菌、射线灭菌、滤过灭菌)和化学 方法(气体灭菌、药液灭菌)。下面将分别介绍几种常用的灭菌方法。第一节 干热灭菌法及其设备一、干热灭菌 干热可用于能耐受较高温度，却不宜被蒸汽穿透，或者易被湿热破坏的物品的灭菌。同时干热 也是制药工业中用于除热原的方法之一。 由于在相同的温度下， 干热对微生物的杀灭效果远低于饱 和蒸汽，故干热灭菌需要较高的温度或较长的灭菌时间。 凡用湿热灭菌法无效的非水性物质或极粘稠的液体如甘油、液状石蜡、油类等可用本法灭菌。 灭菌时，油类、软膏基质或粉末应铺成不超过 0.6cm 的薄层，使热更好的透入。 评价干热法灭菌的相对灭菌能力时，一般可采用相似于 Fo 值的致死率单位和生物指示剂。Fo 值与湿热灭菌系统验证中使有的 Fo 值的不同点是： 评价干热灭菌过程的相对灭菌能力的 Fo 值是将 时间与温度条件的改变折算成 170℃时的相当时间，同时设定 Z 值为 20℃即 FH 值。BP1993 年版规 定，仅以灭菌为最终目的干热灭菌系统，必须保证其最小的 FH 值大于 170℃1160min。对于采用干热存活概率法灭菌的系统， 验证结果应能证明其灭菌过程保证对耐热微生物的杀灭效果达到认可的低存活概率，一般未被杀灭的概率为 10~6，即灭菌物品经过灭菌后残存微生物污染的可能性为百 万分之一。 对于采用干热过度杀灭法灭菌系统的验证结果， 应证明其灭菌过程保证对干热呈高度耐 受性的微生物产生大于 12 个 log 的递减，取得低于 10~12 的微生物存活概率，即灭菌物品经过灭菌 后残存的微生物污染可能性低于百万分之一， 同时在做过度杀灭法灭菌过程验证时不需要做常规的 带菌量的估价。 二、干热灭菌的主要