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尼拉帕尼胶囊（Zejula ）Niraparib 香港已经有了
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今日，TESARO公司的PARP抑制剂niraparib （商品名ZEJULA）获得了美国FDA的批准上市，用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。
香港已经可以通过政府注册授权的药物批发商进口了，致泰药业持有香港医务卫生署核发的尼拉帕尼药物进出口许可证，已经成功引进该药，也意味着亚太地区患者距离该药的应用更进一步。
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提示: 作者被禁止或删除 内容自动屏蔽FDA批准Tesaro公司Zejula (niraparib)上市，这是第三个上市的PARP抑制剂，此前阿斯利康的同类药物Lynparza和Clovis的Rubraca已经上市用于BRCA变异复发卵巢癌的治疗。Zejula是第一个用于维持疗法的PARP抑制剂，即用于维持处于应答阶段的病人。另外Zejula没有BRCA变异限制，所以适用人群大于前两个PARPi。此次的批准并非加速批准，而是正式批准。
中文名；尼拉帕尼；2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺
英文名：Niraparib；2-[4-((3S)-3-Piperidinyl)phenyl]-2H-indazole-7-carboxamide
展开剩余90%
分子式： C19H20N4O
分子量：320.3883
用途：用于复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗。
原研公司：Tesaro
产品市场信息
API参考价格：$653/kg
http://www.fiercepharma.com/special-report/5-niraparib
Chromatographic separation of niraparib and M1 was carried out using a high performance liquid chromatography (HPLC) Acquity I Class pump (Waters, Milford, MA, USA). Analyses were performed using a SunFire C18 column (50 mm × 2.1 mm, 5 μm) and samples were injected using a Class I HPLC autosampler (Waters) (thermostated at 8 °C). Analytes were separated using gradient elution with 20 mM ammonium acetate in water (mobile phase A) and 0.1% formic acid in ACN-MeOH (50:50, v/v). A flow rate of 700 μL per minute was applied through the column and the column oven was set to 40 °C. The elution gradient was set in such a way that it combined step-wise and ramp-wise changes: mobile phase B: 20% (initial), from 20 to 65% (0.02–0.52 min), 65% (0.52–2 min) from 65 to 90% (2–2.01 min), 90% (2.01–3.53 min), to 20% (3.53–3.54 min), 20% (3.54–4 min), from 20 to 100% (4–4.01 min), 100% (4.01–5.01 min), from 100 to 20% (5.01–5.02 min), 20% (5.02–5.52 min), from 20 to 100% (5.52–5.53 min), 100% (5.53–6.53 min), to 20% (6.53–6.54 min), 20% (6.54–7 min). The step-wise changes between 4 min and 6.54 min was used to eliminate carry-over, whereas the final 0.46 min was applied for column equilibration to initial conditions. The divert valve was set in place to direct the flow to the mass spectrometer from 0.8 to 3.0 min and to the waste for the remainder of the acquisition time to protect the mass spectrometer from contaminants.
参考文献Liquid chromatography-tandem mass spectrometry assay for the quantification of niraparib and its metabolite M1 in human plasma and urine
化合物专利
WO，申请人ANGELETTI P IST和 RICHERCHE BIO [IT] 和JONES PHILIP [IT]，申请日。正进入各国家阶段，同族中国专利为CN（申请人ANGELETTI P IST RICHERCHE BIO [IT]）和CN（申请人ANGELETTI P IST RICHERCHE BIO [IT]），同族美国专利为US8071623 和US（申请人JONES PHILIP, ONTORIA ONTORIA JESUS MARIA, ）、US（申请人ANGELETTI P IST RICHERCHE BIO [IT]）。
WO，申请日，申请人MERCK SHARP & DOHME[GB] ,MERCK & CO INC[US]。保护对甲苯磺酸盐、硫酸盐、苯磺酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐。正进入各国家阶段，同族中国专利为CN和CN，同族美国专利为US8436185 。
合成路线一~三参考文献WO。
合成路线一
合成路线二
合成路线三
合成路线四
参考文献CN
申请日，申请人陕西科技大学。该专利于2017.5申请撤销。
合成路线五
参考文献CN
申请日，申请人陕西科技大学。该专利于2017.5申请撤销。
合成路线六
参考文献Discovery of 2-{4-[(3S)-Piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide (MK-4827): A Novel Oral Poly(ADP-ribose)
polymerase(PARP) Inhibitor Efficacious in BRCA-1 and -2 Mutant Tumors
合成路线七
参考文献Development of a Fit-for-Purpose Large-Scale Synthesis of an Oral PARP Inhibitor
合成路线八
参考文献Process Development of C–N Cross-Coupling and Enantioselective Biocatalytic Reactions for the Asymmetric Synthesis of Niraparib
合成路线九
参考文献CN
申请日，申请人南京艾德凯腾生物医药有限责任公司。该专利于2017.5公开。
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尼拉帕尼副作用
状态：就诊前
希望提供的帮助：
如何应对副作用
所就诊医院科室：
吉林省吉大二院 妇科
用药情况：
药物名称：YL尼拉帕尼，每天250mg，午饭后服用。主要副作用：头疼、脚麻、口干、便秘、白细胞、血小板、中性粒细胞减少如何应对？
服用说明：YL尼拉帕尼，每天250mg，午饭后服用。主要副作用：头疼、脚麻、口干、便秘、白细胞、血小板、中性粒细胞减少如何应对？
既往病史：
【重大疾病】卵巢高级别浆液性腺癌（填写）【手术/放化疗】日，吉大二院手术，紫杉醇+洛铂化疗6次，日复发，多西他塞+卡铂化疗3次（填写）
检查资料：
你好，头痛可以对治疗如服用去痛片。CA125增高60%，建议去放疗科检查并请放疗科医生意见
疾病名称：卵巢癌化疗后指标问题&&
希望得到的帮助：恳请潘教授指点该如何进行治疗，跪谢！
病情描述：潘教授，您好，又来咨询你了，卵巢癌第二次复发。距离第一次复发化疗结束7个月，（第一次复发没有明显病灶，出现大量腹水，指标升高）现在第二次复发做了全身检查，没有病灶，有腹水，前几天咨询...
疾病名称：卵巢癌术后化疗后&&
希望得到的帮助：右侧背部疼痛，是怎么回事
病情描述：卵巢癌术后一年，最近感觉后背右侧轻微疼痛，什么原因
疾病名称：卵巢癌&&
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
通过手术和化疗治疗卵巢癌。
曾经治疗情况和效果：
化疗两个周期，第一周期化疗六次。用多西他塞和卡铂。第一周期化疗三次。用药紫杉醇和顺铂...
疾病名称：双侧卵巢高级别浆液性癌&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：9月8日手术确诊卵巢癌1C期，已与崔医生预约9月30日加号，目的是确定化疗方案，现由于出诊医院要求尽快化疗，家属万分着急，担心地方医院治疗水平，希望化疗前能够得到崔医生意见，不知崔医生能否...
疾病名称：晚期卵巢癌&&
病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：
五十四岁，晚期卵巢癌，腹部胸部都有大量积水，呼吸困难，不能平躺晚上无法睡眠，吃不下食物，现在当地医院治疗中。
曾经治疗情况和效果：
投诉类型：
投诉说明：（200个汉字以内）
郭洪斌大夫的信息
各种恶性肿瘤放疗、化疗及内科的综合治疗
郭洪斌 主任医师 教授
吉林省老年肿瘤学术委员会副主任委员
中国老年学会老年肿瘤学术委员会执委
郭洪斌大夫的电话咨询
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放疗科可通话专家
副主任医师
天津市肿瘤医院
副主任医师
中山大学肿瘤医院
广东省人民医院
福建省肿瘤医院
放射治疗科
副主任医师
四川省肿瘤医院
副主任医师
北京天坛医院
肿瘤放化疗科
卵巢癌知识介绍
妇科好评科室
妇科分类问答卵巢癌靶药盘点：奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼
尼拉帕尼、鲁卡帕尼和奥拉帕尼都是卵巢癌的靶向药物，那么，三种药物的价格如何？目前在什么国家上市？患者如果有用药需要如何获取？更重要的是，三者在患者选择和临床数据上有何差别呢？
奥拉帕尼，商品名为lynparza，通用名为Olaparib，原研厂家为阿斯利康，目前在港澳已经上市，规格为50mg*448片，为28天的剂量，价格约为82400港币，折合人民币72000元。
鲁卡帕尼，商品名为Rubraca，通用名为Rucaparib，原研厂家为Clovis Oncology公司，目前尚未在港澳上市，可以通过欧美日就医获取。
尼拉帕尼，商品名为Zejula，通用名为Niraparib，原研厂家为TESARO，目前已经在港澳上市，规格为100mg*90粒胶囊，为30天的剂量，价格约为189500港币，折合人民币165000元。
关于奥拉帕尼临床数据及不良反应：
奥拉帕尼是目前上市的首个口服类的ADP核糖聚合酶（PARP）类抑制剂，可以抑制DNA的修复，对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA基因突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应，在细胞及临床水平都表现出对BRCA突变患者的有效抑制。
2014年奥拉帕尼就已经获得FDA的批准用于BRCA突变的复发卵巢癌患者，目前国内也有很多患者在服用此药物，当时批准的剂量是400mg，患者每天要服用16片药。
2017年妇瘤年会上，奥拉帕尼原研厂家阿斯利康惊喜报道了奥拉帕尼治疗复发卵巢癌的III期临床试验SOLO-2近期结果，奥拉帕尼维持治疗既往铂类化疗失败的复发的BRCA胚系突变的卵巢癌患者，PFS达到30.2月（长达2年半），相比安慰剂（PFS只有5.5个月），整整延长了两年多。
在此次III期SOLO-2试验中，294例BRCA1/2突变复发卵巢癌患者被纳入其中，这些患者都是之前至少接受过至少两次含铂类的全身化疗后出现复发，最近对含铂方案有疗效，以2：1的比例随机分配到奥拉帕尼维持治疗组（300mg，bid）及安慰剂组，最终主要研究目标PFS（无进展生存时间≈耐药时间）经独立调查（BICR）评估，奥拉帕尼治疗组：安慰剂组是30.2个月：5.5个月。（HR：0.25; 95% CI 0.18-0.35;P&0.0001）。另一种评价方法（HR：0.30；CI 0.22-0.41；P&0.0001），奥拉帕尼组达到19.1个月，也明显高于安慰剂组的5.5个月。
在安全性方面，奥拉帕尼主要表现出血液学毒性，两组≥3级的不良反应分别是36.9%和18.2%，最常见的包括贫血(19.5% vs 2.0%)、中性粒减少(5.1% vs4.0%)及血小板减少（1.0%两组）。另外非血液学方面，两组常见（≥20%）包括恶心(75.9% vs 33.3%)、疲劳/乏力(65.6%vs 39.4%)、呕吐(37.4% vs 19.2%)等。
关于鲁卡帕尼临床数据和不良反应：
日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准了Rucaparib（商品名Rubraca，Clovis Oncology公司生产）用于经过两线或两线以上化疗的和BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌。
此次批准是基于两项临床研究的有效结果。参与者患有晚期卵巢癌，BRCA基因突变检测阳性，且经过两线或两线以上的化疗。Rucaparib（商品名Rubraca）治疗的客观应答率为54%；在对泊类敏感的患者中，治疗的客观应答率为66%；在对泊类不敏感的患者中，治疗的客观应答率为25%；在对泊类顽固的患者中，治疗的客观应答率为0%；治疗的客观应答率在BRCA1和BRCA2基因突变的患者中没有差别。中位应答持续时间为9.2个月。
Rucaparib（商品名Rubraca）的推荐剂量及用法为600毫克（二粒300毫克），口服，每日二次。最常见的的不良反应（发生率大于或等于20%）有恶心、疲劳（包括虚弱）、呕吐、贫血、腹痛、味觉障碍、便秘、食欲下降、腹泻、血小板降低和气喘。10%的患者由于不良反应而停药，主要为疲劳和虚弱。0.5%的患者发生了骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。患者在治疗前和治疗期间每个月应该检测血象，如发生骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病应该停药。
关于尼拉帕尼临床数据和不良反应：
尼拉帕尼是一种口服的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。
尼拉帕尼最近公布的ENGOT-OV16/NOVA试验，入组了553例既往经过至少两轮含铂标准化疗且在最后一轮化疗后获得缓解的卵巢癌患者，并根据是否带有BRCA基因胚系突变（源于生殖细胞的突变），将患者分为了两个队列。这些患者化疗缓解后按照2:1比例随机分配接受尼拉帕尼或安慰剂进行维持治疗。研究的主要疗效指标为“无进展生存（PFS）”。PFS是临床试验中最常用的疗效评估指标之一，代表了有效延缓肿瘤进展的时间。
研究结果发现，在“化疗间歇期”中使用尼拉帕尼维持相较于安慰剂，无论病人是否存在BRCA胚系突变都有奇效：在BRCA胚系突变阴性患者中，疾病进展风险降低了55%，PFS延长到2倍以上（9.3个月对比3.9个月）；而在BRCA胚系突变阳性患者中有更为显著的效果，疾病进展风险降低了73%，PFS延长到近4倍（21个月对比5.5个月）。这提示，BRCA突变是尼拉帕尼治疗获益的有利因素。
在安全性方面，尼拉帕尼与奥拉帕尼类似，主要表现为血小板减少（33.8%）、贫血（25.3%）、中性粒细胞减少（19.6%）。
综上所述，奥拉帕尼和鲁卡帕尼都是获批用于治疗BRCA突变的卵巢癌患者，而尼拉帕尼针对BRCA阴性的患者也适用，PFS为9.3个月。
奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼三个药物都是PARP抑制剂，相继获批。从上市时间先后来看，显然奥拉帕尼相对更加成熟，而且即便在未携带BRCA突变的患者中，奥拉帕尼与西地尼布联合，无进展生存期也可以达到17个月。
延伸阅读：西地尼布由阿斯利康原研，是一种高效口服VEGFR抑制剂。
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今日搜狐热点口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂——尼拉帕尼
尼拉帕尼(niraparib,商品名Zejula)是由Tesaro公司开发的第3个获FDA批准上市的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂,也是第1个用于复发性卵巢上皮细胞癌维持治疗的药物.其特点是使用该药无需进行基因检测,无论患者是否存在乳腺癌易感基因突变,使用该药均能获益.笔者就尼拉帕尼的研发历程、基本性质、作用机制、药动学、药效学、临床试验及应用等作一概述,以期能为临床用药提供帮助.
作者单位：
成都医联科技有限公司,四川成都,610041
解放军第二五三医院药剂科,呼和浩特010051;国家应急防控药物工程技术研究中心军事医学科学院毒物药物研究所,北京
国家应急防控药物工程技术研究中心军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850
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10.3969/j.issn.17.06.004
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