&&&电子工业出版社计算机体系结构&基于Proteus的51系列单片机设计与仿真(第2版)&陈忠平著&...
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商品名称：阿迪达斯女装 新款春新款训练跑步紧身健身衣胸衣AI3686 亮蓝 S
商品编号：
商品毛重：500.00g
货号：AI3686
适用运动：其它　
适用人群：女士
上市时间：2016春季
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个股公告正文
长春高新：长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明
长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产&&&&涉及的长春百克生物科技股份公司的&&&&&&&&&&技术无形资产评估说明&&&&&&&&&北方亚事评报字[2013]第&122&号&&&&&&&&(共&2&册,第&2&册&资产评估说明)&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司&&&&&&&&&&&&&二零一三年六月十四日&&&&长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&目&&&&&&&&&录第一部分&关于《资产评估说明》使用范围的声明&..................................................&3第二部分&企业关于进行资产评估有关事项的说明&..................................................&4&&&&一、委托方与产权持有者概况&...............................................................................&4&&&&二、关于经济行为的说明&.......................................................................................&7&&&&三、关于评估对象和评估范围的说明&...................................................................&7&&&&四、关于评估基准日的说明&...................................................................................&8&&&&五、可能影响评估工作的重大事项说明&...............................................................&8&&&&六、资产清查情况&...................................................................................................&8&&&&七、资料清单&...........................................................................................................&9第三部分&资产核实情况的说明&................................................................................&11&&&&一、评估对象和评估范围的说明&..........................................................................&11&&&&二、资产核实情况总体说明&..................................................................................&11第四部分&关于评估依据的说明&................................................................................&13第五部分&评估技术说明&............................................................................................&15&&&&一、委估技术概况&.................................................................................................&15&&&&二、委估技术发明人简介&.....................................................................................&19&&&&三、委估技术产品概况&.........................................................................................&21&&&&四、行业及市场分析&.............................................................................................&37&&&&五、影响委估技术资产价值因素分析&.................................................................&46&&&&六、评估假设&.........................................................................................................&50&&&&七、评估方法&.........................................................................................................&51&&&&八、评估计算&.........................................................................................................&52第六部分&评估结论及其分析&....................................................................................&67&&&&一、&&&&&评估结论&.......................................................................................................&67&&&&二、&&&&&评估结论成立的条件&...................................................................................&67&&&&三、&&&&&评估结论的瑕疵事项&...................................................................................&67&&&&四、&&&&&评估基准日的期后事项说明及对评估结论的影响&...................................&68&&&&五、&&&&&评估结论的效力、使用范围及有效期&.......................................................&68&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&&&&&&第一部分&&&&&&&&关于《资产评估说明》使用范围的声明&&&&本资产评估说明仅供财产评估主管机关、企业主管部门审查资产评估报告书和检查评估机构工作之用。非为法律、行政法规规定,材料的全部或部分内容不得提供给其他任何单位或个人,不得见诸公开媒体。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&二零一三年六月十四日&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&&&&&&第二部分&&&&&&&&企业关于进行资产评估有关事项的说明&&&&一、委托方与产权持有者概况&&&&本项目委托方为长春百益制药有限责任公司,产权持有者为长春百克生物科技股份公司。&&&&(一)&委托方概况&&&&企业名称:长春百益制药有限责任公司(以下简称“百益制药”)&&&&住&&&&&&所:高新区晨晖街&85&号&&&&注&册&号:05159&&&&法定代表人:孔维&&&&注册资金:陆仟万元&&&&实收资本:贰仟贰佰贰拾伍万元整&&&&公司类型:有限责任公司&&&&成立日期:2004&年&3&月&4&日&&&&经营范围:药品研究、开发、技术咨询、技术转让(以上各项法律、行政法规、国务院规定禁止的不准经营;需经专项审批的项目未经批准之前不准经营)。&&&&(二)&产权持有者概况&&&&企业名称:长春百克生物科技股份公司(以下简称“百克生物”或“公司”)&&&&住&&&&&&所:高新开发区火炬路&1260&号&&&&注&册&号:999&&&&法定代表人:安吉祥&&&&注册资金:壹亿叁仟万元&&&&实收资本:壹亿叁仟万元&&&&公司类型:股份有限公司(未上市)&&&&成立日期:2004&年&3&月&4&日&&&&经营范围:药物和保健食品、功能食品研究、开发及技术咨询、技术服务;生产疫苗(冻干水痘减毒活疫苗)(生产许可证期限&&日止)(国家法律&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明法规禁止的不得经营;应经专项审批的项目未获批准之前不得经营)*。&&&&1、产权持有者简介&&&&百克生物坐落于长春市高新技术产业开发区,是集新药研发、生产、销售于一体的高科技企业。2007&年,百克生物出资&4000&万元收购了吉林迈丰生物药业有限公司。2010&年&7&月,百克生物投资设立了百益制药。2008&年&6&月,百克生物生产的冻干水痘减毒活疫苗正式投放市场,取得了良好的经济和社会效益。自&2008年产品上市至今,共纳税近&1&亿元,累计实现收入&9.8&亿元,净利润&2.4&亿元。&&&&百克生物重视创新环境的建设和新产品的开发,每年都投入相当份额的资金来进行创新工作,累计研发投入&1.4&亿元。百克生物具备完备的生物疫苗、基因工程药物和多肽药物的实验室研究和中试条件,拥有近&5000&平方米的实验室和中试车间,包括:生物洁净室、生物实验室、分析实验室、动物试验室、PCR&室、发酵室、暗室、中心仪器室和符合&GMP&标准的生物疫苗中试车间、基因工程药物中试车间、多肽药物中试车间以及制水间、空调设备间等辅助设施,引进各类大型先进实验用设备&500&余台(套)。&&&&公司成立以来,开展了包括预防性艾滋病疫苗在内的多个创新生物技术产品、化学药品的研究开发,累计立项研发项目&50&余项,已经获得生产批件&2&项,临床批件&12&项。目前,公司重点研究项目&11&项,其中疫苗类项目&9&项,多肽类项目&2项。累计申请专利&34&项,获得发明专利授权&11&项。&&&&百克生物是吉林省科技厅等部门认定的“高新技术企业”,&是“吉林省现代疫苗工程研究中心”、“吉林省疫苗科技创新中心”、“长春国家生物产业基地疫苗工程研究中心”、“省级企业技术中心”、“吉林省&AAA&级‘守合同重信用’企业”、“吉林省质量诚信企业”、“长春市百强中小企业”、“长春市知识产权示范企业”、“长春市百强民营企业”。&&&&2、产权持有者股权结构&&&&百克生物成立于&2004&年&3&月,法定代表人安吉祥。公司为股份公司,由&4&位法人单位和&2&位自然人发起设立。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&表一:&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&股权结构表&&&&序号&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&发起人&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&认购股份(万元)&&&&&&比例&&&&&&&1&&&长春高新技术产业(集团)股份有限公司&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&6000&&&&&&&&&&&&&&&&46%&&&&&&&2&&&长春迪奥科技有限责任公司&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&4000&&&&&&&&&&&&&&&&31%&&&&&&&3&&&长春君威生物技术有限公司&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&650&&&&&&&&&&&&&&5%&&&&&&&4&&&上海盈兆置业有限公司&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&400&&&&&&&&&&&&&&3%&&&&&&&5&&&魏学宁&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&1300&&&&&&&&&&&&&&&&10%&&&&&&&6&&&余盛&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&650&&&&&&&&&&&&&&5%&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&合计&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&13000&&&&&&&&&&&&&&&&&100%&&&&3、产权持有者近年收支情况&&&&公司近年主营业务增长放缓,主营业务收入增长率由&2011&年的&16.08%下降到4.93%;产品销售利润率略有下降,2010&年至&2012&年分别为&93%、91%和&90%;由于公司新增贷款和技术研发投入不断增加,2012&年的管理费用和财务费用较&2011年分别增长&21.64%和&115.38;结合以上原因,公司近两年的营业利润率基本稳定。&&&&表二:&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&公司近年收支结构表&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&单位:万元&&&&序号&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&项目/年度&&&&&&&&&&&&&&&&&&&2010&年&&&&&&&&&&&&&&2011&年&&&&&&&&&2012&年&&&&1&&&&&&&&一.主营业务收入&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&15,600.81&&&&&&&&&18,109.79&&&&&&&19,003.50&&&&2&&&&&&&&&&&&&&主营业务收入净额&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&15,600.81&&&&&&&&&18,109.79&&&&&&&19,003.50&&&&3&&&&&&&&&&&&&&减:主营业务成本&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&930.30&&&&&&&&&&&1,530.03&&&&&&&&1,683.37&&&&4&&&&&&&&&&&&&&&&&&主营业务税金及附加&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&93.91&&&&&&&&&&&&&120.76&&&&&&&&&&136.81&&&&5&&&&&&&&二.主营业务利润&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&14,576.60&&&&&&&&&16,459.00&&&&&&&17,183.32&&&&6&&&&&&&&&&&&&&加:其它业务利润&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&0.00&&&&&&&&&&&&&&&0.00&&&&7&&&&&&&&&&&&&&减:营业费用&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&5,649.73&&&&&&&&&&&8,882.62&&&&&&&&8,508.32&&&&8&&&&&&&&&&&&&&&&&&管理费用&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&2,924.35&&&&&&&&&&&4,215.27&&&&&&&&5,127.56&&&&9&&&&&&&&&&&&&&&&&&财务费用&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&15.94&&&&&&&&&&&&&179.80&&&&&&&&&&387.26&&&&10&&&&&&&资产减值损失&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&404.08&&&&&&&&&&&&&958.76&&&&&&&&&&937.59&&&&11&&&&&&&三.营业利润&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&5,582.50&&&&&&&&&&&2,222.55&&&&&&&&2,222.59&&&&12&&&&&&&&&&&&&加:投资收益&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&(33.95)&&&&&&&&&&&(37.07)&&&&&&&&(116.41)&&&&13&&&&&&&&&&&&&&&&&营业外收入&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&141.31&&&&&&&&&&&2,406.45&&&&&&&&&&679.39&&&&14&&&&&&&&&&&&&减:营业外支出&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&931.46&&&&&&&&&&&&&609.57&&&&&&&&&&115.11&&&&15&&&&&&&四.利润总额&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&4,758.40&&&&&&&&&&&3,982.36&&&&&&&&2,670.46&&&&16&&&&&&&&&&&&&减:所得税&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&644.19&&&&&&&&&&&&&574.76&&&&&&&&&&364.78&&&&17&&&&&&&五.净利润&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&4,114.21&&&&&&&&&&&3,407.60&&&&&&&&2,305.68&&&&序号&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&项目/年度&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&1&&&&&&&&总资产&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&32,919.90&&&&&&&&&43,499.58&&&&&&&52,683.03&&&&2&&&&&&&&净资产&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&23,684.42&&&&&&&&&27,092.04&&&&&&&28,480.47&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&3&&&&&&&产品销售利润率&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&93%&&&&&&&&&&&&&91%&&&&&&&&&&&&&&90%&&&&4&&&&&&&营业利润率&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&36%&&&&&&&&&&&&&12%&&&&&&&&&&&&&&12%&&&&5&&&&&&&总资产利润率&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&12%&&&&&&&&&&&&&&8%&&&&&&&&&&&&&&&4%&&&&6&&&&&&&净资产利润率&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&17%&&&&&&&&&&&&&13%&&&&&&&&&&&&&&&8%&&&&&&&二、关于经济行为的说明&&&&1、百克生物&2013&年第三次临时股东大会决议通过的《关于向长春百益制药有限责任公司转让无形资产的议案》;&&&&2、委托方与我公司签订的《资产评估业务委托约定书》。&&&&&&&三、关于评估对象和评估范围的说明&&&&本次评估的对象是百克生物的无形资产组合价值,评估范围是“免疫调节化合物和相关方法”等&2&项专利技术和&7&项非专利技术无形资产。评估范围具体如下:&&&&(一)免疫调节化合物和相关方法,专利号为&ZL,申请日为&2003年&1&月&29&日,专利权人是百克生物;&&&&(二)一种艾塞那肽微球缓释制剂、其制备方法及其应用,专利申请号为.3,申请日为&2013&年&4&月&17&日,申请人是百克生物;&&&&(三)一种胸腺素α&1&及其类似物的制备方法,专利申请号为&.6,申请日为&2012&年&2&月&6&日,申请人是百克生物;&&&&(四)次血红素的纯化方法,专利申请号为&.9,申请日为&2009年&7&月&2&日,申请人是百克生物;&&&&(五)次血红素六肽衍生物及其制备方法和用途,专利申请号为.2,申请日为&2012&年&6&月&1&日,申请人是百克生物;&&&&(六)艾塞那肽原料的制备方法,临床批件号为&,批准日为&2008年&7&月&28&日,申请人是百克生物;&&&&(七)艾塞那肽制剂的制备方法,临床批件号为&,批准日为&2008年&7&月&28&日,申请人是百克生物;&&&&(八)Exendin-4&新活性异构体及其应用,专利号为&.6,申请日为&2008&年&3&月&13&日,专利权人是百克生物;&&&&(九)一种增加脱乙酰化酶表达量的方法,专利申请号为:.5,&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明申请日为&2010&年&4&月&7&日,申请人是百克生物。&&&&纳入评估范围的资产和评估业务委托约定书约定的评估范围一致。&&&&本次委估的专利技术无形资产的法律权属资料由百克生物提供,并对所提供的法律权属资料的真实性、合法性和完整性承担责任。&&&&四、关于评估基准日的说明&&&&评估基准日确定为&2013&年&4&月&30&日。&&&&评估基准日由委托方确定,选择上述时点为此次评估基准日,是为了有利于评估结果有效地服务于经济行为,尽量减少和避免评估基准日后的调整事项,合理选择作价依据、价格标准、分析方法和分析参数。&&&&五、可能影响评估工作的重大事项说明&&&&美国&Lilly&公司于&2000&年在中国申请“新型&exendin&激动剂制剂及给药方法”的专利(ZL&),对艾塞那肽液体及冻干剂型进行全面保护,艾塞那肽的浓度(50ug/ml~4mg/ml)及制剂常用辅料如多元醇、碳水化合物、缓冲盐、防腐剂等均在其权利要求范围。对此,公司聘请北京北翔知识产权代理有限公司进行该专利的有效性分析,分析结果为:&&&&1、权利要求&1——39&相对于&WO9830231A&号专利和&WO9808871A&号专利没有创造性,不符合专利法第&22&条第&3&款的规定;&&&&2、权利要求&1——39&得不到说明书的支持,不符合专利法第&26&条第&4&款的规定;&&&&3、权利要求&1&缺少必要技术特征,不符合专利法实施细则第&21&条第&2&款的规定。&&&&另外,公司在处方摸索阶段就尽可能降低与专利的相似程度,从而在诉讼中争取相对有利的形势。&&&&除以上事项外,不存在影响委估技术无形资产的重大合同、重大诉讼事项,不存在抵押、质押、担保及其他或有负债、或有资产等对评估结果产生重大影响的事项。&&&&六、资产清查情况&&&&(一)&资产的种类及概况&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&本次评估的资产为百克生物拥有的“免疫调节化合物和相关方法”等2项专利技术和7项非专利技术无形资产。&&&&(二)&清查工作的组织情况&&&&为配合本次资产评估,本单位为此成立了以有关领导为组长的资产清查领导小组,资产清查工作按要求顺利完成。&&&&(三)&清查结论&&&&百克生物拥有的“免疫调节化合物和相关方法”等&2&项专利技术和&7&项非专利技术无形资产所有权人均为百克生物。&&&&七、资料清单&&&&在本次资产评估过程中,向评估人员提供了所需的资产评估资料,并保证所提供的资料真实、完整、可靠。&&&&(一)资产权属文件复印件;&&&&(二)专利证书复印件;&&&&(三)委估专利技术和非专利技术相关技术资料;&&&&(四)委估专利技术和非专利技术未来收益预测资料;&&&&(五)其他资料。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&(本页为签字盖章页,无正文)&&&&委托方:&&&&&&&&&长春百益制药有限责任公司&&&&法定代表授权人:&&&&被评估单位:&&&&&&&&长春百克生物科技股份公司&&&&法定代表授权人:&&&&二○一三年六月八日&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&第三部分&&&&&&&&&资产核实情况的说明&&&&一、评估对象和评估范围的说明&&&&本次评估的对象是百克生物的无形资产组合价值,包括其拥有的“免疫调节化合物和相关方法”等&2&项专利技术和&7&项非专利技术无形资产。评估范围具体如下:&&&&(一)免疫调节化合物和相关方法,专利号为&ZL,申请日为&2003年&1&月&29&日,专利权人是百克生物;&&&&(二)一种艾塞那肽微球缓释制剂、其制备方法及其应用,专利申请号为.3,申请日为&2013&年&4&月&17&日,申请人是百克生物;&&&&(三)一种胸腺素α&1&及其类似物的制备方法,专利申请号为&.6,申请日为&2012&年&2&月&6&日,申请人是百克生物;&&&&(四)次血红素的纯化方法,专利申请号为&.9,申请日为&2009年&7&月&2&日,申请人是百克生物;&&&&(五)次血红素六肽衍生物及其制备方法和用途,专利申请号为.2,申请日为&2012&年&6&月&1&日,申请人是百克生物;&&&&(六)艾塞那肽原料的制备方法,临床批件号为&,批准日为&2008年&7&月&28&日,申请人是百克生物;&&&&(七)艾塞那肽制剂的制备方法,临床批件号为&,批准日为&2008年&7&月&28&日,申请人是百克生物;&&&&(八)Exendin-4&新活性异构体及其应用,专利号为&.6,申请日为&2008&年&3&月&13&日,专利权人是百克生物;&&&&(九)一种增加脱乙酰化酶表达量的方法,专利申请号为:.5,申请日为&2010&年&4&月&7&日,申请人是百克生物。&&&&纳入评估范围的资产和评估业务委托约定书约定的评估范围一致。&&&&二、资产核实情况总体说明&&&&评估机构在收到委托方提供的资料后,对本次评估的资产进行了核实。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&评估人员收集了相关技术资料及有关国际国内资料。查阅了委托方提供的委估技术的技术特点、先进性等相关资料。&&&&经核实,百克生物拥有的“免疫调节化合物和相关方法”专利技术的专利权人于&2010&年&6&月&9&日由李惟变更为百克生物。“艾塞那肽原料药的制备方法”等其他&8&项技术所有权人为百克生物,评估人员查阅了相关技术资料和研发费用支付凭证,并现场勘查了技术研发室。&&&&在现场核实中,评估人员了解到美国&Lilly&公司于&2000&年在中国申请“新型exendin&激动剂制剂及给药方法”的专利(ZL&),对艾塞那肽液体及冻干剂型进行全面保护,艾塞那肽的浓度(50ug/ml~4mg/ml)及制剂常用辅料如多元醇、碳水化合物、缓冲盐、防腐剂等均在其权利要求范围。对此,公司聘请北京北翔知识产权代理有限公司进行该专利的有效性分析,分析结果为:&&&&1、权利要求&1——39&相对于&WO9830231A&号专利和&WO9808871A&号专利没有创造性,不符合专利法第&22&条第&3&款的规定;&&&&2、权利要求&1——39&得不到说明书的支持,不符合专利法第&26&条第&4&款的规定;&&&&3、权利要求&1&缺少必要技术特征,不符合专利法实施细则第&21&条第&2&款的规定。&&&&另外,公司在处方摸索阶段就尽可能降低与专利的相似程度,从而在诉讼中争取相对有利的形势。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&第四部分&&&&&&&&&关于评估依据的说明&&&&本次评估工作中所遵循的具体法律依据、准则依据、行为依据、权属依据、取价依据和其他依据主要包括以下内容:&&&&一、经济行为依据&&&&1、百克生物&2013&年第三次临时股东大会决议通过的《关于向长春百益制药有限责任公司转让无形资产的议案》;&&&&2、委托方与我公司签订的《资产评估业务委托约定书》。&&&&二、法律法规依据&&&&1、国务院[1991]91&号令《国有资产评估管理办法》;&&&&2、原国家国有资产管理局国资办发[1992]36&号《国有资产评估管理办法施行细则》;&&&&3、《企业国有资产监督管理暂行条例》(国务院第&378&号);&&&&4、《企业国有资产评估管理暂行条例》(国资委令第&12&号);&&&&5、《国有资产评估管理若干问题的规定》(财政部第&14&号令);&&&&6、《企业国有产权转让管理暂行办法》(国务院国资委&财政部第&3&号令);&&&&7、《中华人民共和国公司法》(2005&年&10&月&27&日第十届全国人民代表大会常务委员会第十八次会议修订);&&&&8、《中华人民共和国专利法》(2008&年&12&月&27&日中华人民共和国第十一届全国人民代表大会常务委员会第六次会议修订);&&&&9、《中华人民共和国企业国有资产法》(主席令&2008&年第&5&号);&&&&10、财政部、&国家知识产权局《关于加强知识产权资产评估管理工作若干问题的通知》&财企[&号;&&&&11、财政部、中国人民银行、国家税务总局和原国家国有资产管理局制定的有关企业财务、会计、金融、税收和资产管理方面的政策、法规。&&&&三、准则依据&&&&1、财政部财企[2004]20&号批准发布的《资产评估准则-基本准则》和《资产&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明评估职业道德准则-基本准则》(2004&年&2&月&25&日发布,2004&年&5&月&1&日执行);&&&&2、中国注册会计师协会会协[2003]18&号《中国注册会计师协会关于印发的通知》;&&&&3、中国资产评估协会关于印发《资产评估准则—评估报告》等&7&项资产评估准则的通知(中评协[&号,2007&年&11&月&28&日发布,2008&年&7&月&1&日起执行);&&&&4、《资产评估准则—无形资产》、《专利资产评估指导意见》(中评协〔&号,2008&年&11&月&28&日发布,2009&年&7&月&1&日起执行);&&&&5、《企业国有资产评估报告指南》(2008&年&11&月&28&日发布,2009&年&7&月&1日起执行)。&&&&四、产权依据&&&&1、百克生物营业执照、组织机构代码证、税务登记证;&&&&2、委估技术专利登记证书;&&&&3、百克生物对委托技术的说明;&&&&4、其他产权资料。&&&&五、取价依据&&&&1、百克生物提供的委托技术的说明和未来收益预测表;&&&&2、评估机构收集的其它有关委估技术的信息及各种技术参数资料。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&第五部分&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&评估技术说明&&&&专利和非专利资产评估业务的评估对象是指技术资产权益,包括技术所有权和使用权。技术使用权的具体形式包括独占许可、独家许可、普通许可和其他许可形式。本次技术资产的评估对象为技术的所有权。&&&&本次评估的对象是百克生物的无形资产组合,包括其拥有的“免疫调节化合物和相关方法”等2项专利技术和7项非专利技术无形资产。通过现场的核实工作,评估人员对委估技术的存在状况、研发过程、技术性能、产品特点等进行了调查和了解,并认真审阅了相关文件资料,现就委估技术情况简介如下:&&&&一、委估技术概况&&&&(一)“艾塞那肽原料药的制备方法”等7项非专利技术&&&&1、艾塞那肽原料药的制备方法非专利技术&&&&委估技术发明目的在于制备用于&2&型糖尿病患者降糖药物制剂的艾塞那肽原料药。&&&&艾塞那肽为&39&肽化合物,其化学结构确定,分子式为&C184H282N50O60S,分子量为&4186.61。理化性质稳定,制备过程简便,生产过程易进行质量控制。适应症为用于未应用胰岛素的&2&型糖尿病患者。&&&&图一:&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&艾塞那肽化学结构图&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&H&2N&&&&&CH&&&&&&&&C&&&&&N&&&&&&CH&&&&&&&&C&&&&&N&&&&&&CH&&&&&C&&&&&&&&&&N&&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&C&&&&&&&&N&&&&&&CH&&&&C&&&&&&&&&&N&&&&&&CH&&&&&&C&&&&N&&&&&CH&&&&C&&&&&N&&&&&&CH&&&&&&&&C&&&&&&&&&N&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&&&&OH&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&CH&&&&OH&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H2C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&NH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH3&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH3&&&&&&&&&&&&&&&&OH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&N&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&2C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&HO&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&NH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&OH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&3C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&3&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&NH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&HO&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H2N&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&NH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&NH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&2N&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&HN&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&3C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&CH2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&NH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&OH&&&&&&&&&&&&&&&&&&OH&&&&&&&&&&&&&&&OH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&S&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&NH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&3&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&O&&&&C&&&&&&&&&&&O&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&3C&&&&&&&CH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&3&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&CH2&&&&&&&&&&&&&&CH2&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&NH&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&H&3C&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&3&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&CH2&&&&&&&&&&&&&&CH2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&HN&&&&&&&&&C&&&&&CH&&&&&N&&&&&&&&&C&&&&&CH&&&&&N&&&&&&C&&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&N&&&&&&&&&&C&&&&&&&&CH&&&&&N&&&&&C&&&&&&&&&&CH&&&&&N&&&&&&&C&&&&CH&&&&N&&&&&C&&&&CH&&&&&&N&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&H2&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&CH&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&NH&&&&&&&&&&&H2&&&&H&3C&&&C&&&&&&CH&&&&&CH&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH3&&&&C&&&&&&O&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&HN&&&&&&&&&CH&&&&C&&&&&&N&&&&&&&&&CH&&&&C&&&&&&N&&&&&&CH&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&N&&&&&&&&&&CH&&&&&&&C&&&&&&N&&&&&CH&&&&&&&&&C&&&&&&N&&&&&&&CH&&&C&&&&&N&&&&&CH&&&C&&&&&&&N&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH2&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&HN&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&CH&3&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H2&&&&&&&&CH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&HO&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&3&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&NH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&HN&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&OH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&NH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&NH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&HO&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&HO&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH3&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&N&&&&&&&&&&&&&&&&N&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&N&&&&&&&&&&&&&&N&&&&&C&&&&CH&&&&N&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&CH&&&&&&&&&&NH&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&H2N&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&C&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&O&&&&艾塞那肽药理作用机制新颖,是第一个上市的新型肠降血糖素类似物,它可&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明以模拟人体内自然分泌的激素,从而调节血糖水平,该作用是葡萄糖依赖性的。公司经过多年的试验研究,目前该产品制剂已经取得临床批件。&&&&2、艾塞那肽制剂的制备方法非专利技术&&&&委估技术发明目的旨在制备用于&2&型糖尿病患者降糖的艾塞那肽制剂。技术产品分为艾塞那肽制剂(冻干粉针剂)和艾塞那肽制剂(水针剂)。&&&&公司于&2008&年&7&月获得艾塞那肽人体临床研究批件,是国内第一个获得临床批件的厂家。2012&年&11&月,注射用&Exenatide&临床试验已在北京大学第一临床医院等&8&家三甲医院率先完成,目前正在准备申报新药证书阶段。&&&&作用特点为:&&&&①增加胰岛素的生物合成及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌;&&&&②刺激β&细胞增生和再生,抑制β&细胞凋亡从而增加β细胞的数量;&&&&③抑制胰高血糖素的分泌;&&&&④抑制肝糖生成,但不会引起严重低血糖;&&&&⑤抑制餐后胃肠道动力及分泌功能;&&&&⑥降低食欲,减少食物的摄入。&&&&3、一种艾塞那肽微球缓释制剂及其制备方法及其应用&&&&委估技术发明目的在于提供一种艾塞那肽的长效制剂的制备方法,可实现&2周给药一次。&&&&中试&3&批稳定性考察已经进行&5&个月,中试生产工艺已经确定,质量研究正在进行中。&&&&4、一种胸腺素α&1及其类似物的制备方法&&&&委估技术发明目的在于提供一种一种胸腺素α&1及其类似物的制备方法,技术产品可抗乙肝,调节免疫力。&&&&胸腺素α&-1&(thymosin&α&-1,胸腺素α&1)为由28个氨基酸残基构成的多肽,临床上主要用于慢性乙型肝炎治疗及免疫损害病者的疫苗免疫应答增强剂,为化学药品6类。&&&&胸腺素α&1是由胸腺上皮细胞和胸腺内分泌细胞产生的高度保守的活性肽,广&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司&&&&长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明泛存在于从哺乳动物到昆虫、真菌、原生生物的组织细胞中。胸腺素α&1最早是由Goldstein等从牛胸腺素组分5(TF5)中分离出,含28个氨基酸,分子量3108KD,等&电&点&4.2&,&无&二&硫&键&与&糖&基&化&,&经&体&内&修&饰&后&N&端&乙&酰&化&。&分&子&式&为&&&&C129H215N33O55&&&&&&&其结构式为:&&&&N-Acetyl-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH&&&&技术产品在临床上的应用主要有三方面:&&&&(1)&病毒性传染病的治疗,对乙型肝炎、丙型肝炎的疗效尤为突出;&&&&(2)&肺癌及黑色素瘤等一些恶性肿瘤的治疗;&&&&(3)&机体免疫机能的增强等。&&&&该技术的中试生产工艺建立,制剂处方已经确定,质量研究正在进行。&&&&5、次血红素的纯化方法&&&&次血红素(Deuterohemin)系血红素(Heme,Hame,Protoheme)的同系物。它具有与血红素相类似的生物学功能,可作为一些具有生物催化作用的酶类如过氧化氢酶、过氧化物酶和细胞色素酶等的辅基。在例如人工合成过氧化物酶模拟物时,由于血红素上的乙烯基很容易被过氧化物氧化,使得血红素自身对过氧化物不稳定。在设计过氧化物酶的模拟物时必须消除血红素辅基的这种不稳定性。&&&&该技术纯化工艺简便,无需特别设备和层析载体(例如聚酰胺、硅胶等),也避免使用大量有毒溶剂,对环境不会造成污染。本发明的工艺使得纯化周期大幅缩短,产品纯度可达90%以上,收率可达85%以上,即使在普通实验室也可实现公斤级的次血红素的制备。由此可见,本发明工艺的纯化效率较现有的层析纯化方法有显著提高。&&&&6、次血红素六肽衍生物及其制备方法和用途&&&&次血红素6肽是微过氧化物酶11的短肽模拟物,体外酶学活性测定实验结果显示其可达到微过氧化物酶11活性的98%。微过氧化物酶11是细胞色素C的水解物,能够有效清除自由基。但其只能通过水解方式获得,不易制备纯品,且价格昂贵。只能用于基础研究方面使用。次血红素6肽是通过化学合成方法获得,可大量制备,而且纯度高,样品性质均一稳定,是可进行药物开发的重要支撑。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&已有相当数量的文献报道,2型糖尿病与自由基密切相关,胰岛细胞内自由基引起的细胞损伤是2型糖尿病发生发展的一个重要因素。因此对自由基的有效清除可能会对2型糖尿病的防治有重要作用。&&&&7、一种增加脱乙酰化酶表达量的方法&&&&2型糖尿病是与衰老相关的代谢性疾病,目前已取得一系列实验证据证明了与衰老相关的SIRT1基因及其蛋白质产物脱乙酰化酶与胰岛素抵抗相关。&&&&该技术揭示出艾塞那肽及其类似物可增加脱乙酰化酶的表达量。艾塞那肽及其类似物通过调节SIRT1直接或间接地参与胰岛素与其受体结合后的信号转导,通过胰岛素受体底物1(IRS1)的脱磷酸化,特别是SIRT1使IRS-2脱乙酰化调节IRS-2的酪氨酸磷酸化对胰岛素分泌进行调节;另外,SIRT1蛋白酶活性的增加能够调整细胞氧化还原状态,使脑损伤病症得到改善。&&&&(二)“免疫调节化合物和相关方法”等2项专利技术&&&&1、免疫调节化合物和相关方法&&&&本发明的目的在于制备一种免疫调节剂,辅助肿瘤患者的治疗。&&&&委估技术用固相合成法合成的由28个氨基酸组成的免疫活性肽。即以胸腺肽α&1(Thymosin&Alpha1,简称为胸腺素α&1)为模板,在其结构基础上,为了增加其体内酶解稳定性进行了β&氨基酸替换,将其第2、6位的α&天冬氨酸替换为β&天冬氨酸。现有试验结果表明,免疫调节化合物在活性和功能上均与胸腺素α&1相似。&&&&委估技术已获得中国发明专利证书:&&&&免疫调节化合物和相关方法&&&&专利号:ZL&&&&申请日:日&&&&公开日:日&&&&授权日:日&&&&发明人:李惟、郭莉莉、罗杰&W&罗斯克&&&&专利权人:长春百克生物科技股份公司&&&&专利权人地址:吉林省长春市高新开发区火炬路1260号&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&2、Exendin-4新活性异构体及其应用&&&&本发明专利目的在于设计并制备一种exendin-4活性异构体,用于2型糖尿病治疗药物。&&&&由于exendin-4为多肽,做为肽类药物其具有较差的膜通透性、易被酶类水解、易清除、在某些情况下难溶解及易聚集,这些特性使得肽类作为口服治疗药物时具有较低的生物利用度。&&&&本&发&明&主&要&对&exendin-4&的&结&构&进&行&了&修&饰&,&设&计&了&活&性&肽&异&构&体&,在exendin-4原有结构的基础上,将其氨基酸序列中部分氨基酸用相应的β&-、γ&-氨基酸代替,并对它们的活性、体外稳定性进行了测定,对它们的药理药效进行了研究。结果表明,这些异构体在保持了原有活性的基础上体内外稳定性大大提高,这一发明为exendin-4活性机理的研究及新药开发提供了理论依据。&&&&委估技术已获得中国发明专利证书:&&&&Exendin-4新活性异构体及其应用&&&&专利号:ZL.6&&&&申请日:日&&&&公开日:日&&&&授权日:日&&&&发明人:李惟、陈洁、王丽萍、孔维、王丽凤&&&&专利权人:长春百克生物科技股份公司&&&&专利权人地址:吉林省长春市高新开发区火炬路1260号&&&&二、委估技术发明人简介&&&&(一)首席科学家:&李&&&&&&&&&&惟&教授&&&&性别:&男&&&&&&&&&&&&&&年龄:&&&&&74&岁&&&&&&&&&&&&&&&&&&籍贯:&&&&辽宁省锦州市&&&&学位学历:&博士&&&&&&&&专业:&&&&&生物化学、药学&&&&&&&&&毕业学校:&吉林大学、日本国京都大学&&&&其它职务:&《吉林大学学报(理学版)》生命科学分编委会主编&&&&主要经历:&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&&&李惟教授&1962&年从吉林大学化学系本科毕业,1965&年获得吉林大学生物化学专业硕士学位,1981&年留学日本,于&1983&年获日本京都大学药学博士学位。主要研究领域为肽类药物筛选与设计、肽的化学合成、蛋白质折叠与对接研究。1983年起发表研究性论文&80&余篇,出版“蛋白质分子基础”,“蛋白质结构基础”教材和专著&4&部,获专利&4&项。主持召开了国际学术会议——第四届蛋白质与生物技术讨论会&(2002)&、第五届国际蛋白质与生物技术讨论会&(2005)。1993&年起享受国务院政府特殊津贴。&&&&&&2005&年李惟教授亲自指导组建了长春百克多肽药物研究室,立项研究艾塞那肽、亮丙瑞林、胸腺五肽等多肽药物,后扩大为长春百克化药研发中心。&&&&&&(二)技术总监:&王丽凤&博士&&&&&&性&&&&别:&女&&&&&&&&&年龄:&51&岁&&&&&&&&&&&&&&&籍贯:&长春市&&&&&&学位学历:&博士&&&&&&&专业:&&&&&&&生物化学&&&&&&毕业学校:&吉林大学&&&&&&主要经历:&&&&&&王丽凤博士于吉林大学化学系本科、硕士毕业,曾任解放军军需大学化学教研室副主任、副教授,后师从李惟教授从事多肽类新药的结构设计、筛选、合成及开发研究工作,申请多肽新药发明专利&5&项,发表论文两篇。&2005&年获得博士学位后加盟长春百克,担任过多肽合成室主任、化药研发中心副主任,主持多肽新药的研发工作,在多肽原料药制备方面具有丰富的经验,是百益制药多肽技术的带头人。&&&&&&(三)其他技术人员&&&&表三:&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&其他技术人员名单&&&&员工&&&&&&&&&职务&&&&&&&年龄&&&&&&学历/职业资格&&&&&&&专业&&&&&&&&&&&&&&在原公司职务岗位&&&&董庆光&&&&&&&&研究员&&&&&&37&&&&&&硕士,在读博士&&&&&生化药学&&&&&&&&百克化药研发中心,研究员&&&&王梦舒&&&&&&&&研究员&&&&&&30&&&&&&硕士,在读博士&&&&&生化药学&&&&&&&&百克化药研发中心,研究员&&&&蔡&&&辉&&&&&&&研究员&&&&&&50&&&&&&&&&&&硕士&&&&&&&&&&&&化学&&&&&&&&解放军军需大学化学教研室,主任&&&&张丽娜&&&&&&纯化组组长&&&&30&&&&&&&&&&&本科&&&&&&&&&&生物工程&&&&&&&&百克化药研发中心,实验员&&&&杨&&&旭&&&&&助理研究员&&&&29&&&&&&&&&&&硕士&&&&&&&&&&制药工程&&&&&&&&百克化药研发中心,实验员&&&&孟&&&钢&&&&&&&研究员&&&&&&34&&&&&&&&&&&本科&&&&&&&&&&药物制剂&&&&&&&&&&&&金塞药业,研究员&&&&郭&&&博&&&&&&&研究员&&&&&&30&&&&&&&&&&&硕士&&&&&&&&&生物物理学&&&&&百克化药研发中心,助理研究员&&&&盛秋双&&&&&&&&研究员&&&&&&31&&&&&&&&&&&硕士&&&&&&&&&&&药剂学&&&&&&&&&百克化药研发中心,研究员&&&&李纪龙&&&&&&&&研究员&&&&&&29&&&&&&&&&&&硕士&&&&&&&&&&生物化工&&&&张&&&斌&&&&&&&研究员&&&&&&32&&&&&&&&&&&本科&&&&&&&&&&应用化学&&&&&&&&&&&&迪瑞药业,研究员&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司&&&&长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&龚殿鹏&&&&&助理研究员&&&&31&&&&&&&&&&硕士&&&&&&&&&&有机化学&&&&&&百克化药研发中心,助理研究员&&&&孙艳艳&&&&&&&研究员&&&&&&29&&&&&&&&&&硕士&&&&&&&&&&药物分析&&&&&&&&百克化药研发中心,研究员&&&&于振波&&&&&&&研究员&&&&&&27&&&&&&&&&&硕士&&&&&&&&&&&药理学&&&&&&&&&百克化药研发中心,研究员&&&&纪晓影&&&&&&&研究员&&&&&&27&&&&&&&&&&硕士&&&&&&&&&&药物分析&&&&&&深圳东阳光药业有限公司,研究员&&&&三、委估技术产品概况&&&&(一)技术背景分析&&&&1、艾塞那肽相关技术背景&&&&艾塞那肽是由Amylin公司与Eli&Lilly公司共同研究开发的新型降血糖药物,2005年4月已由美国FDA批准上市,商品名为ByettaTM(倍它,通用名exenatide)是全新类型的糖尿病治疗药物,是首个肠降糖素类药物。研究者最初从Gila&畸形蜥蜴及墨西哥珠状蜥蜴唾液分泌物中分离出一种叫做exendin-4的化学物质,是由39&个氨基酸组成的多肽。研究表明exendin-4&为GLP-1&激动剂,具有促胰腺分泌胰岛素作用、降低甘油三酯水平和延迟胃酸分泌活性等药理作用。现已通过化学法或基因工程法合成获得,将其命exenatide,药名“倍它”,为皮下注射针剂,每日用药2次,目前国内用于二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍与磺酰脲类联合应用不能充分控制血糖的Ⅱ型糖尿病患者。exenatide在国外已经被批准用于新发糖尿病人,我国正在进行方面临床研究。与此同时,长效制剂Exenatide&LAR已经完成III期临床研究。&&&&Liraglutide(利拉鲁肽)是诺和诺德公司开发的一种GLP-1类似物,其在天然GLP-1的分子结构上更换了一个氨基酸,并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链,从而&在&保&留&天&然&GLP-1&功&效&的&同&时&克&服&了&其&易&降&解&的&缺&点&。&通&过&这&种&分&子&改变,liraglutide仅需每日1次注射就能起到良好的降糖作用,并提供多种降糖以外的益处。已经在欧美上市,预计明年在我国上市。&&&&其他国外在研的GLP-1受体激动剂类药物包括:Lixisenatide:塞诺菲安万特公司,III期临床研究,一天一次;Taspuglutide:&罗氏公司,III期临床研究结束,一周一次.目前由于超敏反应而暂停,但据说引起超敏反应的原因是溶媒,估计上市不会太远;Albiglutide:&GSK公司,III期临床研究;Semaglutide:&诺和公司,一周一次,III期临床研究。&&&&2、一种胸腺素α&1及其类似物的制备方法和免疫调节化合物和相关方法的技&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明术背景&&&&胸腺素最早是由雪兰诺公司从小牛胸腺提取的一种胸腺因子,1980年在意大利上市,后来在欧美注册和临床。1997年,塞生(sciclone)公司开发的胸腺素α&1也获准上市,并已在24个国家批准用于慢性乙型肝炎(HBV)的治疗,在欧、美、日等国家也用于治疗丙型肝炎(HCV)、肝细胞癌及免疫疾病,塞生公司的胸腺肽和胸腺素α&1已在我国注册。据统计,近几年,我国胸腺素制品市场不断扩大,产销量增长率较快,我国受sars病毒感染影响后,胸腺素市场需求量急速上升,销售一路畅通,市场总量在4000万毫克左右,其增量部分已超过了25%左右。胸腺素α&1对健康人群具有增强免疫力和抗衰老作用,对保障人民生命健康和提高人民生活质量具有巨大作用。&&&&作为一类新药,百克生物于2008年对免疫调节化合物开始对其进行临床前研究。目前,对免疫调节化合物的制备工艺研究,结构确证研究、原料药的质量研究、原料药的稳定性研究及原料药活性等研究基本完成;对免疫调节化合物制剂处方研究、制备工艺研究以及制剂的质量研究、制剂的稳定性研究也完成大部。由于免疫调节化合物是胸腺素α&1的类似物,其在结构上差异很小,所以对胸腺素α&1原料药及制剂的制备及质量研究具有一定的参考价值。&&&&1999年美国塞生公司生产的胸腺素α&1注射剂日达仙首先进入中国市场,随之先后有7家国内医药企业获得胸腺素α&1原料药及制剂的生产文号。目前,国内年销售量为500-600万支。&&&&3、次血红素六肽相关技术背景&&&&次血红素六肽(DhHP-6)是含有次血红素和组氨酸残基的合成六肽化合物。是根据抗坏血酸过氧化物酶的结构,微过氧化物酶MP-9结构,以及以次血红素为靶分子筛选噬菌体展示肽库所得到的保守序列,是化学合成的过氧化物酶的模拟酶。与天然的过氧化物酶蛋白相比,短肽过氧化物模拟酶DhHP-6的化学稳定性强,但生物稳定性相对较差,该酶中与底物的结合部位---六肽序列极易被蛋白酶裂解成各种氨基酸残片,造成酶的生物利用度低。&&&&为将DhHP-6开发成临床应用的高效抗氧化药物,需要延长该短肽过氧化物模拟酶的体内半衰期,增强抗酶解的稳定性,降低免疫原性和抗原性。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&DhHP-6潜在的药物应用前景已见报道。中国专利CN.4报道了次血红素短肽化合物及在抗白内障药物制备中的用途。中国专利CN.2报道了次血红素短肽化合物在抗脑缺血药物制备中的用途。中国专利CN.5报道了三价铁卟啉短肽化合物在抗冠心病药物制备中的用途。吉林大学2008年王迪硕士论文对DhHP-6抗2型糖尿病作用及机理做了研究。&&&&(二)委估技术概况&&&&1、艾塞那肽相关技术概况&&&&(1)艾塞那肽原料药的制备方法非专利技术&&&&目前该技术已较成熟,等具有符合&GMP&条件的生产车间建成即可申报生产。委估技术已获国家食品药品监督管理局《药品补充申请批件》,申请内容为:①合成树脂、偶联试剂及氨基酸衍生物、纯化工艺的流动相体系;②质量标准:补充高效液相的方法作为氨基酸比值测定方法。&&&&艾塞那肽原料药质量标准:&&&&His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2&&&&C184H282N50O60S&4186.61&&&&外观:白色粉末&&&&含水量:≤7%&&&&醋酸盐含量(HPLC&法):≤7%&&&&氨基酸组成:±10%理论值&&&&纯度(两种&HPLC&法):≥96.0%&&&&单一最大杂质:&&&&检测方法&1:指定杂质&1≤1.5%&,其他杂质≤1.0%&&&&检测方法&2:指定杂质&2≤1.5%&,其他杂质≤1.0%&&&&含量(无水、无醋酸):95%-103%&&&&细菌内毒素:≤5EU/mg&&&&包装:塑料瓶(多肽专用)或者玻璃西林瓶&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司&&&&长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&&&&&短期储存:避光、干燥,2-8℃储存&&&&&&&&长期储存:避光,干燥,-20℃储存&&&&&&&&有效期:2.0&年&&&&&&&&&&&&&&&&图二:&&&&&&&&&&&&艾塞那肽原料药生产流程&&&&表四&:&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&艾塞那肽产品与胰岛素比较&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&艾塞那肽&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&胰岛素&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&2&型糖尿病有以下情况:1)&口服药&&&&&&&&&&&&&&&&&&&用二甲双胍和(或)磺酰脲类不能有效控制血糖的&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&控制不佳;2)&有糖尿病慢性并发症;3)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&型糖尿病患者。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&肝、肾功能不全;4)&消瘦、体重在理想&&&&适应症&&&&&&&&&&&国外:还包括进行运动和饮食控制治疗的初发&2&型糖尿&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&体重的&90%以下;5)&非酮症性高渗性昏&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&病患者。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&迷,乳酸性酸中毒,酮症酸中毒。6)合并&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&不能替代胰岛素的治疗,禁用于糖尿病并发症。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&感染、创伤、大手术等应激状态。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&减少餐后胰高血糖素分泌&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&外源性胰岛素的补充,&&&&作用特点&&&&&&&&&&&&&&&&&延缓胃排空,减少食物摄入,减轻体重&&&&&&&&&&&&&&&&&不同种类的胰岛素作用有所区别&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&恢复&1&相胰岛素分泌&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&增加食物摄入,增加体重&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&增加&&细胞量&(&动物模型),改善&&细胞功能&&&&疗&&&&血糖&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&可显著降低空腹血糖、餐后血糖&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&降低血糖&&&&效&&&&控制&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司&&&&长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&&&HbA1&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&显著降低&HbA1c&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&降低&HbA1c&&&&&&&&c&&&&&&&&&&&&&&&&&小于&6.5%患者比例大于甘精胰岛素&&&&&&体重&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&体重降低&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&体重增加&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&改善脂肪分布,总脂肪降低&11%,腰围降低&5%&&&&&&血脂&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&降低血压,对于收缩压的改善明显优于甘精胰岛素&&&&&&及血&&&&&&&&&&&&&&&&&&调节血脂:降低甘油三酯,低密度脂蛋白,血清总胆固&&&&&&&压&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&醇,增加高密度脂蛋白&&&&不&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&总低血糖发生率较胰岛素显著降低&&&&&&低血&&&&良&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&与二甲双胍合并治疗时低血糖较少发生&&&&&&糖反&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&常见&&&&反&&&&&&&&&&&&&&&&与磺酰脲类合并易发生低血糖反应,可通过降低磺酰脲&&&&&&&应&&&&应&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&类用量降低低血糖反应&&&&&&&&&&&&&&&&&&恶心、呕吐、腹泻、抖动、头晕、头痛、消化不良等。&&&&&&&水肿(4-6&周)、眼屈光不正、皮下脂&&&&&&其他&&&&&&&&&&&&&&&&恶心主要见于使用早期,多数随时间延长而逐渐消失。&&&&&&&&&&&&&&肪萎缩或肥大、过敏&&&&&&&&(2)艾塞那肽制剂的制备方法&&&&&&&&委估技术较成熟,三期临床已完成,通过临床总结会(揭盲成功)。委估技术已获国家食品药品监督管理局《药品补充申请批件》,申请内容为:①处方更改:制剂处方中增加右旋糖酐-40&和甘露醇的量,其他不变;稀释溶媒处方中掉依地酸二钠和盐酸半胱氨酸,增加&pH&调节剂磷酸二氢钠;②质量标准修订:pH&值、有关物质。&&&&&&&&技术产品是一种模拟肠降血糖素的药物,与人胰高血糖素样肽-1&(GLP-1)的效果类似,艾塞那肽可促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌,抑制不适当的葡萄糖依赖的胰高血糖素分泌,减慢胃排空,改善外周组织对胰岛素的敏感性,充分控制血糖。&&&&&&&&技术产品&10μ&g&皮下注射的达峰时间是&2.1&小时,达峰浓度为&211pg/mL,药时曲线下面积(AUC0-inf)为&1036pgh/mL。腹部、大腿、上臂皮下注射本品生物利用度相当。本品平均清除率为&9.1L/h,主要通过肾小球滤过排出,其次通过蛋白质降解,平均消除半衰期为&2.4&小时。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&艾塞那肽制剂质量标准&&&&&&&&(冻干粉针剂、水针剂)&&&&&&&&水分:≤7.0%。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&单一最大杂质:&&&&指定杂质≤1.5%&&&&其他杂质≤1.0%&&&&总杂质≤5.0%&&&&含量:90.0%~110.0%&&&&细菌内毒素:≤10EU/mg&&&&类别:抗糖尿病药&&&&规格:100μ&g&&&&贮藏:遮光、密闭、2~8℃保存&&&&有效期:2.0&年&&&&图三:&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&艾塞那肽制剂(冻干粉针剂)生产流程&&&&(3)一种艾塞那肽微球缓释制剂及其制备方法及其应用&&&&注册类别:化药&5&类&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司&&&&长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&&&&适应症:2&型糖尿病&&&&&&&特&&&&&&&点:艾塞那肽的长效制剂,2&周给药一次&&&&&&&研制阶段:临床前研究,中试放大&&&&&&&&&&图四:&&&&&&&结论:空白组血糖正常;与模型组相比,W1、W2、W3&组均能降低血糖,且均达到艾塞那肽注射液组的理想效果&。&&&&表五:&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&中试放大试验结果&&&&&&&&&&&&批次&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&参数&&&&载药量&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&3.9%&&&&&&&&&&&&&&&&4.3%&&&&&&&&&&&&&&&&&&&4.42%&&&&&&&&&&&&&&&&&4.25%&&&&包封率&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&95%&&&&&&&&&&&&&&&&&98%&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&95%&&&&&&&&&&&&&&&&&&&97%&&&&粒径&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&14μ&m&&&&&&&&&&&&&&&&&15μ&m&&&&&&&&&&&&&&&&&&13μ&m&&&&&&&&&&&&&&&&15μ&m&&&&收率&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&67%&&&&&&&&&&&&&&&&83%&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&88%&&&&&&&&&&&&&&&&&&87%&&&&&&&表六:&&&&&&&&&&&&&&&&&&动物初步药代动力学实验结果&&&&&&&&&&&&时间&&&&&&&&&&&&&0&hour&&&&&&&&&1hour&&&&&&&&&&&&&&&2hour&&&&&&&&&&&&&&&6hour&&&&&&&&&&12hour&&&&血中浓度(ng/ml)&&&&&&&&&&&&1.6608&&&&&&&&&1.2031&&&&&&&&&&&&&&&2.7890&&&&&&&&&&&&&&&&&3.4652&&&&3.1062&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&&&&&时间&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&1d&&&&&&&&&&&2d&&&&&&&&&&&&&&&&7d&&&&&&&&&&&&&14d&&&&&&&&&&&&21d&&&&血中浓度(ng/ml)&&&&&&&&&&4.6465&&&&&&&2.4223&&&&&&&&&&3.1456&&&&&&&&&&&&2.5242&&&&&&0.3652&&&&结论:与常规试剂(10&微克皮下注射,2&次/d,Tmax=2.1h,Cmax=211pg/mL)进行简单的比较,微球在大鼠体内浓度均达到&ng/mL,初步判断微球动物体内能维持&2&周有效。&&&&(4)一种增加脱乙酰化酶表达量的方法&&&&委估技术为艾塞那肽及其类似物在调节&SIRT1&基因以增加脱乙酰化酶表达量的应用技术,揭示了艾塞那肽及其类似物在糖尿病治疗方面的作用。此技术揭示了&SIRT1&促进胰岛素分泌的部分机理。在过表达&SIRT1&的β&细胞中由于抑制&UCP2而增加&ATP&的生成量,升高&ATP&水平导致细胞膜去极化,以及&Ca2+依赖性的胞吐效应促进胰岛素分泌。使用过表达&SIRT1&的&BESTO&小鼠和缺少&SIRT1&表达的小鼠与正常鼠对比实验也得出同样的结论。该技术还揭示出&SIRT1&直接或间接地参与胰岛素与其受体结合后的信号转导,主要通过胰岛素受体底物&1(IRS1)的脱磷酸化,特别是&SIRT1&使&IRS-2&脱乙酰化调节&IRS-2&的酪氨酸磷酸化,并使胰岛素信号传递过程中的一个重要成员&AKt&活化来实现的。&&&&该技术的研究和应用,为艾塞那肽及其类似物在糖尿病治疗等方面的应用提供了有力的理论依据和技术支撑。&&&&(5)Exendin-4&新活性异构体及其应用&&&&Exendin-4&是由美国西南部的希拉毒蜥唾液腺中分泌的一种多肽,含有&39&个氨基酸残基,与人的&GLP-1&有&53%的同源性,与&GLP-1&受体有高度亲合性并具有相似的生理功能。&&&&胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1,GLP-1)是一种肠促胰岛素,GLP-1&能够刺激胰岛&β&细胞再生,促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素的释放,减慢胃排空速率,抑制食物摄入。其促胰岛素分泌作用是根据血糖水平进行的,故可降低低血糖的发生率,且对其他促胰岛素分泌剂不敏感的&2&型糖尿病病人仍有降糖作用,同时&GLP-1&还可以减轻&2&型糖尿病患者的体重,是一类全新的糖尿病治疗药物。由于&GLP-1&容易被二肽酶Ⅳ-Dipeptidylpeptidase-4(DPP-Ⅳ)水解,血浆半衰期为&1-2&分钟,使其无法作为临床药物使用。&&&&Exendin-4&具有促进胰岛素分泌的作用、降低甘油三酯水平和延迟胃酸分泌活&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明性等药理作用,此外&Exendin-4&还能促进胰岛&β&细胞增生、刺激&β&细胞新生及抑制&β&细胞凋亡的功能。在哺乳动物中可以抵制二肽基肽酶的水解。其血浆中的半衰期要比&GLP-1&更长。因此在治疗&2&型糖尿病方面比&GLP-1&具有很多潜在的优势。&&&&目前人工合成的&Exendin-4&已由&Amylin&公司与&EliLilly&公司共同研究开发为新型降血糖药物,2005&年&4&月已由美国&FDA&批准上市,用于二甲双胍、磺酰脲类或二甲双胍和磺酰脲类联合应用不能充分控制血糖的&2&型糖尿病患者。&&&&由于&exendin-4&为多肽,做为肽类药物其具有较差的膜通透性、易被酶类水解、易清除、在某些情况下难溶解及易聚集,这些特性使得肽类作为口服治疗药物时具有较低的生物利用度。作为外部给药的多肽,在胃肠、血液及其它组织中对蛋白水解酶的敏感性使其快速清除,显著降低了在应答过程中的功效,所以提高肽类药物的稳定性是非常重要的。&&&&本发明主要对&exendin-4&的结构进行了修饰,设计了活性肽异构体,在exendin-4&原有结构的基础上,将其氨基酸序列中部分氨基酸用相应的β&-、γ&-氨基酸代替,并对它们的活性、体外稳定性进行了测定,对它们的药理药效进行了研究。结果表明,这些异构体在保持了原有活性的基础上体内外稳定性大大提高,这一发明为&exendin-4&活性机理的研究及新药开发提供了理论依据。&&&&本公司自&2001&年起对专利中一优选序列进行相应的原料药制备方法研究、结构确证研究,对其细胞活性、动物活性与&exendin-4&进行了对比研究,并获得了理想的结果。&&&&2、一种胸腺素α&1&及其类似物的制备方法和免疫调节化合物和相关方法&&&&(1)一种胸腺素α&1&及其类似物的制备方法非专利技术&&&&注册类别:化药&6&类&&&&适&应&症:免疫调节剂,抗乙肝&&&&特&&&&&&点:质量优于国内产品&&&&研制阶段:实验室小试&&&&申报时间:制剂车间建成后报产&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明&&&&多肽合成通常分为液相合成法和固相合成法两大类。由于液相合成法步骤繁索,现在多采用固相合成法。&&&&固相合成的优点主要表现在最初的反应物和产物都是连接在固相载体上,因此可以在一个反应容器中进行所有的反应,便于自动化操作,加入过量的反应物可以获得高产率的产物,同时产物很容易分离。固相合成法大大的减轻了每步产品提纯的难度。固相合成方法有两种,即&Fmoc&法和&Boc&法。&&&&结合&Fmoc&法和&Boc&法两种合成方法的优缺点,在胸腺素α&1&的合成工艺中,公司采用&Fmoc&氨基酸衍生物,以活化脂法偶联形成肽键,以二甲基甲酰胺(DMF)为反应溶剂,以&20%哌啶脱除&Fmoc&保护基,以三氟乙酸脱除氨基酸侧链保护基,同时从树脂上切下肽,以冷乙醚沉淀得胸腺素α&1&粗品,粗品用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)纯化后冷冻干燥,纯化后的胸腺素α&1&再用醋酸转型、冷冻干燥得到醋酸型胸腺素α&1&纯品。&&&&现在,公司合成胸腺素α&1&粗肽纯度&65%-70%,粗肽收率&85%-90%。&&&&图五&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&胸腺素α&1&粗肽纯度和粗肽收率图&&&&&&&&&&&&&&&&VWD1AWaveength=214nm(F:\WLF(单位)\在研项目\TΑ1\合成工艺研究\\检测图谱\.D&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&VWD1AWavelength=210nm(F:\WLF单位)\在研项目\TΑ1\合成工艺研究\\检测图谱\.D&&&&&&&&&mAU&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&mAU&&&&&&&&&1400&&&&&&&&&1200&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&400&&&&&&&&&1000&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&300&&&&&&&&&&800&&&&&&&&&&600&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&200&&&&&&&&&&400&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&100&&&&&&&&&&200&&&&&&&&&&&0&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&0&&&&&&&&&&&&&&&&0&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&5&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&10&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&15&&&&&&&&&&&&&&&&&&20&&&&25&&&mn&&&&&&&&&&0&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&5&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&10&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&15&&&&&&&&&&&&&&&&20&&&25&&&mn&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&粗肽&HPLC&图&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&纯化后&HPLC&图谱&&&&纯化后纯度&95%左右,最单一杂质&1%左右,总收率为&10%左右。&&&&(2)免疫调节化合物和相关方法专利技术&&&&注册类别:化药1.1类&&&&适&应&症:免疫调节剂,肿瘤的辅助治疗&&&&特&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&点:半衰期较胸腺素α&1长(1.5倍),产品稳定性好&&&&研制阶段:临床前研究,稳定性研究阶段&&&&公司已经完成了有关物质、旋光度、含量、内毒素等研究工作。与应用化学&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&北京北方亚事资产评估有限责任公司长春百益制药有限责任公司拟收购无形资产涉及的长春百克生物科技股份公司的技术无形资产评估说明研究所和产品质量测试中心合作,开展了质谱、残留溶剂、肽图、重金属含量测定研究及相关的方法学研究。&&&&公司开展了原料药加速及长期稳定性留样实验。结果表明原料药4℃存放12个月后纯度降为93.11%,较零时值降低4.61%,-20℃存放12个月后纯度降为97.67%,较零时值降低0.05%&(零时为97.72%)。&&&&在活性研究方面,研究人员采用体外活性测定和体内活性研究的方法。&&&&①体外活性测定&&&&采用体外玫瑰花结实验、细胞增殖实验及诱生IL-2活性测定三种方法,对免疫调节化合物活性进行测定。&&&&②免疫调节化合物体内活性研究&&&&以小鼠为动物模型,对免疫调节化合物三个剂量组(0.2、0