【1318】徐瑞华教授解读：NICE 扩大了西妥昔单抗用于RAS野生型mCRC一线治疗的适应症
我的图书馆
【1318】徐瑞华教授解读：NICE 扩大了西妥昔单抗用于RAS野生型mCRC一线治疗的适应症
来源：肿瘤资讯近期，英国国家卫生与服务优化研究院（NICE）通过了最后评估测定（FAD），推荐英国国民卫生服务（NHS）将西妥昔单抗联合FOLFIRI 或&FOLFOX作为未经治EGFR表达的RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线常规推荐治疗方案。这一决定，扩大了NICE指南西妥昔单抗用于RAS野生型转移性结直肠癌一线治疗的适应症，在此之前，其仅被推荐用于仅有肝转移且初始不能切除病灶的患者，治疗时间16周，原因是提升肝转移瘤患者接受转化手术的概率，改善这部分患者的远期生存。&【专家点评】NICE的推荐与我们经常接触的NCCN、ESMO指南有着显著不同。NICE指南更侧重于药物的经济效益比，不仅仅追求患者更长的生存期，同时站在全民医保的角度来衡量一个药物是否可以以合理的经济代价为患者带来生活质量的改善及生存期的延长。之前NICE对于未经治疗的肠癌的靶向治疗推荐，更加侧重于结直肠癌肝转移患者的转化治疗，的确这部分患者的转化治疗一旦成功，其生存期可以大幅度地得到延长。但在临床实践中，单纯肝转移的肠癌患者仅占总体患者的20%，还有一部分RAS野生型广泛转移的患者在药物控制比较理想的前提下，适当给予积极治疗，其远期生存仍有大幅改善的可能。而即便患者的肿瘤负荷较大，类似于我们中国开展的TAILOR研究，在大约有60%左右的患者转移灶大于2处的前提下，以FOLFOX方案为基础，西妥昔单抗仍可以为RAS野生型转移性结直肠癌患者降低31%的无进展生存风险及24%的死亡风险，并且西妥昔单抗可以为这部分患者的化疗带来更有优势的客观缓解率（61.1% vs 39.5%，&p期待我国卫生管理部门也可以参照NICE等先进国家管理办法对药物进行管理及考核，使得我国患者早日获益。NICE全称为National Institute for Health and Care Excellent，即英国国家卫生与服务优化研究院，主要职责为申请进入英国国民卫生服务体系（NHS）的药物和技术进行疗效和经济学成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis），决定某种药物是否可以进入到医保体系当中；其一般步骤是：先对某种药物产生的费用及疗效方面的提升进行量化，得到增量成本-效果比&(Incremental Cost-effectiveness Ratio，ICER)，表示为增加一个质量调整生命年（Quality-adjusted Life Year，QALY）所需要付出的经济成本。当所需要的成本低于或等于业内普遍认可的阈值时，该药物或技术就可以考虑被推荐进入到医保支付范围。目前，在已上市的肠癌靶向药物中，NICE指南只批准了西妥昔单抗与帕尼单抗两个EGFR单克隆抗体，其余在NCCN及ESMO指南中被推荐用于肠癌的靶向药物并不在NICE指南推荐范围内，并且将不再限于16周的治疗时间，目的是为了改善RAS野生型未经治转移性肠癌患者的无进展生存及总生存期。&结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，预计每年的新发病例超过136万。全球每年死于结直肠癌的患者预计有69.4万，占全部肿瘤死亡人数的8.5%，是全球死亡率排名第四的恶性肿瘤。大约55%的CRC患者分布在全球经济发达地区，男性的发病率和死亡率显著高于女性。转移性CRC患者中，RAS野生型和突变型各约占一半。NICE关于肠癌靶向药物的新推荐，主要体现在以下几个方面：1、西妥昔单抗和帕尼单抗在欧盟的适应症已由KRAS野生型更改为RAS野生型转移性CRC一线治疗；2、从KRAS野生型到RAS野生型进一步排除了对这两个靶向药物无效的患者，治疗更精准；3、NICE评估委员会重新评估了西妥昔单抗及帕尼单抗药物经济学数据，认定西妥昔单抗或帕尼单抗联合FOLFOX 或FOLFIRI 可以为未经治的RAS野生型转移性CRC带来无进展生存期及总生存期的获益；4、NICE评估委员会在做上述推荐时，充分考虑到了NHS资源的有效利用。&在目前的临床实践中，西妥昔单抗能够缩小肝转移瘤，提高CRLM患者的转化手术机会，进而可以显著延长这部分患者的总生存期。在CELIM研究中，西妥昔单抗联合标准化疗的R0切除率为34%，五年生存率为46.2%, 之前的NICE指南对西妥昔单抗的推荐即是基于这个研究。由于EGFR单克隆抗体的存在可以直接杀伤肿瘤细胞的机制，除了增加仅限于肝转移的转移性CRC患者的转化手术机会，也可以为姑息治疗的患者降低肿瘤负荷，减轻症状，延缓肿瘤进展，延长患者生存。在RAS野生型mCRC患者人群中：CRYSTAL研究，西妥昔单抗联合FOLFIRI对比FOLFIRI 总生存期延长了8.2个月；FIRE-Ⅲ研究，与贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗联合标准化疗可以延长患者的总生存期长达8.1个月。OPUS研究，西妥昔单抗联合FOLFOX对比FOLFOX降低疾病进展风险43%；来自中国的TAILOR研究：与FOLFOX方案相比，西妥昔单抗联合FOLFOX显著降低疾病进展风险31%。&众所周知，NICE由于是涉及到医疗保险支付层面，其审核机制较NCCN、ESMO指南严苛的多，在基本药物目录遴选、医保报销目录的纳入以及大型医疗设备规划等方面做了大量调研工作，对于此次指南适应症的变更，总计4次上会，历时15个月。NICE指南的严谨对于控制新药、新技术可能带来的卫生费用增长过快等工作功不可没，其证据开发过程及研究成果向政策的转化过程也成为世界各国纷纷效仿的对象，被公认为是利用卫生技术评估研究结果促进卫生循证决策的典范。这一推荐内容的更新对我国的情况有着非常重要的参考意义，目前国内上市的EGFR单克隆抗体只有爱必妥?，且国内已有多个省、市及自治区将爱必妥?纳入了医保报销范畴，其中包括浙江，山东，内蒙古，上海，成都，青岛，南通，东莞、珠海及佛山等。将来在我国新医改的形势下，经过我国公共卫生部门的科学计算后，相信会有更多的获益人群可以在医保的支持下获得接受靶向治疗的机会，这将对延长我国肠癌患者的总生存期具有重要的现实意义。责任编辑：肿瘤资讯—宋小编参考文献[1]、/story/.shtml[2]&Lenz H etal. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–41.[3]&Van CutsemE et al. J Clin Oncol ):692–700.&[4]&Stintzing Set al. Oral presentation at the 2014 European Society for Medical OncologyCongress, September 26–30, 2014. Abstract No:LBA11.[5]&Bokemeyer Cet al. J Clin Oncol 2014;32:(Suppl 4): abstr 3505.[6]&Qin S, et al. AnnOncol 2016;27(suppl 4):0-025.[7]&Van Cutsem E et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):iii 1–9.[8]&&NationalComprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines). Colon Cancer. Version 2.2016. Available from:&www.nccn.org/patients. Accessed February2017.[9]&VaughnCP et al. Genes Chromosomes Cancer ):307?12.[10]&Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S,Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. GLOBOCAN , CancerIncidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No.&[11]&[Internet]. Lyon,France: International Agency for Research on Cancer. 2013. Available from:&http://globocan.iarc.fr. Accessed February 2017.[12]隋宾艳、齐雪然.英国NICE卫生技术评估研究决策转化机制及对我国的启示.Chinese Journal of Heahh Policy．July 2015．Vo1．8 No．7爱学习 爱良医汇肿瘤资讯
TA的最新馆藏西妥昔单抗联合化疗-线治疗K-RAS野生型晚期结直肠癌疗效观察(R)医学论坛网-网聚医学的力量
&&请，我要！
西妥昔单抗联合化疗-线治疗K-RAS野生型晚期结直肠癌疗效观察
&&&&&&&&&　　近期，解放军总医院肿瘤内一科研究人员发表论文，旨在观察西妥昔单抗联合化疗一线治疗K-RAS野生型晚期结直肠癌的临床疗效及安全性。研究指出，西妥昔单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案一线治疗K-RAS野生型晚期结直肠癌患者，其疗效不劣于西妥昔单抗联合FOLFIRI方案。两组不良反应无明显差异，值得临床推广。该文发表在2015年第06期《解放军医学院学报》杂志上。 　　回顾性分析2008年2月-2
&|&|&|&|&|&
　　近期，解放军总医院肿瘤内一科研究人员发表论文，旨在观察联合化疗一线治疗K-RAS野生型晚期结直肠癌的临床疗效及安全性。研究指出，西妥昔单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案一线治疗K-RAS野生型晚期结直肠癌患者，其疗效不劣于西妥昔单抗联合FOLFIRI方案。两组不良反应无明显差异，值得临床推广。该文发表在2015年第06期《解放军医学院学报》杂志上。
　　回顾性分析2008年2月-2014年7月我院收治的98例经病理学证实的K-RAS基因野生型晚期结直肠癌患者的临床资料，其中44例应用西妥昔单抗联合奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FOLFOx）或奥沙利铂+卡培他滨（xFLOx）方案，54例应用西妥昔单抗联合伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案治疗。每例至少接受2个周期以上化疗，每6周进行疗效评价，按照实体瘤客观疗效评价标准1.1版评价疗效。
　　98例均可进行疗效评价。其中西妥昔单抗联合奥沙利铂组完全缓解（complete&response，CR）2.27%，部分缓解（partial&response，PR）63.64%、病情稳定（stable&disease，SD）25%、病情进展（progression&disease，PD）9.09%；西妥昔单抗联合FOLFIRI组CR&O、PR&40.74%、SD&44.45%、PD&14.81%；两组客观缓解率（objective&response&rate，ORR）（65.91%vs&40.74%，P=0.013）差异有统计学意义，疾病控制率（disease&control&rate，DCR）（90.91%vs85.19%，P=0.390）及中位无进展生存期（progression-free&survival，PFS）（8.4个月vs&7.7个月，P=0.580）差异无统计学意义。
　　 相关链接：
回复 小鸭梨：
新闻阅读排行榜
关于医学论坛网
医学论坛网旗下网站
战略合作伙伴
copyright&医学论坛网 版权所有，未经许可不得复制、转载或镜像 京ICP证120392号 京公网安备86号
*我要反馈：
姓&&&&名：
邮&&&&箱：& 西妥昔单抗可使RAS野生型mCRC患者生存显著获益
西妥昔单抗可使RAS野生型mCRC患者生存显著获益
　　FIRE-3最新研究结果：
　　与贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗可使RAS野生型mCRC患者中位OS显著延长7.5个月。
　　在RAS野生型mCRC患者中，与贝伐珠单抗+ FOLFIRI相比，西妥昔单抗+ FOLFIRI一线治疗可使患者中位OS期从25.6个月延长至33.1个月（P＝0.011）。
　　在RAS突变型患者中，接受西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗中位OS期分别为20.3个月和20.6个月（P＝0.60）。
　　日，德国肿瘤医学协会（AIO）合作调查小组在2013年欧洲癌症(/exhibit/)[欧洲癌症组织（ECCO）-欧洲肿瘤内科学会（ESMO）-欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）]上公布了FIRE-3研究预先设定的探索性(/sell/76/)新增数据，此次新增数据分析是为了评估RAS突变状态（KRAS和NRAS外显子2、3、4突变）对转移性结直肠癌（mCRC）患者治疗转归的影响。
　　结果显示，在RAS野生型（指NRAS和KRAS外显子2、3、4无突变）mCRC患者（n=342）中，与贝伐珠单抗+ FOLFIRI[5-氟尿嘧啶（5-FU）＋亚叶酸钙（LV）＋伊立替康]相比，西妥昔单抗+ FOLFIRI一线治疗可使患者中位总生存（OS）期显著延长7.5个月[33.1个月对25.6个月，风险比（HR）＝0.70，95%可信区间（CI）：0.53~0.92，P=0.011]。
　　FIRE-3研究中RAS野生型患者的OS率结果
　　而在RAS突变型（指NRAS和KRAS外显子2、3、4中至少一个基因突变）患者（n=178）中进行的析因分析发现，西妥昔单抗+ FOLFIRI 与贝伐珠单抗+ FOLFIRI 相比中位OS无获益（20.3个月对20.6个月，HR＝1.09，95%CI：0.78~1.52，P＝0.60）。自今年6月份FIRE-3研究数据首次公布以来，这是第三次公布FIRE-3研究新增数据。下面将回顾FIRE-3研究公布的全部数据，看看这些结果将为我们提供了哪些有用信息和启示。
　　mCRC靶向(/)的一线治疗选择
　　早在今年6月份美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，已公布了FIRE-3研究的主要研究结果：主要研究终点客观缓解率（ORR）虽未达到显著差异[62%对58%，比值比（OR）＝1.18，P＝0.183]，但在最终治疗目标OS方面，与贝伐珠单抗+FOLFIRI相比，西妥昔单抗+FOLFIRI可使中位OS期延长3.7个月（28.7个月对 25.0个月，HR＝0.77，P＝0.017），使死亡风险下降23%。 需注意的是，这些结果针对的均是KRAS野生型（外显子2无突变）mCRC患者。此前，西妥昔单抗在一线治疗KRAS野生型mCRC中的价值已被证实。例如，CRYSTAL研究结果显示，与单用FOLFIRI比较，西妥昔单抗联合FOLFIRI可使KRAS野生型mCRC患者OS期显著获益（23.5个月对 20.0个月，HR＝0.796，P＝0.0093）。而此次在欧洲癌症大会上公布的FIRE-3最新数据更是进一步证实了西妥昔单抗在mCRC一线治疗中的价值。
　　对贝伐珠单抗而言，AVF2107研究是证实贝伐珠单抗联合IFL[伊立替康+5-FU+四氢叶酸钙（CF）]较单用IFL显著延长OS期的Ⅲ期研究。正因为该研究结果，贝伐珠单抗于2004年获美国食品与药物管理局（(/article/11/)）批准用于mCRC的一线治疗。
　　但随着mCRC治疗中化疗的进展，IFL方案早已不再是mCRC的标准化疗方案，并且研究证实，目前的标准化疗方案FOLFOX[5-FU/LV+奥沙利铂]或FOLFIRI，无论是在ORR、无进展生存（PFS）、OS还是安全性方面，均要显著优于IFL方案。而目前的Ⅲ期研究证实，与单用标准化疗方案相比，联合贝伐珠单抗一线治疗并不能带来生存获益。在NO16966研究中，与单用FOLFOX或XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）相比，联合贝伐珠单抗一线治疗均未能使OS期显著延长（21.3个月对19.9个月，HR＝0.89，P＝0.077）。其亚组分析显示，贝伐珠单抗联合FOLFOX较单用FOLFOX在中位PFS期（9.4个月对8.6个月，HR＝0.89，P＞0.05）和中位OS期（21.2个月对20.3个月，HR＝0.94，P＞0.05）方面均无显著获益；联合XELOX时仅PFS期有获益（9.3个月对7.4个月，HR＝0.77，P＜0.05），OS期亦无获益（21.4个月对19.2个月，HR＝0.84，P＞0.05）。2013年ASCO年会上报道的ITACA研究发现贝伐珠单抗联合标准化疗方案（FOLFOX/FOLFIRI）一线治疗不能带来获益：与单用标准化疗方案相比，联合贝伐珠单抗一线治疗的ORR、PFS和OS均未见改善。
　　同样是头对头比较表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂的随机对照研究，PEAK研究结果与FIRE-3 研究结果非常相似：在一线治疗KRAS野生型mCRC患者时，与贝伐珠单抗+ mFOLFOX6相比，帕尼单抗+ mFOLFOX6治疗虽然ORR（58% 对54%）和PFS（10.9个月对 10.1个月）无显著获益，但中位OS（34.2个月对24.3个月，HR＝0.62；P＝0.009）显著延长。
　　这些结果均提示，对于KRAS野生型mCRC患者，优选EGFR抑制剂（尤其是西妥昔单抗）联合标准化疗方案一线治疗，具有更多的生存获益。
　　mCRC靶向药物的序贯治疗顺序
　　今年7月，在世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）上，莫德斯特（Dominik Modest）教授报道了FIRE-3研究二线治疗的详细数据：在KRAS野生型mCRC患者中，二线治疗时，两组后续生物靶向药物（抗EGFR单抗治疗或贝伐珠单抗治疗）的交叉率或疾病进展后持续治疗情况均衡性良好。西妥昔单抗组204例患者中46.6%接受了贝伐珠单抗二线治疗，15.2%接受了抗EGFR单抗二线治疗；贝伐珠单抗组191例患者中41.4%接受了抗EGFR单抗二线治疗，17.3%在疾病进展后仍继续接受贝伐珠单抗治疗。在二线化疗药物方面，未观察到两组间存在明显的失衡。
　　同样地，在可进行RAS评估的患者中，亦发现，西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组在抗体交叉率或疾病进展后两种靶向药物的持续使用率方面没有明显差异，在其他二线治疗方面也无明显差异。
　　FIRE-3研究的主要研究者慕尼黑大学的海涅曼（Volker Heinemann）教授说：&这些新增数据显示，所观察到的西妥昔单抗组OS期的延长并非是由于二线治疗时生物靶向药物的交叉率或化疗药物的不均衡所致。我们希望该研究的进一步分析将有助于我们对治疗顺序重要性的理解。&
　　同样是比较EGFR抑制剂和VEGF抑制剂的PEAK研究不仅疗效结果与FIRE-3研究相似，在二线治疗方面亦与后者相似：帕尼单抗组30%的患者接受了抗VEGF二线治疗，12%接受了抗EGFR单抗二线治疗；贝伐珠单抗组31%接受了抗EGFR单抗二线治疗，22%在疾病进展后接受了抗VEGF二线治疗。
　　结合前面所述，这些研究中的生存获益很可能是因为研究中所用的治疗策略：一线初始应用EGFR抑制剂治疗，二线应用VEGF抑制剂治疗。德国克内（Koehne）教授说：&这可能是我们应该首选的治疗顺序。因为与研究中所用的另一个顺序相比，应用这个顺序进行治疗，患者可以达到生存获益。&
　　疗效预测生物标志物在mCRC个体化治疗中的作用
　　西妥昔单抗在KRAS野生型mCRC治疗中的价值已被证实，但同时研究发现并非所有的KRAS野生型mCRC患者均对EGFR抑制剂有反应，部分KRAS野生型肿瘤对EGFR抑制剂耐药，(/sell/76/)EGFR信号通路中其他导致耐药的改变，可能有助于筛选出对治疗反应最大的人群。
　　NRAS基因与KRAS基因一样，均属于RAS蛋白家族的成员，且在EGFR信号传导通路及该通路下游其他蛋白的调节中亦具有重要作用。mCRC中约有60%的患者有&正常&KRAS野生型基因（外显子2无突变）；剩余的40%则为突变型基因。NRAS突变（外显子2和3突变）在CRC中则较少见，发生率约为1%~6%。
　　2013年欧洲癌症大会上公布的FIRE-3最新数据，在既往仅检测KRAS基因突变热点外显子2的基础上，进一步检测了KRAS基因外显子3和4、NRAS基因外显子2~4突变，发现了16%的患者带有KRAS外显子2以外的突变。而在剔除了这些突变后，对于KRAS和NRAS基因双野生型患者，西妥昔单抗治疗的获益显著增加（中位OS期从28.7个月延长至33.1个月）。
　　默克雪兰诺全球药物研发和(/invest/253/)主管詹金斯（Annalisa Jenkins）博士说：&这些结果继续加强了西妥昔单抗一线治疗mCRC的价值，且显示RAS肿瘤状态可能有助于辨别那些最有可能从西妥昔单抗治疗中获益的患者。& 目前，默克正在对西妥昔单抗一线治疗mCRC的CRYSTAL和OPUS研究数据进行RAS分析，该数据预计将在2014年相关学术大会上公布，期望这些数据将有助于进一步阐明RAS突变在接受西妥昔单抗治疗的mCRC患者中的作用。
　　此外，PRIME研究也证实RAS突变状态可预测帕尼单抗（EGFR抑制剂）的疗效：在RAS野生型mCRC患者中，与单用FOLFOX4相比，帕尼单抗+ FOLFOX4可使中位OS期显著延长5.8个月（26.0个月对 20.2个月，HR＝0.78，95%CI：0.62~0.99，P＝0.043）；而在RAS突变患者中，则情况相反（中位OS为15.6个月对 19.2个月，HR＝1.25，95%CI：1.02~1.5，P＝0.034）。
　　&来自Ⅲ期FIRE-3研究的这些新增数据显示，与贝伐珠单抗+ FOLFIRI相比，西妥昔单抗+ FOLFIRI一线治疗可使mCRC患者中位OS期显著延长7.5个月，至33.1个月。这样的一个生存延长是自单抗引入以来mCRC治疗史上的重大转变。& FIRE-3研究的主要研究者、慕尼黑大学的Heinemann教授说道：&与其他近期相关研究一起来看，这些结果表明RAS野生型患者一线治疗应包括抗EGFR治疗。&
　　在mCRC的治疗中，一线治疗方案的选择尤其重要，这不仅是因为一线治疗时可获益的患者人数最多，更是因为一线治疗对OS的影响最大。FIRE-3研究首次公布的结果显示，在KRAS野生型mCRC患者一线治疗时，相对于贝伐珠单抗，优选西妥昔单抗可使患者有更多生存获益；随后FIRE-3研究二线治疗数据的公布，提示对于KRAS野生型mCRC患者，一线初始应用EGFR抑制剂治疗，二线应用VEGF抑制剂治疗，可能是我们应该首选的治疗顺序。而最近公布的FIRE-3研究新增数据更是强化了西妥昔单抗在mCRC一线治疗中的价值，同时也让我们意识到，对于mCRC患者，仅进行KRAS检测还不够，应进行RAS检测。进行RAS突变（KRAS和NRAS 外显子2、3和4）检测是为mCRC患者选择最佳一线治疗方案的关键策略。通过RAS突变检测，将有助于选择出那些最有可能从西妥昔单抗治疗中获益的mCRC患者。
　　在肿瘤的治疗中，具体哪个靶标效果最好并不重要，最重要的是哪些患者能从某个靶向药物中获益。找到合适的人群，应用合适的药物，使得患者获益最大化，这是临床研究中最重要的步骤，即肿瘤的个体化治疗。从KRAS到RAS检测，我们在mCRC个体化治疗中又向前迈了一大步，也许将来的研究还会提供更多的分子标志物用于筛选有效和无效患者。晚期结直肠癌治疗 - 普外科讨论版 - 爱爱医医学论坛
查看: 1089|回复: 0
晚期结直肠癌治疗
阅读权限220
马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。
才可以下载或查看，没有帐号？
2013 年，结研究领域的进展，主要还是体现在晚期结直肠癌诊治研究方面。新药研究、靶向治疗研究、围绕结直肠癌肝和肺转移的围手术化疗研究、维持治疗研究以及分子标志物和个体化治疗研究一直是晚期结直肠癌的研究热点。2013 年，在晚期转移性结直肠癌(mCRC)领域，新药研究和结直肠癌肝肺转移的围手术期化疗方面乏善可陈，进展主要集中在靶向治疗、维持治疗以及分子标志物和个体化治疗方面。
& && &&&抗血管生成治疗
& && &&&老年mCRC 患者是较为特殊的群体。如何选择适合老年晚期mCRC患者的治疗方法，一直是肿瘤领域重要的研究课题。在2013年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(ASCO GI)报道的Ⅲ期AVEX临床研究(摘要号337)，是一项探讨贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗老年晚期mCRC 疗效的研究。来自10个不同国家的280例年龄&70岁的mCRC 患者，以1:1 比例随接受卡培他滨单药或卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗。主要研究终点是无进展生存(PFS)，次要研究终点包括总生存(OS)和总有效率(ORR)。91.1%的患者PS为0~1，两组患者临床病理特征均衡。研究显示，联合组患者中位PFS及ORR 较单药组明显为优(9.1 个月对5.1个月，HR=0.53，P &0.001;19.3% 对10.0%;P =0.042);联合组OS为20.7个月，虽然较单药组16.8个月为长，但无统计学差别;两组患者化疗耐受性良好，3~4级的不良反应发生率无明显差异。因此，对于老年晚期mCRC患者，贝伐珠单抗联合卡培他滨是不错的一线治疗选择方案。
& && &&&对于晚期结直肠癌患者，希望通过强烈化疗提高疗效及提高肝、肺转移灶手术切除率的偿试和努力一直没有停止过。以往研究表明，含有3 药的强烈化疗方案FOLFOXIRI(亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂+ 伊立替康)一线治疗mCRC 疗效优于FOLFIRI(亚叶酸钙+ 氟尿嘧啶+ 伊立替康)，那么在FOLFOXIRI基础上联合贝伐珠单抗是否较FOLFIRI联合方案疗效更为令人鼓舞呢? 2013年，ASCO GI(摘要号336)报道了Ⅲ期TRIBE研究的结果。来自意大利35个肿瘤中心、18~75岁、PS状态为1~2、不可切除的mCRC 患者508 例，随机接受FOLFIRI+ 贝伐珠单抗或FOLFOXIRI+ 贝伐珠单抗方案治疗。中位随访20.9 个月，391 例疾病进展;FOLFOXIRI 组较FOLFIRI组患者PFS 显著改善(11.9 个月对9.5 个月)，且FOLFOXIRI 组ORR 也明显为高(64% 对53%，P =0.015)。
& && &&&本研究达到了其主要研究终点PFS;主要副作用表现为、胃肠反应及血液毒性等，除了3~4度的中性粒细胞减少外，毒性并无明显增加。患者对化疗毒性可以耐受。
& && &&&在晚期结直肠癌分子指标和精准个体化治疗研究方面，明确了全KRAS 野生型mCRC 患者从抗EGFR治疗获益更大的结论。
& && &&&抗EGFR 治疗和抗VEGF 治疗的对比研究
& && &&&表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂及血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂是晚期mCRC重要的靶向治疗药物。对于mCRC患者，一线化疗方案，究竟是化疗联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗还是化疗联合EGFR 抑制剂西妥昔单抗或帕尼单抗的争论从来没有停止过。2013年，ASCO GI和ASCO会议及欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会均有相关研究涉及该话题。
& && &&&PEAK 研究是一项Ⅱ 期研究，2013ASCO GI(摘要号446)公布其研究报告。晚期不可切除的KRAS基因野生型mCRC患者，以1:1 比例随机接受帕尼单抗+mFOLFOX6 或贝伐珠单抗+mFOLFOX6 方
& && &&&案治疗;两组PFS和OS结果相似，皮疹等副反应在帕尼单抗组高。
& && &&&FIRE3 研究(Abastract3506) 是今年ASCO年会报告的一项Ⅲ期研究，该研究头对头比较了西妥昔单抗联合FOLFIRI或贝伐珠单抗联合FOLFIRI 一线治疗mCRC 患者的疗效。结果公布后在学术界引起广泛的关注和讨论。该研究中735例ITT人群，592 例为KRAS 野生型;该类患者中的297例接受FOLFIRI 联合西妥昔单抗治疗(A组)，295 例患者接受FOLFIRI 联合贝伐珠单抗治疗(B 组)。患者中位年龄64 岁，PS状态0~1，中位治疗时间，A、B组分别为4.7个月和5.3 个月。研究显示，A、B 两组ORR 分别为62% 和57% ，PFS 在ITT 人群是相同的(10.3 对10.4个月，P =0.69)，然而(OS)在A 组优于B 组(28.8 个月对25.0 个月，P =0.0164)。
& && &&&FIRE3 研究引起关注的焦点是为何在患者ORR等首要观察指标及PFS未达到终点情况下，OS出现了统计学上的差异。一些观点认为，这与西妥昔单抗治疗组引起更多的肿瘤深度应答有关，另外与西妥昔单抗和贝伐珠单抗不同的抗肿瘤作用机制也可能有关。但是，仍然有很多学者认为，现有资料不足以支持西妥昔单抗联合FOLFIRI优于贝伐珠单抗联合FOLFIRI 一线治疗mCRC，尚待更多资料证实。另一项正在进行的更大规模、前瞻性、以OS 为主要研究终点的Ⅲ 期研究(CALGB80405)也旨在“头对头”比较西妥昔单抗与贝伐珠单抗联合FOLFIRI 或FOLFOX 方案，一线治疗KRAS 野生型mCRC 患者的疗效，期待研究结果能够为KRAS野生型mCRC患者的一线治疗方案选择，带来更多启示。
845.jpg (34.85 KB, 下载次数: 0)
22:00 上传
图RAS基因突变检测
& && &&&分子标志物和个体化精准治疗
& && &&&在晚期结直肠癌分子指标和精准个体化治疗研究方面，研究者明确了全KRAS野生型mCRC患者从抗EGFR治疗获益更大的结论。在转移性结直肠癌的患者中，KRAS基因突变被认为是对抗EGFR 治疗耐药的预测因素，但其他RAS 突变也存在预测作用。PRIME研究中，与FOLFOX4方案治疗相比，FOLFOX4联合帕尼单抗用于KRAS野生型mCRC患者的一线治疗可显著改善患者PFS。在今年的ESMO年会上，PRIME研究数据进行了更新，进一步检测了KRAS基因的第3和4外显子、NRAS基因的第2~4 外显子突变，发现17%的患者带有KRAS第2外显子以外的突变。对无RAS基因突变的患者，FLOFOX4联合帕尼单抗提高了患者中位OS(25.8个月对20.2个月)和中位PFS(10.1个月对7.9 个月);然而，研究数据显示，对存在NRAS或KRAS基因突变的患者，在FOLFOX4化疗方案中加入帕尼单抗后，与FOLFOX4单药化疗方案相比，OS更差。
& && &&&此研究使晚期mCRC 临床个体化疗治疗和精准治疗方面又向前迈进了一大步。KRAS 和NRAS 基因存在2、3、4 号外显子，目前通常检测的是KRAS基因2号外显子，KRAS基因3、4号外显子及NRAS基因突变的概率在该回顾性研究中是17%，在FIRE3研究中是15%。对于晚期结直肠癌患者，如仅根据KRAS基因2号外显子野生型的检测结果选择抗EGFR 制剂，可能有近15~20%的患者，非但不能从抗EGFR治疗中获益，甚至有害。此前的PRIME 研究结果，联合帕尼单抗治疗组患者没有OS获益，究其原因可能是部分KRAS野生型患者，存在其他RAS突变。
& && &&&同样，在PEAK 研究中，全RAS 检测也发现存在较高的突变率，约22%。分析全RAS 野生型患者，发现帕尼单抗联合mFolFOX6较贝伐珠单抗联合mFolFOX6无论在OS(41.3个月对28.9个月)还是在PFS(13.0个月对10.1 个月)方面均有优势。在今年的ESMO年会上，FIRE3研究对新RAS突变情况的检测及基于新RAS突变检测的两组疗效数据作了更新。在FIRE3研究中，新RAS突变率为16%;在RAS野生型患者，西妥昔单抗较贝伐珠单抗患者OS获益(33.1个月对25.6个月)明显为优。
& && &&&因此，包括帕尼单抗在内的EGFR抑制剂治疗mCRC 前，不但需要检测是否存在KRAS 基因突变，也需要检测是否存在NRAS基因突变。这些研究也告诉我们，靶向治疗药物需要选择合适的患者才起作用。
& && &&&明确晚期结直肠癌维持治疗对患者的获益，成为治疗的重要部分，改变治疗模式;个体化治疗和精准治疗方面，新RAS 概念的提出和应用，让部分患者避免了承受了抗EGFR 治疗带来的药物毒副作用及经济负担却不能从治疗中获益的痛苦。
& && &&&维持治疗
& && &&&晚期mCRC患者的维持治疗也一直是研究的热点。对于不可切除的晚期mCRC，目前仍无法根治，基本采取持续治疗。对于这些患者，究竟采取“生命不息，化疗不止”连续化疗模式，还是采用“停停打打”间隙或间断化疗模式，这个问题已经有比较共识的答案，即用一种或两种副作用小的药物进行维持治疗。
& && &&&2013 年，ASCO 年会公布了关注后续KRAS基因检测对结果影响的CAIRO3研究
& && &&&和DREAM研究。CAIRO3研究获得阳性结果报告，更进一步佐证了mCRC维持治疗的科学性;DREAM研究的后续KRAS检测结果不影响研究结果，即双靶点药物贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持要好于单靶点药物贝伐珠单抗维持，结果不受KRAS基因状态影响。
& && &&&CAIRO3 研究(摘要号3502)观察了XELOX+贝伐珠单抗(CAPOX-B)诱导治疗后，卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗的疗效。既往未治疗的mCRC患者(PS状态为0~1)在6个疗程CAPOX-B方案治疗后不适合手术但可接受奥沙利铂治疗者，随机给予观察(A组)或贝伐珠单抗+卡培他滨治疗(B组)，两组疾病第一次进展(PFS1)的患者，均再次接受CAPOX-B方案治疗。主要观察终点是PFS2(疾病再次进展)，次要观察终点是OS 和TTP2。结果显示，558例随机入组患者，中位随访33个月，中位PFS1在A、B两组分别是4.1个月对7.4个月(P &0.0001)。达到PFS1后，72%的A组患者接受了CAPOX-B治疗，而B组只有44%的患者接受了CAPOX-B治疗。中位PFS2在A组和B组均为10.4月(P =0.12)，中位TTP2在A组和B组分别为17.9个月和21.7个月(P =0.02)。因此，相比单纯观察，卡培他滨+贝伐珠单抗的维持治疗不只是能够延长PFS，OS也延长了。
& && &&&CAIRO3研究探索的是贝伐珠单抗+卡培他滨进行维持，这是毒性相对较小的方法。该研究患者生存的获益，不但证明卡培他滨+贝伐珠单抗可以作为临床不可手术晚期mCRC患者维持治疗方案，同时也为临床采用和探索“停停打打”的维持治疗模式提供了理论依据，而且也改变了晚期不可手术mCRC的临床治疗模式。
& && &&&今年ASCO 年会DREAM 研究(摘要号3135)是探讨该研究中患者KRAS基因状态对研究结果的影响。初治不可手术切除的mCRC 患者，在接受一线化疗(贝伐珠单抗+FOLFOX/XELOX/FOLFIRI)获得肿瘤控
& && &&&制后，随机进入贝伐珠单抗单药维持或贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持治疗。结果显示，联合组患者PFS 明显优于单药组(10.55 个月对9.33 个月，P =0.011)，且研究结果不受KRAS 基因状态影响。此结果虽然获得了
& && &&&阳性的PFS结果，但结果绝对值差异较小，另外双靶点药物维持的费用也是一个医生和患者不得不面对问题。
& && &&&总结
& && &&&2013年，晚期结直肠癌研究成果令人瞩目：明确晚期mCRC维持治疗的获益，改变治疗模式;个体化治疗和精准治疗方面，新RAS概念的提出和应用，让部分患者避免了承受了抗EGFR治疗带来的药物毒副作用及经济
& && &&&负担却不能从治疗中获益的痛苦;至于抗VEGF治疗和抗EGFR治疗谁先谁后，谁优谁劣，尚须进一步研究，分子标志物指导下的个体化治疗选择也许是最终选择。
Powered by