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药品质量标准的定义
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&&药​品​质​量​标​准​的​定​义
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【分享】制剂药学研究的技术要求
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制剂药学研究的技术要求一、名称及命名依据 申报制剂首先应确定名称，制剂的名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名。制剂的命名应参照《补充规定》附件十和卫生部下发的《中药命名原则》。 二、制备工艺及其研究资料 新药的研究在处方决定以后，首先要进行与质量研究相结合的制备工艺的研究，在得到稳定的工艺以后，才能制备出质量可靠、能充分发挥疗效的样品，以保证在新药的药理、毒理、临床、质量标准及质量稳定性研究中获得可靠的结果。工艺不合理，会影响新药的疗效，工艺不稳定，会影响各项实验的结果，工艺不成熟，会影响新药的正式投产。 例如有些工艺中采用了毒性大，易燃易爆成本高的有机溶剂提取或洗涤，无法进行放大生产。 有些含有以挥发性有效成分为主的处方，采用水煎煮较长时间的提取方法，使挥发性成分大量逸失，如桂皮醛、丹皮酚等，影响疗效。 有些药味中的主要有效成分遇热不稳定，却采用长时间加热提取、浓缩、干燥、使有效成分遭到破坏，影响疗效。 有些药味的有效成分在醇中不溶，却采用水煎酒沉的工艺，使有效成分在高浓度醇中被大量沉淀而损失，影响疗效。 有些药味中的有效成分在水中不易溶出，用一般的煎煮时间，提取不完全，有效成分仍大量存在于残渣中，影响疗效。 因此工艺研究是新药研究中十分重要的组成部份，它具有提高疗效、稳定质量，便于生产的作用。 （一）工艺研究的要求 1．制剂研究目的 首先应根据临床对治疗作用的需要选择适宜的剂型，如要求奏效的快慢，作用时间的长短、给药的途径，给药的方式，作用的部位，全身或局部作用等。其次再进一步考虑应尽可能使制剂内的有效部份含量高，生物利用度好、治疗剂量小、质量稳定性好。质量可控性强，安全度高及使用方便等。 2．工艺设计原则 按中医药理论和临床时治疗作用的要求，分析处方的内容和复方由各药味之间的关系，参考各药味所含成分的理化性质及药理作用的研究结果，根据与治疗作用相关的有效成分或有效部位的理化性质，结合剂型制备上的要求，进行提取和制剂的工艺路线的设计和筛选。如某些具有活血化瘀功能的药物，根据其理化性质的研究结果，已知其活血化瘀的有效部位为水溶性，因此工艺设计可以其水溶性成分的提取为主。 又如某些具有健脾功能的药物，根据其药理作用的研究结果，其健脾作用与其增强动物胃肠运动的功能相关，则即可利用其增强胃肠运动功能的药理作用为指标，作为筛选工艺路线的依据。 3．提职工艺 （1）提取 提取效果的好坏直接关系到产品的质量，影响提取效果的因素有①被提取药材的粒径；②加溶剂量；③提取温度；④提取时间；⑤提取次数等。 在研究提取工艺中对提取效果的评价，不宜单纯用浸膏中总固体量作为评价指标，因总固体量的高低往往并不代表提取效果的优劣，可采用处方内某药味的指标成分在浸膏中的总量作为评价的指标。 例如四物汤的提取工艺研究，四物汤由当归、川穹、熟地、白芍四味药组成，以四味药的粒径（黄豆大，3～10目）提取水量（10倍量、15倍量），提取温度（95℃、80℃），提取时间（1小时、2小时）等四项因素二水平用正交设计安排、经过试验，以其中芍药甙在干浸膏中的总量为指标，得出最佳工艺为药材粉碎成黄豆大，加水10倍量。在95℃提取二小时所得的效果最佳。 （2）固液分离 经提取后将药渣与提取液分离，根据处方不同和制剂的需要可采用过滤、离心等方法，由于在药渣内仍包含一部分药液，如将药渣通过离心，可挤出药渣内所吸附的药液，有利于浸膏得率的提高。所得药液也可通过振动筛除去药液中的悬浮物，或通过超速离心机进一步除去药液中的混悬物，提高药液的澄清度。（3）浓缩 应根据药物性质不同选用不同的浓缩方法，如减压浓缩、薄膜浓缩（离心式、外循环式、强制循环式）等、浓缩时的药液温度和受热时间的长短对药效均有影响，因此在制备工艺中宜规定浓缩的方法和温度，如在浓缩过程中因升温过高或药液流动小使在锅壁结焦，将影响浓缩液的质量，可用测定浓缩液中水不溶物量占总固体量的高低作为浓缩液的质量的评价，浓缩物应有适当的质量控制要求，如测定相对密度或其总固体量，或某药味指标成分的量等。 （4）精制 根据药物所含有效成分或有效部位的理化性质选择不同的精制方法，进一步分离精制，如采用有机溶剂萃取，沉淀，树脂吸附，膜分离技术等。 （5）干燥 根据药物性质不同选用不同的干燥方法，如真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等方式，在干燥过程中温度对药品的质量影响较大，应在工艺中规定方法和温度及干燥程度，可测定干浸膏中水不溶物量及某药味指标成分的含量作为干燥物质量的评价指标。 4．剂型工艺 制型的选择应根据药物性质和临床需要，各类剂型的制备工艺要求可按现行版药典有关附录的剂型通则，各类剂型均应符合有关该制剂的质量要求。 （二）制备工艺及其研究资料的要求 l．处方；各组分的名称及数量（处方量按质量标准中规范化写法，并注明生产工艺×倍投料及最终成品的制成量）。 2．制备工艺 中药制剂的制备工艺与质量的关系十分密切，制备工艺的叙述要能反映出工艺的全过程，要突出对质量有影响的关键工艺部分，并列出控制其质量的技术条件，如时间、温度、压力、真空度等。对关键半成品应有其质量要求，如浓缩成浸膏后其得率的限幅度及能反映其内在质量的测定项目，如相对密度或某指标成分的含量等。中国医药资讯网
工艺的叙述应按中试生产规模条件，因各项技术条件均与制备的数量有关，实验室规模所决定的技术条件往往不适用生产规模，例如在提取、浓缩、干燥时药品受热时间的长短与制备数量的大小有关，又如渗漉时收集渗漉液的速度和规定的幅度也与制备量有关。 3．工艺流程图，简要显示各步骤的过程 4．研究资料 （l）应能反映出所订工艺的合理性，要说明采取此工艺的依据，要从处方由各药味的理化性质，各类成分的药理作用，结合在中医药理论指导下的临床应用要求来选择合适的工艺路线。 （2）在确定工艺路线后应对工艺的技术条件进行筛选对比，决定最佳的工艺技术条件。 （3）列出以上各项工艺研究的方法与对比数据（成功或失败）。 （4）对工艺筛选过程中决定该工艺优劣的指标及测试方法也应列出。 （5）对关键半成品定出控制质量的要求及其说明。 （6）对确定工艺后，应有三批以上的中试结果，从其各项质量指标上来反映此工艺的稳定性和成熟程度。 三、与质量有关的理化性质研究资料及文献资料 此项资料是反映中药新药研制过程中对其主要药味或制剂的最终产品与质量有关的理化性质研究的内容。一般包括文献资料查考的内容和研制单位本身的实验研究材料．制剂工艺的研究和质量标准的制订均应在此资料的基础上进行。 一类、二类新药制剂中的主要成分必须基本清楚，应有其化学成分的理化常数、结构测定等有关数据；三类新药制剂多数为复方制剂，应有各组份尤其是主要组份的主要成分或有效部位的一般理化性质的文献资料或研制过程中试验材料及结果。文献报道的材料必要时应在研制的新药原料、药材，半成品及成品中加以验证是否确实存在，与一、二类新药制剂的理化研究不同，一般做通性鉴别，色谱或紫外光谱鉴别即可。如为单方制剂，所含成分无文献报道的应进行植化研究，搞清大类成分及至少一个单体成分，藉以建立鉴别及含量测定项目是完全必要的。四、五类新药制剂可引述文献报道的资料。 查阅文献资料应注意文献来源的原始性和数据的可靠性，对间接引述的文献资料引用时尤应注意其真实性。引用文献应结合新药研制的实际，如制剂中某一药材的药用部位是根，则一般不必引述该植物其他部位的无关资料，文献记述的成分应考虑在研制的新药制剂中该种成分是否确实被提取出来和是否确实在最终产品中存在，如白术含苍术酮，但如用水煎煮则不可能提取出来，或者即使提取出来也已破坏，所以，虽然文献报道白术含有此成分，但在研制的制剂中此成分是不存在的，因此要求在引用文献资料时，还须对研制的样品作必要的试验加以验证，以保证引用文献有计、针对性；又如含女贞子的制剂，文献报道含有齐墩果酸，但如该制剂是采用水提取的工艺，则齐墩果酸难以溶出，成品中是否存在此成分．必要时需要以试验验证；如为该制剂中的主要组份，而文献查到的成分又未被提取出，则需要尽可能地探索其有效成分或有效部位，在申报临床时，应有研究资料并加以说明。对于测试的光谱和色谱，研制单位除提供清晰准确的图谱外，还须提供相应的文字资料，如所用仪器、试验条件及图谱解析数据等（一、二类新药制剂的文字说明尤须详尽）。 复方制剂在制备过程中有时可能发生由于多个药味成分之间的影响或化学反应，导致成品的理化性质与原组份已有变化的情况，应注意观察、研究、结合药效学研究，以确定制备工艺的是否合理，以免取&粗&去&精&。 四、临床研究用药品的原料（药材）和成品的质量标准草案及起草说明 本资料是为保证临床研究用药品的质量一致性和稳定性。 （一）原料（药材）的质量标准 1．药材标准：包括基原名称及科、属、种的拉丁学名和药用部位，实际的主要产地或来源，而非文献资料，并说明属何级法定标准（药典、部颁、省市自治区药品标准）收载。中国医药资讯网
复方制剂中的药材若已制定省级药品标准的，须附上该药材的第1、17、18项资料及卫生行政部门批准件（复印件）；对未制定药品标准的药材应先制定其省级质量标准，按照（药材申报资料项目）中的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、17、18、19项的要求报送资料。 单方制剂中的药材必须是国家药品标准。若原为省级药品标准的，必须补报相应资料，并同省级药品标准资料，按三类药材的要求整理后与制剂一并上报，如符合要求，该药材可作为国家药品标准认可。 药材须经鉴定。 如成品中收载的检验项目归属于某药材，而该药材品种虽收载于法定标准中，但未列入该检验项目者，应补有关项目。例如成品处方中有人参，成品标准中收载了人参总皂甙的含量测定，而药典中虽收载了人参药材标准，但未规定含量测定项目，则应在原料人参标准中制定人参总皂甙的含量测定项目，目的为保证成品质量，以防盲目投料。 有些制剂确因处方药味多、干扰大，或拟测定药味含量极少，但不属于实验设计不合理或操作技术问题所致，含量测定困难，成品未收载此项者，可以暂时对药材（主药之一）规定含量测定项目，间接控制成品质量。 2．原料系指处方中的提取物、有效部位或化学单体，按照《补充规定》的要求均制定相应的法定国家药品标准，对未制定国家药品标准的，须按相应类别报有关资料并随制剂一起上报审定。 （二）成品的质量标准 中药制剂的质量标准必须在处方（药味、用量）固定和各组份质量稳定、制备工艺稳定的前提下，方可制订。质量标准的内容一般包括：名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、禁忌、注意、规格、贮藏、使用期限等项目，依次予以说明。中国医药资讯网
1．名称、汉语拼音、拉丁名：按《补充规定》附件十和卫生部下发的《中药命名原则》制定。 2．处方 （1）处方中的药材名称：凡中国药典、部标准收载的药材，一律采用最新版规定的名称。地方药品标准收载的品种与国家药品标准名称不同，而来源相同的，应采用国家药品标准的名称；地方药品标准收载的品种与国家药品标准名称相同来源不同的，应另起名称；国家药品标准未收载的药材，可采用地方药品标准收载的名称，并注明出处。 （2）处方中的各药味，均应符合其法定药品标准，药味的排列次序，应根据中医药理论，按&君臣佐使&顺序排列，或按药品作用主次排列。 （3）处方中凡需炮制的药材，均需用括号注明，与药典方法不同的，应另加注明。 （4）处方中药味的用量一律用法定计量单位，重量以&g&、容量以&ml&表示。处方的总量一般在500～1500g范围内。片剂、液体制剂等总出药量一般以1000片、1000ml计算。实验应用时，可按比例增减折算。 （5）处方中药味仅为药典附录收载者应补充制定标准。如为省级炮制规范中收载者，应按省级药品标准要求补充相应申报资料。 3．制法 在质量标准的制法项下可根据制备工艺写出简明的工艺全过程，对质量有影响的关键工艺，应列出控制的技术条件。 4．性状 一种制剂的性状往往与投料的原料质量及工艺有关，原料质量保证，工艺恒定则成品的性状应该是基本一致的，故质量标准中规定制剂的性状，能初步反映其质量状况。 制剂的性状指成品的颜色、形态、气味等。片剂、丸剂如有包衣的还应描述除去包衣后的片芯、丸芯的颜色及气味，硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的性状。制剂色泽如以二种色调组合的，描写时以后者为主，如棕红色，以红色为主。书写时颜色、形态后用分号（；）。 小量研制品与中试或大量生产的成品，其色泽等可能不完全一致，故制订制剂质量标准，应根据中试或大量生产的产品为依据，并至少观察3～5批样品。有的中药制剂在贮藏期间颜色会变深，因此可根据实际观察情况规定幅度。 各种剂型的描述举例如下。 （l）丸剂 1．水丸 沉香化气丸：本品为灰棕色至黄棕色的水丸；气香，味微甜、苦。 梅花点舌丸：本品为朱红色的水丸，除去外衣显棕黄色至棕色；气香，味苦、麻舌。 2．蜜丸 艾附暧宫丸；本品为深褐色至黑色的小蜜丸或大蜜丸；气微，味甘而后苦、辛。 （2）散剂 玉真散：本品为黄白色至淡黄色的粉末；气香，味麻辣。 （3）片剂 牛黄解毒片：本品为素片或包衣片，素片或除去包衣后的片芯显棕黄色；有冰片香气，味微苦、辛。 安胃片：本品为类白色至淡黄色的片；气微，味涩、微苦。 （4）冲剂 午时茶冲剂：本品为棕黄色的颗粒；气微香，味甜、微苦。 （5）锭剂 紫金锭：本品为暗棕色至褐色的长方形或棍状的块体；气特异，味辛而苦。 （6）煎膏剂（膏滋） 二冬膏；本品为棕黄色稠厚的半流体；味甜、微苦。 （7）糖浆剂 川贝枇粑糖浆；本品为棕红色的粘稠液体；气香，味甜、微苦、凉。 （8）合剂 小建中合剂：本品为棕黄色的液体；气微香，味甜、微辛。 口服液 生脉饮：本品为黄棕色至淡红色澄清液体，久置，可有轻摇易散的微量混浊；气香，味酸甜、微苦。 口服液一般颜色较深，也难以达到透明或澄明。其性状不应描写为透明或澄明的液体。 （9）滴丸剂 满山红油滴丸：本品为黄棕色的滴丸；有特异香气。中国医药资讯网
（10）胶囊剂 龟龄集：本品为胶囊剂、内容物为棕褐色。气特异，味咸。 （11）酒剂 舒筋活络酒：本品为棕红色的澄清液体；气香，味微甜、略苦。 （12）酊剂 颠茄酊：本品为棕红色或棕绿色的液体；有微臭。 （13）流浸膏及浸膏剂 流浸膏 甘草流浸膏：本品为棕色或红褐色的液体；味甜、略苦涩。 浸膏 甘草浸膏：本品为棕褐色的固体，有微弱的特殊臭气和持久的特殊甜味；遇热软化，易吸潮。 （14）膏药 狗皮膏：本品为摊于兽皮或布上的黑膏药。 （15）橡胶膏剂 伤湿止痛膏：本品为淡黄绿色至淡黄色的片状橡皮膏；气芳香。 5．鉴别 根据中医药理论，依处方原则首选君药与臣药进行鉴别，贵重药，毒剧药也须鉴别，选择鉴别药味也应结合药物本身的基础研究工作情况，如其成分不清楚，或通过试验摸索，干扰成分难以排除，则也可鉴别其它药味；但应在起草说明中写明理由。 鉴别方法一般包括显微鉴别，一般理化鉴别及色谱鉴别。中国医药资讯网
（1）显微鉴别 中药成方制剂中含有药材粉末组分的，可根据处方中所含药材粉末的组织细胞及其内含物特征进行中成药的显微鉴别。质量标准中显微鉴别内容应按药典的格式和术语描述，每味药的显微特征用句号分开。 中成药显微鉴定时，一般需要根据处方的配比，抓住主要药味的鉴别特征，并对各组成药材逐一分析比较，排除某些类似细胞组织和内含物的干扰，选取各药材在该中成药中具有专属性的显微特征作为鉴别依据。如左金丸由黄连、吴茱萸两味药组成。因它们均含有石细胞，故不采用石细胞作为某一味药的显微特征，而分别采用纤维束和非腺毛、腺毛作为黄连和吴茱萸的显微特征。某一粉末药材的某些主要特征在成方制剂中有干扰时，可以选择次要特征。 所收载的显微特征必须明显、易察见。经制作5张片子均能察见该显微特征。 多来源的药材要考虑多来源共有的显微特征。如黄连有黄连、三角叶黄连或云连三个来源，而前二种均含有石细胞，云连没有石细胞，故不能将石细胞作为黄连的显微特征。 取样注意代表性，一般取10片（丸）研成细粉，混匀后，取少量装片镜检。水丸可粉碎后直接取样，蜜丸、浓缩丸半浸膏片（含有生药粉末）和混悬性冲剂可事先加水搅拌洗涤，离心取沉淀装片。蜡丸可加极性小的有机溶剂搅拌，倾去溶剂，反复处理洗尽蜡质。包衣材料事先应洗去或刮净。 鉴别时，用水或甘油醋酸试液装片观察淀粉粒、粘胶细胞或糊化的淀粉团块等；用水合氯醛试液不加热观察菊糖等一些多糖类物质，加热观察组织细胞特征。 加水合氯醛试液加热透化时，注意温度不能过高，以防水合氯醛试液沸腾使组织碎片内带入气泡。透化后加入少量稀甘油装片。中国医药资讯网
装片后，在显微镜下观察要有次序，可以先左后右、先上后下的次序，全部看遍，不能跳跃式观看。长宽度的测量用经载台量尺标定的显微量尺测量。每次测量记下数据，并分析数据的最小量值和最大量值和多见量值。如淅贝母淀粉粒直径6～56μm，表示最小和最大值，如为6～40～56μm，中间的数值表示多见量值。 需要观察单个管胞、导管、纤维、石细胞的完整形状时，可根据《中国药典》现行版附录有关的组织解离法解离后观察。细胞壁性质的检定，可按《中国药典》现行版附录有关的检定法对细胞壁的木质化、木栓化、角质化、硅质化进行检定。细胞内含物亦按《中国药典》附录有关检定法对淀粉粒、脂肪油、挥发油或树脂、菊糖、粘液、草酸钙结晶、碳酸钙结晶（钟乳体）、硅质进行鉴定。 植物药材的各类组织碎片观察时应注意的内容： ①薄壁细胞。注意细胞的大小或排列。一般皮层薄壁细胞较大，等径类圆形，细胞间隙明显而韧皮部薄壁细胞窄长，间隙少或没有。 注意细胞有无淀粉粒、草酸钙结晶等内含物，以及内含物排列情况。 有时可见纺锤状薄壁细胞。观察其壁有否增厚，有否交叉的纹理。如当归的韧皮薄壁细胞。 ②表皮保护组织。观察外壁有否增厚，有无气孔及气孔的轴式（不定式、不等式、直轴式、平轴式、环状围绕式、环状辐射式）。 ③木栓组织。现实木栓细胞垂周壁平直还是弯曲，有否木栓化增厚，如均匀增厚形成木栓石细胞（其细胞间没有间隙，可区分其他部位的石细胞群）。 ④粘液细胞。观察有无草酸钙针晶束。 ⑤分泌细胞和分泌腔。分泌挥发油细胞又称油细胞，注意其形状和色泽。分泌挥发油的腔室又称油室，注意其生成方式（有裂生、溶生、裂溶生）。裂生的注意油室周围的1列分泌细胞形状，溶生的周围细胞破碎不完整。 ⑥乳汁细胞和乳汁管。前者是单独的细胞，可以数个相连成管状；后者是轴向连而末端壁部分或全部溶解，错综连接而成网状系统。观察时注意区分并可用20％醋酸溶液一滴加热至近干，趁热加苏丹Ⅲ乙醇液，稍放置，加甘油乙醇液盖片后观察被染成红橙色的乳汁管。 ⑦导管和管胞。注意单个或成群的散在情况，量取其直径，观察壁增厚的形式（有环纹、螺纹、梯纹、网纹和缘纹孔等）。心材药材的导管内注意有无侵填体。 ⑧纤维。韧皮纤维的壁有纤维素增厚或木质化增厚两种，壁不具纹孔，断后的断面有平整或扫帚状。木质部纤维，常见的有纤维管胞和韧型纤维两类。典型的木纤维具有木质化的次生壁，为长轴的纺锤状细胞，胞腔一般较小，壁上具有退化的具缘纹孔（纤维管胞）至裂隙状单纹孔（韧型纤维）。 晶纤维也称晶鞘纤雄，注意纤维四周含晶细胞的壁有否增厚，其结晶的形状大部分是方晶也有少数为簇晶。描述纤维时注意形状、大小（长、宽）、壁的厚度和有无纹孔。 ⑨石细胞。注意其形状（有否分枝）、大小（长宽、直径）、壁厚度、层纹和纹孔、孔径。注意其单个、成群、成带的散在情况，胞腔内有否内含物（淀粉位、草酸钙结晶）。 ⑽毛茸。毛茸是花类、叶类药材的重要显微特征。毛茸有非腺毛、腺毛两种。其组成细胞和形态及其分布情况是重要的特征。多细胞非腺毛需注意其形状有无分枝，顶端尖钝否，底部有否扩大，壁的厚度，有否壁疣。多细胞非腺毛注意单列性和多列性的排列的方式，星状毛注意辐射状或叠生状的排列形状。单列式多细胞非腺毛，注意观察其色泽、全长、顶端细胞长度，直径、壁厚度及其排列方向（编弯、倒抑、弯曲等）。腺毛注意腺头部和柄部的细胞数、腺鳞的头部细胞均系偶数型的对称式排列，还应注意生于细胞间隙之间的间隙腺毛。 毛茸在粉碎时易碎断，尤其注意腺毛脱落后留下的痕迹及其周围表皮细胞是否具有特征的排列。 ⑾花粉粒。是花类药材的重要显微特征。 需分别描述立体形状，极面观、赤道面观的轮廓．立体形状通常以极轴为滚动轴的形状，常见的有扁球形、球形或类圆球形、近球形、长球形等。从赤道面可见萌发孔（沟）的表面，极面观只能看到前发孔（沟）的切面。花粉粒大小除圆形只需测量直径外，一般需分别测量极轴及赤道轴长度。花粉粒萌发器官是花粉的重要形态特征。萌发器官有为（萌发沟）及孔（萌发孔）两种，其形状、数目、位置、大小是花粉分类的依据。 ⑿内含物 A．淀粉粒；有单粒或二至数个分粒聚合而成复粒，有的可见半复粒。观察其大小形状、脐点有无及其位置，层纹是否明显。 B．草酸钙结晶：观察其形状（方晶、族晶、针晶、砂晶、柱晶），大小及其在细胞内排列方式。 C．碳酸钙结晶：一般以&钟乳体&形状存在。动物药材和矿物药材参考有关资料进行。 （2）一般理化鉴别 应首先选择处方中的主要药味，即&君药&和&臣药&中的有效成分，如有效成分尚不明确的也可鉴别其特征成分，但选择特性成分应经多方面的比较试验加以确定。如已有文献报道，该药材含有已知的有效成分者，应首选已知的有效成分的鉴别试验，如确不能检出时方可选择其他未知的&特征&成分作为鉴别项目。基本要求和基本情况可参见中药材的有关部分。贵重药、剧毒药也应建立鉴别项目。 复方制剂所含成分更为复杂，相互干扰也更为严重。作为共性特征的理化鉴别，如呈色反应、沉淀反应、荧光反应、泡沫试验等对复方制剂中的某个药材的鉴别专属性更差，在选用时尤需谨慎。至少供试液应经预处理，并需进行阴性对照试验，确证没有干扰，而且确有鉴别意义时方可采用。 （3）色谱鉴别 色谱鉴别在复方制剂中最常应用的是薄层鉴别。由于复方制剂成分比单一的药材或单味中药制剂复杂，也应注意鉴别的专属性，特别是&特征&成分采用通用显色剂得到的色斑或是一般的荧光斑点，或在紫外光254nm灯观察硅胶GF254薄层板在荧光背景下的暗色吸收斑点时，必须有足够的试验结果确证具有良好的重现性和专属性。对实验的设计、操作和结果的判断等都应严格。目前，最多应用的还是以手工铺制薄层板或预制板为主的常规薄层色谱，而且用的最多的是硅胶G板（或另加羧甲基纤维素钠作粘合剂），黄酮类和酚类化合物也可选用聚酰胺板，氨基酸类也可用纤维素板，有条件的应逐步使用质量可靠的预制板。不论用何种类型的薄层板，均要求薄层极的质量要保证。点样、展开、显色等均需符合规范化要求。 薄层鉴别试验必需注意目的性、针对性、重现性和准确性。供试液的制备不仅要考虑多种药味所含成分的相互干扰和影响，还要考虑到不同工艺和不同剂型各自的特点，譬如一个制剂中含人参同时又含有黄芪，在设计人参皂甙薄层鉴别时就应考虑到黄芪皂甙对它的影响，不论在供试液制备还是展开剂的选择都要考虑周到。有些药味所含的甙类成分种类既多，极性又大，经多种条件均很难展开分离时，也可考虑用水解后鉴别甙元的办法。如在多味药材组成的复方制剂中含人参皂甙的药材不少，有的品种由于众多成分的严重干扰，鉴别人参皂甙确有困难时，可采用水解后鉴别人参二醇或人参三醇的办法。但这只能说明在该品种中含有人参皂甙类的成分，不能说明其含何种人参皂甙，所以一般不应作为首选的方法。不同剂型所加添加剂也互不相同，供试液的制备就不可能用同一种方法，如口服液或糖浆剂既是液体制剂，又含有较大量的糖，供试液的制备就不应完全照搬不加糖的固体剂型（如片剂），这时萃取方法固然不同，而且除糖也就成为供试液制备要考虑的主要问题。供试液的制备可采用传统的液液萃取的方法，也可采用固液萃取的方法，而且后者的优点更多，也更方便。固液萃取所用的介质常见的有硅烷基化硅胶（C－18）小柱、硅胶小柱、氧化铝小柱、大孔树脂柱、离子交换树脂柱、硅藻土小柱等，可以有选择的使用。 试验设计应有对照品及对照药材，并需作阴性对照（即除去欲鉴别的药味的&阴性&对服液）。实验条件应有二个以上不同选择性的展开剂，如均能证明供试品中的欲鉴别成分与对照品的层析行为一致，再从中选取较好的条件列入质量标准的正文中．如用对照药材，要求供试品的色谱与对照品的色谱的主要斑点能一致。因为样品供试液中还有其他药味，不可能与单一的药材的色谱完全一致，因此应反复试验，仔细比较，以便作出准确的判断。中国医药资讯网
气相色谱适宜于制剂中含有挥发性成分的药材的鉴别，如冰片、薄荷、麝香（麝香酮），丹皮（丹皮酚），以及以挥发油为主的药油类制剂。有的是结合含量测定项目进行。如样品中含有多种挥发油，需注意色谱的分离度能将各主要组分分开，以免作出模糊的或错误的判断。设计试验时，应注意制剂的生产工艺，如有的药材虽然含有挥发油，但是如果采用的水煮工艺，则挥发油基本上提取不出来，这就不宜再对成品中该药材的挥发油进行鉴别。如以出峰的相对保留时间作为鉴别特征时，必须提供气相色谱中的该峰的特征参数，确证无误，方可成立。 高效液相色谱很少直接用于中药制剂的鉴别，如果含量测定采用了高效液相色谱法，则可在含量测定项目的进行中考察可否间接地用于定性鉴别。尤其在用其他鉴别手段均无效时，可以考虑采用。设计试验时也同样要注意色谱条件的优化和方法学验证。 附：薄层色谱规范化的基本技术要求 由于中药材及中药制剂的鉴别采用薄层色谱法比较普遍，为了提高试验的重现性及分离度，下列的技术要求可作为设计和进行薄层色谱试验时的参考。 薄层色谱的规范化技术要求 ①仪器与材料 A 薄层板 可用手工自制板或预制板，用于制备薄层板的玻璃板要求表面光洁，平整，最好使用厚度为l-2mm的优质平板玻璃，普通窗玻璃一般不宜用于制作薄层极，玻璃板需用洗液或碱液洗净至不挂水，晾干，贮存于干燥洁净处备用；反复使用时应注意需再用洗液或碱液清洗，如选用预制板应注意生产厂家提供的有关参数，挑选，检查并试用是否符合要求。 最常用的吸附剂通常是加有石膏作粘合剂的商品硅胶G，或加有荧光剂的硅胶GF254，有的另加其他粘合剂如羧甲基纤维素钠以加固薄层板面；为了达到更好的分离的品种要求使用加有酸（如硼酸），碱（加氢氧化钠）或缓冲溶液等薄层板。不同生产厂家或不同批次的商品硅胶质量不可能完全相同，常常会影响分析结果的重现性，在重复实验时尤须注意、硅胶G因长期贮放可能使粘合力降低，薄层厚度一般为250～300μm，有的品种也使用纤维素板、氧化铝板或聚酰胺板。 B 涂布器 应能使吸附剂在玻璃板上涂成一层符合厚度要求的均匀薄层。商品有手工、半自动及自动薄层板涂布器。涂布的厚度有固定厚度（如250μm）或可以调节的两种。 C 点样器材： 最常用也最方便的是定量点样毛细管（微升毛细管），规格有0.5ul，1.0ul、2.0ul、3.0ul、4.0ul、5.0ul及10ul等。对点样用的微升毛细管的要求是标示容量准确，管端平整光滑，管壁洁净，液流通畅，无堵塞，无污染，商品最常用的是Drummond Scientific Co．（美国）的产品，也可选用色谱用微量注射器（应选用针尖平头适合薄层点样的）。 为了提高点样效率，还可选用点样辅助设备，如点样支架，半自动或自动点样器。选用点样器材和辅助设备应注意器材本身的质量。 D 展开箱（层析缸） 应当用薄层色谱专用的展开箱，有平底展开箱和双槽展开箱，还有一种水平式展开箱。双槽展开箱具有节约溶剂、减少污染、便于预平衡及控制展开条件等优点。水平式展开箱可以从薄层板的两侧向中间展开，展距5cm（特别是高效薄层板），所以一块薄层板所承受的样品个数比常规上行法展开增加了一倍。 用不合格的玻璃器皿如生物标本缸等不能保证展开的质量。 E 显色与检测仪器 薄层极展开后，有的需用试剂（显色剂）显色。涂布显色剂有喷雾法和浸渍法。喷雾瓶应能在一定压力下使试剂喷成均匀的细雾状。薄层扫描定量测定，显色剂可控制喷洒的数量和喷雾的压力。浸渍法用浸渍槽为特制的浸渍槽，将展开后的薄层板平稳放入有显色剂的浸渍槽中数十秒至1分钟后取出（指净薄层板背后的残存试剂）显色。浸渍槽可用适当的玻璃器皿代替。 紫外光灯有长波段（365nm）和短波段（254nm）紫外光管，前者用于观察具有荧光的色谱，后者一般用于观察硅胶GFS254板色谱在薄层板面的荧光背景下出现的暗蓝紫色吸收斑点，选用紫外光灯应注意荧光管的功率和滤光片的性能。 薄层扫描仪不仅可以进行原位定量，薄层扫描全图谱对定性鉴别也能提供有用的信息。中国医药资讯网
②操作方法 A 薄层板的制备 除另有规定外，将1份吸附剂（如硅胶G）加3份左右的水在研钵中用研杵沿一个方向充分研磨，调成均匀糊状物，倒入已准备好的涂布器中，在玻板上平稳地以直线方向移动涂布器，使硅胶浆均匀地涂布。须注意的是不同厂家不同批号的硅胶G加水量及研磨时间要求有所不同，如加有其他改性剂更是如此。薄层厚度一般为0.2～0.3mm，由于国产常用的硅胶颗粒大小分布范围较宽（10～40μm），如果颗粒分布不够均匀，而粗颗占比例较多时，涂布的太薄反而降低分离能力，有的品种，如人参甚至要求用0.5mm薄层板。涂布好的薄层板于室温下在水平台上晾干，再在105～110℃活化约30分钟，置干燥器中备用。使用前应在反射光和透射光下检查板面及纹理是否均匀，如不均匀，有气泡或有麻点、有破损或已污染（如灰尘、纤维）者应弃去不用。 预制薄层板分常规薄层板及高效板两种，由于商品供应来源不一，需注意并记录生产厂家及生产批号，必要时需测定板效，以保证较好的重现性。在质量保证的前提下，应尽量选用预制薄层极，以提高时效和色谱的重现性。 B 点样 除另有规定外，点样用的定量微升毛细管（或其他符合要求的点样工具）按规定吸取溶液后，以垂直方向小心接触板面使成圆点状，点样基线与底边的距离，视所用板的大小而定，如采用长度为10cm的板，点样距离底边以1cm为宜，点间距离视情况为1、1.5或2cm，原点直径应不大于3mm；如样品容量较大，或为了改善分离度，也可点成宽约2～3mm不同长度的条带。点样时须注意尽量不要损害薄层表面。一般的自制硅胶G薄层板，板面的牢度不够，定量测定时需特别注意小心点样，不要使原点部分的板面破损。 C 展开 点样后的薄层板置入加有展开剂的薄层展开箱中，密闭，一般采用上行展开，薄层板浸入展开剂深度一般要求溶剂最初的前沿距原点约5mm，展开至规定展开距后立即将薄层权取出，晾干，以备检测。多数品种展距7～9cm已够，少数需用长度为15或20cm的板；展开可在10cm以上。如规定需用展开剂或其他溶剂的蒸气预平衡者可在双槽展开箱的一侧加入适量的溶剂，如需达到饱和状态，可在展开箱内壁贴一被溶剂湿润的滤纸使展开箱易于被蒸气平衡，如规定薄层板需要同时预平衡者，应将薄层板放入箱内没有溶剂的一侧槽中，平衡后再将溶剂倾入此糟中展开。中国医药资讯网
展开剂要求新鲜配制，如需分层则按规定要求放置分层后，分取需要的一相（上层或下层）各用。 D 检测 色谱斑点本身有颜色者可直接在日光下观察色谱中的色斑，本身在紫外光激发下可发射荧光者可直接置紫外光灯下观察荧光色谱、需加试剂后方能显色或发射荧光者，则可将试剂用喷雾器均匀喷洒于薄层板面（或用浸渍法），再按规定直接观察或加热后观察。浸渍法板面显色均匀是其优点，但有的样品经试剂浸渍后斑点容易被浸润扩散，则不适用。涂布试剂后如加热显色需注意控制加热温度和时间，尤其含羧甲基纤维素钠的薄层板温度过高或加热时间过长易焦化，如用硫酸等试剂则可使板面碳化而影响显色效果；有的成分加试剂后加热温度和加热时间不同，显色效果可能有差别、有的品种用蒸气熏蒸（如碘蒸气）显色者，可在密闭器皿中放置适当时间至斑点显色清晰，薄层色谱还可在薄层扫描仪中进行光密度扫描或荧光扫描。 ③影响薄层色谱分析的主要因素 常规薄层色谱因为是一种&敞开系统&的色谱技术，与柱色谱的区别之一是除材料及器材以外，外界环境条件对被分离物质的层析行为影响很大，分离机制也很复杂；操作技巧也明显的影响色谱质量；为了充分发挥薄层色谱技术在中药分析方面的优势，提高色谱的分离度和重现性，注意控制影响色谱质量的因素是非常重要的。以下所述的几个方面不仅对定量分析是必须注意的问题，对提高定性分析的质量也是不可忽视的。 A．样品的预处理及供试液的制备 一般认为薄层色谱所用固定相（薄层板）可即用即弃，不怕供试液中杂质的污染，因而样品无需净化精制。但在实践中，由于中药的成分复杂，未知成分多，供试液中溶出的物质较多，其中既有欲测成分也有其他&杂质&。常常由于相互干扰或背景污染而难以得到满意的分高效果，甚至难以辨认，尤其成方制剂更是如此．所以在许多情况下为了得到一个较为清晰的色谱。样品提取物经预处理，使供试液得以净化，往往是一个重要的有时甚至是关键的步骤，制各样品供试液所用的溶剂一般要求溶解度不宜太大，粘度不宜太高，沸点适中；但中药制剂往往希望将各成分尽量多地提取出来，最常被选用的是甲醇或乙醇，欲测成分和许多其他&杂质&均可能被提取出来。因此供试液的净化就显得更为必要。 样品供试液净化的方法通常有1．单一溶剂萃取法，2．分段萃取法；3．液液萃取法；4．固液萃取法。 B、薄层色谱的点样技术 点样是薄层色谱的第一步，也是关键的一步，它既关系到能否得到可以重现的薄层色谱，也关系到定量测定结果的准确与否，因为不良的点样是测定误差的最主要的来源。一般在常规薄层板上原点的直径不大于3mm，高效薄层板要求原点直径不大于2mm。点样量不宜过大，最好控制在10μl以下，如在一个位置重复多次点样时，须注意尽量不将原点点成一个空心圈。选用溶剂沸点不宜太高（如正丁醇）或太低（如己醚）。如用乙醚提取，可将最终溶液改用其他非极性溶剂。如用亲水性溶剂，或在较高相对湿度环境下点样，点样后应将薄层板再干燥（如真空干燥）。点样时需注意尽量不要损伤薄层板表面。 C、吸附剂的活性与相对湿度的影响 吸附剂的活性是由吸附剂如硅胶的表面能和表面积决定的。硅胶的硅醇基是亲水性基团，很易吸附水分子而成为水合硅醇基而失去活性。自制的硅胶薄层板在105～110℃加热若干时间，就是使水合硅醇基脱水变为游离硅醇基而活化。反之，活化后的薄层板也可以吸附大气中的水分子而降低活性。说明硅胶表面吸附水份的作用是可逆的，在日常操作时，当活化后的硅胶（或氧化铝）薄层板从干燥器中取出，自开始点样到展开前，薄层板一般是暴露在实验室的大气中，其活性取决于实验室环境的相对湿度。在其他条件相同的情况下，相对湿度对许多样品色谱质量的影响是很明显的。通常认为薄层色谱重现性差，在不同的相对湿度下点样和展开即是原因之一。控制展开时的相对湿度可在双槽展开箱的一侧用一定浓度的硫酸溶液，密闭放置一定时间（如15～30分钟），再加入展开剂于另一侧展开。也可将点样后的薄层板放入一定的容器中（或特制的湿度控制箱中）内有一定浓度的硫酸溶液或其他调节相对湿度的无机盐水溶液，密闭放置一定时间后，取出，立即在箱中展开。试验结果必须有展开时的相对湿度的记录。控制相对湿度用的硫酸溶液配制可参考下表：中国医药资讯网
控制相对湿度用的硫酸溶液 相对湿度（%）
所需硫酸溶度（V/V）
硫酸（ml）
水（ml）32
89D、溶剂蒸气在薄层色谱中的作用 薄层色谱与柱色谱的区别之一就是溶剂的蒸气相在展开箱中也参与色谱的展开而形成三维的层析过程。展开箱的空间气体在薄层层析过程中起着重要的作用。在常规薄层色谱分析中，层析过程是很复杂的，特别是使用多元又能形成两相的展开剂时，即有吸附行为也有分配行为。这时，对薄层色谱的层析过程和结果有很大的影响。在实验中应注意观察并真实记录试验条件，如展开前有无预平衡，平行时间等。 E、温度的影响 温度也是影响层析行为的因素之一。最直观的影响是被分离物质的Rf值和物质的相互分离度以及斑点的扩散等，在温差较大的不同地点或时间，其它条件相同展开同样的样品，所得色谱可能含有差异。目前还没有可以控制温度的展开装置，因此记录展开时的温度也是保证良好重现性的一个措施。6．检查 中药制剂检查项照现行版药典附录各有关通则（如丸剂、散剂、片剂等）项下规定的检查项目进行检查，要列出具体数据或结果。如与通则中某项检查要求不同的，要说明理由及列出具体数据；有些品种如还有通则规定以外的检查项目时，要说明理由、方法及数据，通则以外的剂型要另行制订要求。 中药制剂所用药材均应是经检验符合规定的药材，故一般制成制剂后不再作总灰分等检查。但对新药，根据国内外要求需作重金属、砷盐等有害物质的考察，要提供检测的积累数据。必要时，将重金属、砷盐列入正文检查项目中。重金属、砷盐检查项目说明可见药材申报资料5，检查及有关项目说明中有关重金属、砷盐部分。 此外，内服酒剂、酊剂是否含有甲醇，可用气相色谱法进行检测，提供检测的积累数据，必要时列入正文检测项目中。 中药制剂的某些品种，除按现行版药典附录剂型通则规定有关项目检查外，有的尚需另制订检查项目，以保证质量。如有的外用药含醋酸，在此成分挥发后影响药品质量，应将醋酸作为检查项目列入正文之中。 中药制剂凡规定有限度指标的品种（指重金属、砷盐或甲醇等）要有足够的数据，至申报生产用质量标准时，必须至少累积10批样品数据。将限度指标列入正文之中。凡未列入正文中的检查项目研究，也应提供方法及检测的积累数据，列入起草说明之中。中国医药资讯网
7．浸出物 中药制剂亦可测定浸出物以控制质量。必须指出，在确实无法建立含量测定时，可暂按浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义，如含量测定项所测含量值甚微时，应同时建立浸出物项目。 含糖类等辅料比较多的中药制剂，如选择水、乙醇、甲醇为溶剂建立浸出物测定意义不大，难以反映内在质量，故选溶剂时，还要考虑中药制剂中辅料对溶剂的影响。如处方中含挥发性成分，可以用乙醚作溶剂，测定挥发性醚浸出物，例如中国药典1990年版一部中九味羌活丸；含挥发性成分较多，可作为含量测定项，例如中国药典1990年版一部中姜流浸膏含量测定。如处方中药味含皂甙成分较多，可先用乙醚去脂后，用正丁醇作溶剂测定正丁醇浸出物。 中药制剂浸出物制订原则与要求，见中药材中浸出物部分。 8．含量测定 含量测定的意义除与中药材质量标准中所述相同外，并作如下补充： 中药含多种成分，制剂多为复方，按君、臣、佐、使配伍，为中药特色之一，故应择其重点建立含量测定项目。 （1）项目选定原则 ①新药制剂一至五类均应研究建立含量测定项目（注射剂详见第三章）。 ②制剂应首先择其君药及所含贵重药建立含量测定项，如含毒性药，更应研究建立含量测定项，量微者也要规定限度试验，列入检查项中。 ③对前述有关药味基础研究薄弱或在测定中干扰成分多，也可依次选定臣药等其他药味进行含量测定。 ④有效成分清楚的可行针对性定量；有效成分不清楚也可选择其它成分作为指标性成分进行定量；大类成分清楚的，可对总成分如总黄酮、总生物硷、总皂甙进行测定；如成药中含有的药味（一般两味）具有相同成分或同系物也可测定其总成分，但同时须分别测定其药材原料所含该成分含量，并规定限度。在确定无法建立含量测定时，可暂将浸出物测定作为质控项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。有些制剂确因处方药味多，干扰大，或含量极少，而非实验设计不合理或操作技术问题所致，含量测定困难，未收载此项者，可以暂时只对原料药材（主药之一）规定含量测定项目，间接控制成药的质量，并继续进行成品的含量测定方法研究。 ⑤中西药结合制剂中的西药组分则必须另做含量测定。 （2）含量测定方法 同药材质量标准项下，但应注意专属性与可控性。计算分光光度法，由于干扰组分不稳定，一般不列入法定方法，可作内控方法应用。 （3）含量测定方法的考察 含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但均应作方法学考察试验。 一般考察项目如下： ①提取条件的选定。 ②分离、纯化，以说明干扰物质的排除情况，特别是采用色谱分析方法更应注意此点，以提高分析准确性并可保护色谱柱。③测定条件的选择，如分光光度法（包括比色法）、色谱法最大吸收波长的选择、液相色谱法中固定相、流动相、内标物的选择，薄层扫描法层析与扫描条件的选择等。 ④线性关系的考察，分光光度法（包括比色法）须制备标准曲线，用以确定取样量并计算含量，但色谱法一般均采用对照品比较法、外标或内标法测定，但也必须进行线性考察，目的：A．样品浓度与峰面积或峰高是否呈线性关系；B．线性范围，即适用样品点样或进样量的确定；C．直线是否通过原点，以确定是以1种浓度或2种浓度对照品（即一点法或二点法）测定并计算。标准曲线相关系数即γ值要求0.999以上，薄层扫描方法可在0.995以上，应提供标准曲线图、回归方程，并说明线性范围。 ⑤测定方法的稳定性试验：用紫外分光光度法、比色法或薄层扫描法等测定时，应对被测液或薄层色谱色斑的吸收值稳定性进行考察，以确定适当的测定时间。 ⑥精密度试验；如气相、液相色谱法对同一供试液多次进样测定，薄层扫描法同薄展板及异板多个同量斑点扫描测定，可考察其精密度，对同一薄层斑点连续进行多次测定，则可考察仪器的精密度。 ⑦重复性试验；按拟定的含量测定方法，对同一批样品进行多次测定（平行试验至少5次以上，即n＞5）计算相对标准偏差（RSD），一般要求应根据样品含量高低和含量测定方法的繁简；如含量很低一般不大于5％；含量较高的，则应从严要求。 ⑧回收率测定；含量测定方法的建立，多以回收率估计分析的误差和操作过程的损失 以评价方法的可靠性，回收率试验要求与药材申报资料含量测定方法考察基本相同。 加样回收试验，即于已知被测成分含量的成药中再精密加入一定量的被测成分纯品，依法测定。测定值应在线性范围内，用实测值与原样品含被测成分量之差，除以加入纯品量，计算回收率。
A：样品所含被测成分量 B：加入纯品量 C：实测值 回收率试验至少需进行5次试验（n=5），或三组平行试验（n=6），加人欲测样品或成分量相同或不同，后者则可进一步验证测定方法取样量多少更为适合。 为了反映各次回收率的实验波动情况，建议除写出各次试验的实测数据，并计算实测值的均数，标准差（S）及相对标准偏差（RSD）。相对标准偏差较小的实验波动较小，重复性较好。计算方法如下：
n为每次实测数据的个数，∑x为n次实测数据的总和，∑x2为n次实测数据之平方值的总和。 回收率一般要求在95-105％，有些方法操作步骤繁复，可要求在90－110％。 值得指出的是，在一些回收率试验中，常见到所谓的加样回收测定，不是在样品制备开始时即加入纯品，而是加到制备好的供试液中。这样并不能说明被测成分在提取、纯化等步骤中是否损失。还有在薄层扫描测定时，将供试品溶液，对照品溶液分别点于薄层板上，同时将供试品与对照品溶液再重叠点于薄层板的同一原点上，测定计算，这只能反映板上回收率，而不是全部含量测定方法的回收率，实验设计不符合要求。 ⑤样品测定，以说明所建方法的应用情况，至少测三批样品。 以上方法考察试验与结果均应记述于起草说明中。 （4）含量限（幅）度的制定 中药制剂含量限度规定的方式，根据现行各级标准有以下几种： ①规定-幅度。如部标准进口西洋参药材含人参总皂甙为5－10％，含西洋参制剂则应根据处方量及工艺制备相关数值规定制剂含量幅度。 ②规定标示量95－105％或85－115％。如《药典》九分散含马钱子，对士的宁含量规定为5mg的±10％即为4.5～5.5mg，因制马钱子粉中士的宁的含量调为0.8％，按九分散处方量计算一次剂量士的宁为5mg，即为标示量。 ③规定下限。如香连丸、六味地黄丸，对所测成分如黄连中总生物碱以盐酸小檗碱计不得少于5．6％，山茱萸中熊果酸，丹皮中丹皮酚分别不得少于0.02％；0.07％（蜜丸）。 必须强调，含量限度的制定，须注意是在保证药物成分对临床安全和疗效稳定的情况下，并须有足够的具代表性的样品实验数据为基础，结合原料（药材）含量及工艺收率综合分析制定。报生产用质量标准时必须累积数据至少为10批样品的数据。 凡成品中规定有含量测定项的，其原料（药材）也应对成品中所测成分规定含量限度，可暂限定为本制剂专用的原料（药材）规格，不要求代表全国各地药材的质量。达不到要求者可以不进货，不投料，以保证产品质量。 （5）实验设计中应注意的几个问题： ①空白试验： 比色法中的空白对照液，常见的有溶剂空白、试剂空白（溶剂加显色剂）。这里所说的空白试验是指除去被检测药味后考查其他组分对所测成分有无干扰，对单一成分或大类成分测定均需做此试验，并应列出数据及图谱。空白试验对样品的干扰允许在5％以下。用除去被测成分后的其它组分制备一种&背景空白&，消除干扰成分的测定数值，此法无推广价值，也不可上法定标推，只能在工艺稳定，原料来源不变的情况下，作为企业内控方法，暂时使用。 ②对照品选用： 含量测定用对照品只能用化学纯品。 测定大类成分如皂甙也不宜采用总皂甙为对照品，因总皂甙组分复杂，各成分比例不稳定，不同批次的总皂甙难于保持一致，从而使含量测定结果不稳定。中国医药资讯网
测定总皂甙时采用同系物之一的化学单体并以其计算含量定出限度是可行的，如测定人参总皂甙以人参皂甙Rgl、Re等作对照品并计算。但如处方中含有不同药味均含皂甙，有的甚至不是皂甙而是各种甙类，例如处方中含有黄芪、人参、地黄、知母、赤芍等，而以黄芪甲甙或人参皂甙Re为对照员测定并计算含量。科学依据不足，不能成立。 9．功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等。 功能与主治：要突出主要功能，并应与主治衔接，先写功能，后写主治，中间以句号隔开，并以&用于&二字连接。 用法与用量：先写用法，后写一次量及一日使用次数；同时可供外用的，则列在服用量后，并用分号隔开。用量为常人有效剂量；儿童使用或以儿童使用为主的中药制剂，应注明儿童剂量或不同年龄的儿童剂量。毒剧药要注明极量。 注意：按照临床试验结果和药物性能写，包括各种禁忌，如孕妇及其它疾患和体质方面的禁忌、饮食的禁忌等。 规格：规格的写法有以重量计、以装置计、以标示量计等，以重量计的，如丸、片剂，注明每丸（或片）的重量；以装量计的，如散剂、胶囊剂、液体制剂，注明每包（或瓶、粒）的装置；以标示量计的，注明每片的含量。同一品种有多种规格时，重量小的在前，依次排列。 贮藏：根据制剂的特性，写明保存的条件和要求。（三）起草说明 要求同《补充规定》附件六、（二）中药制剂质量标准、2．起草说明项下的要求提供全部实验资料。 1．名称、汉语拼音 说明命名的依据和意义。 2．处方 说明该药的处方来源与方解（君、臣、佐、使）。处方中如有《药典》未收载的炮制品，应详细说明炮制方法及炮制品的质量要求。 3．制法 应说明关键工艺的各项技术要求的含义及关键半成品的质量标准，及确定最终制备工艺及其技术条件的理由。详细研究资料列入4号资料中。 （4）性状 叙述在性状描述中需要说明的问题。所描述性状的样品至少必须是中试产品。色泽的描写应明确，需考虑原料（提取物、饮片）色泽差异和稳定性所产生的影响，尤其注射剂应制订标准色泽对照品，作为每批产品的色泽界限（可作为厂家内控项目）。片剂及丸剂如包衣者，应就片芯及丸芯进行描述；硬胶囊就其内容物描述。 5．鉴别 鉴别对象的选择依据，鉴别方法的原理，实验条件的选定（如薄层色谱法的吸附剂，展开剂、显色剂的选定等）。一般理化鉴别和色谱法需补充阴性对照试验结果，以证明其专属性。试液应注明配制的方法及依据。 要求随资料附有关的图谱．加显微鉴别的粉末特征墨线图，色谱法的色谱图（包括阴性对照图谱）。图谱要求清晰、真实。薄层色谱附彩色照片。 6．检查 说明所列检查项目的制订理由（药典附录通则规定以外的检查项目），确定各检查限度的依据。重金属、砷盐等考查结果及列入质量标准的理由。 7．浸出物 说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，制订浸出物量限（幅）度的依据和实验数据，各种浸出条件对浸出物量的影响。 8．含量测定 说明含量测定对象和测定成分选择的依据。实验条件的选择（如提取、纯化、测定条件的比较）和各项方法学考察数据（如标准曲线的线性范围，测定方法的重复性试验，回收率等）。回收率的测定应有五份以上数据，并统计处理计算相对标准偏差，一般不大于5％。 方法中应用的对照品均按附件九的要求提供有关资料及数据。如将供鉴别用的对照品用作含量测定时，应提出其纯度及含量标化数据，并附有关图谱。 对于研究过程中的全部检测方法和结果，不论其是否被采用，均应详尽地记述于起草说明中以便审查。 9．功能与主治、用法与用量、禁忌、注意、规格及贮藏等 根据该药的研究情况，叙述其需要说明的问题。五、临床研究用药品的初步稳定性试验及文献资料 药品的稳定性是其质量的重要评价指标之一，新药在申请临床试验时需报送初步稳定性试验资料及文献资料，应参照附件八质量稳定性研究的技术要求进行。 待试样品在临床试验用包装条件下（在包装材料质地和结构上相当于上市药品的包装）放置，并记录室内温度和湿度，根据该制剂申报资料临床研究质量标准（草案）所列性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定等项并结合《补充规定》附件八附表中不同剂型的稳定性考察项目要求进行。但需注意检测成分是否能说明该制剂的稳定性。如含大黄制剂，不能单侧总蒽醌，应同时检测游离蒽醌或结合蒽醌才能确实反映其成分的变化。 于常温下进行考察，开捐考察的时间应在样品制备后一个月之内，以开始考察的结果为0月结果，以后每月考察一次，不得少于三个月。如预测药品远期稳定性，也可在37一40℃和相对湿度75％条件下保存，以开始考察的结果为0月结果，以后每月考察一次，连续三个月，如稳定，相当于样品保存二年内质量稳定。但稳定性试验结果，仍以常温下为准。 考察样品应在三批以上，各批样品应达中试以上规模，不得将同一批样品分成三份代表三批样品，每批样品均应留有足够在稳定性试验中各次考核所需的数量。 报送的初步稳定性试验资料应说明各项检测项目的试验方法。各次试验数据及原标准规定值均应列表写明，实验报告应写明实验者或负责人的姓名、单位，并附上有关的文献资料。 制剂初步稳定性试验报告格式见附表四。六、临床研究用样品及检验报告书 临床研究用样品及其检验报告书，申报内容分两部： 1．样品 为临床研究用的样品，需提供三批，每批数量为全检所需要量的三倍，以供审查复验用。 2．检验报告书 为上述报临床研究用的样品，根据资料14临床研究用药品质量标准草案检验结果的报告（包括卫生标准检验）。必须由研制单位或生产单位自检，如果某些项目因条件所限暂不能自检的，可委托有关单位代检，但不能用当地卫生行政部门初审复验的报告书代替。需检验样品三批（不能以制订标准用的样品代替），检验报告书应盖有印章（印章不能复印），标有品名、规格、包装、生产批号（或生产日期），检验数量，检验日期，报告日期，检验结果应按质量标准规定的项目逐项写明，有数据的应列出具体数据，不能只写&合格&，必要时可附原始记录。检验报告书格式见附表五。 七、生产用药品原料（药材）、成品的质量标准、起草说明和对照品及有关资料。 是指成品经临床研究后申报生产用的质量标准，一般均较临床用标准更加完善，以保证上市产品质量的一致性与稳定性，从而保证药品的安全和有效。（一）原料（药材）和成品的质量标准其技术要求同资料13临床研究用药品的原料（药材）和成品的质量标准草案。（二）起草说明按《补充规定》附件七、有关中药制剂质量标准起草说明的要求提供全部实验资料。生产用质量标准是在临床研究用质量标准制定基础上不断完善而成的，其起草说明的记述应包括以下内容。1．生产用质量标准中各项目建立相应的说明2．曾经进行过的实验而未被收载于正文的内容，包括临床研究用质量标准中未被收载的内容。3．经省和部药审办审评后提出意见和建议而修改的情况说明。4．申报生产提供至少10批样品的测定数据（可含在临床质量标准起草时所用的样品测定数据）。（三）对照品及有关资料新药质量标准对照品及有关资料按《补充规定》附件九技术要求提供。对测定方法中采用的对照品，如属国家标准收载者，则可严格按使用说明书规定的用途使用，如为非国家标准收载品种，应按《补充规定》附件九的要求提供检定资料；如品种属国家标准收载者，但系用于定性的，而新药用于定量者，则应按《补充规定》附件九中纯度与含量要求提供检定资料。申报临床时并附少量样品为初审单位复核质量标准试验用。申报生产时应提供一定量的对照品，不仅用于初审单位对质量标准复核试验用，还应保证对对照品的确证与质量按《补充规定》附件九要求进行复核试验时应用。
对对照品的管理程序参见《补充规定》三、质量标准项下5、6条文。新药质量标准对照品及有关资料（资料17）按《补充规定》附件九的技术要求提供。医药用标准物质是根据应用对象和采用的测定方法不同而分为化学标准物质和生物标准物质，由于使用要求不同，两种标准物质均分为国际、国家及工作三级标准。各级生物标准又由使用目的不同分为标准品、对照品及对照试剂三类，化学的则均称化学对照品，应用于中药鉴别的特殊要求并没有对照药材。新药用对照品均属国家级。化学对照品根据不同的用途可分为：1．鉴别用；2．纯度或杂质检查用；3．含量测定用；4．校正仪器用。对照药材只用于鉴别一种用途。对照品及对照药材的质量要求：1．化学对照品中药化学对照品除个别为合成者外，绝大部分由天然产物中提取、分离、精制而得，这与用于合成药物研究化学对照品不同。（1）来源：首先注明对照品的来源，天然产物提取对照品的原料主要基源。（2）确证：天然产物中成分复杂，常有同系物或异构体存在，因之要对其化学结构加以确证，如测定熔点、红外、紫外、核磁、质谱……等至少三个数据，并与已知文献核对，如无文献依据，则可按未知物对待，分析各种光谱图及有关参数，应与所需求的化学物质吻合。（3）纯度与含量：纯度检查指对照品以外的杂质多少，而含量指对照品本身的含有数量，杂质高，纯度低，而含量相应也低，二者有相关性，但含意不同。作为对照品的纯度与含量要求均比较严格，但由于个别品种在天然药物中含量低，提取分离特别是精制难度大，影响提供数量或成本高、根据不同的用途，如鉴别用、杂质检查用、含量测定用，其纯度与含量要求可暂允许以适应于既定的目的为原则。①鉴别用首先根据所制定的质量标准中使用的鉴别方法检查其纯度，如用为薄层鉴别，相应的对照品也选用薄层色谱法来考察纯度，90版药典收载的水杨酸甲酯、冰片、樟脑等为伤湿止痛膏气相色谱鉴别用，则用气相方法考察。杂质的出现与样品量密切相关，有些文献记述所用对照品系色谱纯或呈一斑点，并未提及样品量，可信性差，薄层鉴别用对照品至少应按标准中采用方法数倍量点样，要求检不出杂质点，并按20－100μg梯度点样得出色谱，便于了解纯度情况并存档备查。除上述外要求用二个以上组分（含二个）差异较大的溶剂系统或不同层析条件，对检样进行分析，以监测杂质情况。同时尽可能用色谱法做归一化法测定，采用薄层扫描法时点样100μg，高效液相或气相色谱法进样10－20μg，视与杂质分离度而定，后二者从对照品出峰时间计，观察时间再延长1－2倍量计。应附相应图谱。中国医药资讯网 ②杂质检查用中国药典1990版一部收载制川乌需检酯型生物碱，以乌头碱汁；同版二部收载盐酸小檗碱中检巴马汀及药根碱等，杂质检查用对照品纯度要求除做薄层检查外还必须做色谱归一化法测定，并尽可能做含量测定。杂质检查用对照品的纯度越低，测得结果偏高。如药典规定盐酸小檗碱点6μg如出现药根碱不得比0.3μg斑点深。即不得超过5％，点30μg盐酸小檗碱中出现巴马汀斑点不得比0.6μg深，即不超过2％。（如上例，药根碱纯度如为80％，盐酸小檗碱点样6μg，实则出现药根碱不得比0.24μg（0.3μg×80%）班点深，即不得过4%），含量限度参见含量测定用对照品项下，要求基本相同。③含量测定用A、由于中药化学对照品多由有机溶剂中提取或精制，故一般水分很低，而按常规水分测定法需样量较大，因此目前没有规定水分含量，只是在标定时对熔点较高性较稳定者可置105℃干燥；对不稳定品则可置硅胶或五氧化二磷真空干燥器中干燥后应用。严格说对照品应规定干燥失重限度，对残留有机溶剂也应有所规定。B、对照品的含量及杂质量的测定方法，过去标化对照品时要求采用不需要对照品的经典方法如容量法、重量法等，也有用紫外E值测定的，由于近代科学发展，尤其是光谱色谱技术的广泛应用，而上述容量、重量法只能得到如总生物碱、总黄酮等大类总成分含量，而现在可用高效液相法、薄层扫描法等专属灵敏的方法，一般能得到相对准确的结果，但也应该指出这只能对与对照品具相同性质即如对显色剂或测定波长等具相应响应值的同系物杂质分离后得到的含量，如杂质为对该显色剂不显色或对测定波长无响应的，以及对照品中含有的水分及无机物影响等则不能检出。也可用相溶度分析和差示扫描热量法等，均为根据热力学性质而设计的方法。相溶度分析法可检出包括异构体的杂质量，差示扫描热量法是测定物质熔融热，因杂质存在可发生变化，从而测得对照品的纯度，但不能用于熔融时分解的物质。其它如紫外、红外、核磁共振、原子吸收等光谱方法、旋光法、电泳法、极谱法，也可根据试样情况而选定，也不完全排除采用容量法或重量法等。关于光谱或色谱法本身要求有对照标准，可采用国际化学对照品对比，如无权威性对照品则需小量精制纯度较高的物质作对照品应用，称为原始对照品。在新药研制中，有些含量测定方法采用了药典收载的鉴别用对照品，应该按含量测定用对照品要求作纯度与含量考察，如符合要求可以采用，如纯度差应经精制后选用，如在检验方法研究中只要杂质峰不干扰测定可以暂用，但如制定标准限度，必须确切了解对照品的纯度与含量。中国医药资讯网 C、限度要求合成品原则上要求99％以上，自天然药物中提取的对照品含量，要求在98％以上，个别的可在97％以上。如在90～97％者可以暂时乘以因数折算使用，但在申报生产用质量标准或最迟必须在标准试行期满前使对照品达到含量测定用要求，方可转为部颁标准用对照品。含量低于90％者，一般不可作为定量对照品应用。杂质检查用对照品含量限度要求基本与含量测定用对照品相同。④校正仪器用如熔点对照品，即校正温度计用。纯度与含量要求与含量测定用对照品相同。（4）稳定性考察：对对照品的质量鉴别，应建立复核考察制度，对考核稳定性的检测方法，要根据物质的性质或情况选用。2．对照药材对照药材的应用国内外均有，如85版中国药典一部即收载16种，90版则增收为39种对照药材，应用于中药材及中成药薄层鉴别用。（1）对照药材的作用①用对照药材可以提供更多的信息，如与化学对照品同时应用于鉴别中药材或中成药，可以区别药材不同的植物品种，如细辛、甘草，也可以鉴别中成药中不同药味如在大补阴丸原料中有黄柏，而香连丸中原料为黄连，由于黄连、黄柏有不同的色谱可兹鉴别，如只以小檗碱作对照，则二者难于区分。②可以弥补暂时无某些化学对照品的不足，如通宣理肺丸中鉴别紫苏，因无紫苏醛对照品，则以紫苏药材作对照。③药材所含化学成分不稳定，特别是提纯后更不稳定。如血竭中血竭素，檀香中檀香醇即是，因此以血竭药材及檀香油作对照品。中国医药资讯网 （2）对照药材的质量要求①必须经过准确鉴定其拉丁学名，一般不可采购商品药材为对照品，对于多来源的药材对照品，应分别进行对比试验，如层析色谱不同，应结合检验方法规定的特征要求，分别选择应用。如大黄同属植物多达40种，我国有十余种，药典收载者为优质品种，90版药典一部收载大黄对照品均由青海、西藏等产地取得（如掌叶大黄、唐古特大黄等）对口药材作为对照品，否则某些大黄品种不含欲鉴别的化学成分，将引起混乱。③应选定优质药材。作为薄层鉴别，实际也包含半定量的作用，因为要严格遵循方法中取用量（包括对照品及被检定的样品），在规定的点样量范围内即应呈现明显的斑点。在标化对照品时，曾遇到老梗的益母草检不出水苏减，老梗无叶的薄荷检不出薄荷酸，槟榔中生物碱含量不符合药典规定，作为对照品的药材质量，一般均应高于药典规定药材的质量。③均匀性 药材个体间存在差异，采收期不同，药用部位不同（如全草包括茎、花、叶、果实、种子、带根或不带根）所含成分及量不同，必须粉碎过筛，取得均匀的粉末应用。④稳定性 由于药材最吸潮、虫蛀所以必须采取相应措施，并以严密的包装，以保证使用期内药材对照品的质量。⑤对照药材一般均采用生品，即原药材，特殊需炮制品者应说明理由。八、药品的稳定性试验资料和该药品使用期限的有关研究资料及文献资料 在申请生产时需报稳定性试验资料及文献资料。应参照附件八质量稳定性研究的技术要求进行。 药品在上市用包装条件下，根据生产用质量标准所列项目和方法并结合什《补充规定》附件八附表的要求进行考察。同时应注意观察直接与药品接触的包装材料对药品稳定性的影响。中国医药资讯网
于常温下进行考察，一般可在初步稳定性考察后继续考察，即在初步稳定性考察三个月后，放置三个月再考察一次，然后每半年一次，按《补充规定》附件八所列各类药品的考核时间进行。 样品考察批数与报送的稳定性试验报告要求均与初步稳定性试验要求相同。 药品的稳定性试验在到达规定的考核时间后还可在正常室温下继续考核，每半年一次，不超过5年，为该药品在审定正式使用期限提出依据。
制剂稳定性试验报告格式见附表六。 九、生产用样品及检验报告书 本资料为申报生产的样品及其检验报告书。申报内容也分两部分： 1．样品 必须为连续生产的中试样品，至少三批，每批数量为全检所需要量的三倍。以供审查复验用。 2．检验报告书 为上述报生产的样品至少三批，根据资料18、生产用药品的质量标准草案进行检验结果的报告（包括卫生标准检验），其要求同资料15。制剂检验报告书格式见附表五。 十、药品包装材料的性能、规格及标签的设计样稿和说明 药品包装材料的性能、规格及标签的设计样稿和说明、产品使用说明书样稿： 药品应先在无包装状态下考察其对光、热、湿度、暴露于空气中的影响，根据考察结果，决定采用适宜于该药品的包装，如采用的包装材料为非习用的新材料，则应进行对该材料的性能试验，并注意考察其接触药品后对药品稳定性的影响。 药品的包装标签上必须附有品名、规格、主要组分（成分）、用法与用量、贮藏、功能与主治、批准文号、产品批号、生产厂名等。 药品的使用说明书样稿应有药品名称、规格、主要组分（成分）、中医药理论或基础实验的阐述、功能与主治、用法与用量、不良反应、禁忌、注意、贮藏、使用期限、生产企业、产品批号、批准文号等内容。其基础实验阐述的内容、功能与主治的范围均应与研究结果一致。特殊药品和外用药品的标志按照药品管理法实施细则必须在包装及使用说明上明显表示。
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