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献丑了，晒晒我中标的几份国家自然科学基金标书
本帖最后由 xucq45 于
18:38 编辑
& & 2011年申请国家自然科学基金的序幕已经拉起。如何书写好标书和提高中标率，已成为大家关注的热点。
& & 常言道：“百闻不如一见”。在基金申请人中，有的第一次申请，有的屡投不中，有的从未见过其他人写的标书。对于他们来说，如果能看到一些范例，想必会有帮助。经再三考虑，尽管“家丑不可外扬”，我还是决定在网上晒晒近年来中标的几份有关心血管钙敏感受体的标书:
（1）《钙敏感受体在大鼠缺氧性肺动脉收缩和血管重构中的作用和分子机制》 （）& && &
（2）《钙敏感受体对动脉粥样硬化大鼠急性心肌梗死易感性的影响和保护研究》（）&&
（3）《大鼠心肌多胺代谢规律和&双刃剑&作用机制的研究》（）
（4）《大鼠心肌细胞钙敏感受体的生物学活性及其在心肌缺血/再灌注损伤中的作用》（）& &
& & 时过境迁，这些标书现在看来肯定有许多缺点和毛病。不过作为评论对象和比较靶标，或许有一定参考价值。能够成为年轻人成长的铺路石是我最大的愿望。如果这些标书对读者有一点启发和帮助，我会感到莫大的欣慰。
& && && & 如果博友无法下载标书，请来函（）索取，我会将上述标书的PDF文件发至您的信箱。
& & 祝大家国家自然科学基金申请成功！
& && && && && && && && && && && && && && && && && && && && && && && && && && && && && && &枫叶红&&
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向伟大的国际主义战士致敬！
我欲封天 www.wbiquge.com/0_1/
真是好人呀 谢谢你的分享
www.wxgzpt.cc/weixinshiyongjiaocheng/
实不敢当，我不过是“班门弄斧”和“抛砖引玉”而已。
五湖四海皆兄弟。我的标书仅作参考，希望多提意见。
:)感谢楼主的无私
过奖了。科学进步，祖国富强，是我们大家的共同愿望。
感谢楼主的无私 ，这样的好人太小了，希望我今年能中，呵呵
炎黄子孙应无私，你我好人路更宽。祝你今天中标！:)
对我们年轻人很有帮助的，谢谢！:)
如果如此，我很高兴。
对年轻人申请应该是大有裨益，谢谢！尽管我不是这个专业，我也要仔细学习，总有相通之处。
衷心感谢徐老师的无私奉献，对年轻人的帮助
谢谢您楼主，向您致敬
非常感谢！好人有好报！
专业不同理相通，“走马观花”了解个大概思路就可以了。
我也是从年轻人走过来的，能对年轻人有点帮助是每位老师的最大心愿。
其实我是做了教师应该做的一点事情而已，没有什么。
藏獒视频 www.zhaoao.cc/shipin/
不用感谢，其实我们都是炎黄子孙，都希望我国科技发展，国富民强。
真是好人呀 谢谢你的分享!如果大家都这样，那该多好啊
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Copyright &你要的国自然中标标书这里都有，一个实用的网站！（含多份标书下载）
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医生科研助手 解螺旋
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功能介绍 解螺旋——医生科研最好的帮手。无论你是科研零基础，抑或初窥门径，你都可以在解螺旋获得极大的提升，从而面对基金、论文、实验游刃有余。解螺旋课堂是所有热爱科研技能学习的医生聚集地，解螺旋会员是医生科研全方位的贴心助手，加入我们，体验改变。
| &|&&|&&|&作者：叶子（转载请注：解螺旋·医生科研助手）再过不久就要交国自然标书了，现在很多人都已经到了最后的修改阶段。如果前几年都写过，甚至中过国自然的老手来说，心里自然有底。不过也有很多“青椒”今年第一次写标书，颇有无从下手的感觉，这时候怎么办呢？其实很简单，和第一次写论文一样，不会的话找一遍已经发表的文章照猫画虎来仿写。但是，论文能在网上公开的找，别人的标书哪里去找呢？别着急，国自然基金委官方给出了查询平台——科学基金共享服务网。网站介绍输入地址：http://npd.nsfc.gov.cn/granttype1!index.action 进入网站首页，在首页中，我们常用的有两部分。顶端的科学基金共享服务网的检索方式包括：资助项目检索、结题项目检索和成果检索。资助项目检索和结题项目检索的主要要素包括资助项目批准号、项目名称、项目类别、申请领域、申请代码、项目负责人、项目负责人专业技术职务、依托单位、资助年限等，检索后还可包含资助经费、内容摘要和关键词等基本信息供参考。成果检索的要素，按照成果类型包括如下：期刊论文：作者、篇名、刊物、发表日期、单位名称等会议论文：作者、篇名、会议名称、会议日期、会议地点、单位名称等专著：作者、书名、出版机构、出版日期、统一书号、单位名称等奖励：奖励编号、奖励名称、完成人、完成单位、奖励种类、授奖等级、授奖时间、授奖单位等。专利：发明人、发证单位、依托单位、授奖日期、专利类型、专利号、相关项目等底部的科学基金共享服务网提供'按申请领域'检索、'按项目类型'检索、'按成果类型'检索三种检索方式，对结题项目提供“按申请领域”、“按项目类型”、“按成果类型”、“按结题年份”、“按地理信息”五种统计方式。按申请领域检索：涵盖了国家自然科学基金委员会8个科学部。按项目类型检索：面上项目、青年项目、地区项目、重点项目、重大项目、国家杰出青年基金、创新研究群体项目、港澳青年学者合作研究基金项目等。按成果类型检索：包括期刊论文、会议论文、专著、奖励、专利等。实例操作比方说，你想做一个自噬相关的项目，那就要看看过去三年里有多少自噬的标书被资助了，好心里有个底，那要怎么查呢？选择资助项目检索注意红框的部分，申请代码中我们选择了H，也就是医学科学部，但其实在C：生命科学部里也会有一些自噬相关项目，这就需要进行第二次检索，目前网站不支持跨学部的搜索。在资助类别里有许多项，像重点项目、联合基金以及国际合作交流项目等等，但这些的参考意义不大，一般也不是靠申请的。我们主要是看各种青年基金以及面上项目，尤其是面上项目，是国自然里的绝对大头。最后的审批年度也是只能设置一年，如果要查三年里资助数的话，要分别检索一次。但是，这些都是还没有完结的研究，所以只能看标题和关键字，没有摘要，要仿写也无从仿起啊。这时候我们就要靠结题项目检索啦，就在资助项目检索右边。和之前检索的界面差不多，用法也一样，但这里的结果都是可以点击查看详情的。点进去后可以看到课题的基本信息、中英文摘要、结题摘要、结题报告和科研成果，内容非常全面。在结题报告里，就可以看到别人的实验方法、科研思路和预算是怎么写的，可以拿来进行参考，有了样板，写标书就容易多了。回复“标书”，可下载中标标书样板
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珍藏：国家自然科学基金（NCFS）标书撰写全攻略！备战2016！
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来源：生物探索指导思想篇1、 追求卓越，在知识上要绝对专业，坚决反对侥幸心理。2、 相信NSFC申请是公平的，大家靠实力竞争，必须花大力气写标书；如果你认为NSFC只有关系，你就不用继续往下看了。3、 NSFC是一个系统工程，需要花很多时间和精力，而不仅仅是几页标书，是智慧沉淀的结晶。4、 不要把NSFC看的高不可及，你要相信自己的创意，哪怕你只是一名一年级硕士。5、 机会主义是有的，但我们没有什么其它的资本，只能消灭标书里一切可能的失败因素，加上完美的选题和课题设计，彻底征服评委，不给评委任何黑掉你的机会。6、 基金申请不同于实际研究课题设计，必须把个人兴趣与NSFC兴趣结合一致，投其所好。选题立项篇1、 基金成败关键还是选题要好，提前半年，刚入行的提前一年进行课题搜索。2、 老板指定的题未必是好题，最好自己选题，如何立项应该是研究生学习最重要的一课，毕业后你会发现，没有人会指点你什麽课题有价值了，在中国学术的沙漠里，只剩下你自己了。3、 好课题是对学科深刻理解的条件下产生的，大量翻阅文献吧，汲取知识的同时千万别忘了思考，你发现别人存在漏洞的时候，好课题就离你不远了。4、 选题最好以问题为导向，不要以技术为导向，找到问题了，课题就找到了。而拿着新技术去找能解决的问题，效果多数不好，但还是大有人在，比如RNAi。5、 解放思想，发散思维，多方法多学科交叉，一般都会比较受人青睐，容易申请到基金，但不能为了交叉而强行交叉。6、 创新性新技术、新理论的课题要有一定的理论与技术基础，最好有工作基础，没有你也要东拼西凑，这是在中国，NSFC似乎讨厌空中楼阁。7、 临床课题研究最好别选临床应用方向，而选应用基础研究。8、 选择自己熟悉，有工作基础的领域，别跨越太远。你是在谝钱，记住了，你不装的象个行家，NSFC是不会给钱的。9、 重要科学问题的切入点准确，切忌过宽、过大，只要体现一定的新意和研究价值就行了，能得诺贝尔奖的课题NSFC是不给钱的。10、 没有人做过的课题不能做为立项的依据，但NSFC资助的项目必须是国际上没人做过的，而不是国内空白。当然，如果国际上有同类结果，你不说，地球上的中国人也许也不知道，但一旦被识破，你死定了。11、 如果是捕捉科研前沿性的课题，最好设计周密，尤其是目的和结果的一致性、可获得性和可预期性，通过课题实施所获得的结果必须能充分支持与研究目标相一致的结论。12、 热点课题不一定是好课题，热点上的人也很热。但在还没热起来的热点，一定是一个好课题，标书评审滞后半年呢，比如最开始的一批SARS课题。有时也不防设计一些非热点但是对与科研有价值的课题，发挥出奇不意的效果。13、 临床课题可以是当前没有好办法治疗的疾病，急需解决的临床问题，而在国际上检索的文献只有几篇的那种。14、 本人不主张以最新的重量级文献做指导，你会发现，很多人跟你的想法惊人的一致。有人特别反对跟风。15、 一定要到NSFC检索一下类似课题的历年资助情况，太多、太少都不好。最好是最近二年逐渐增加的资助领域。立题依据篇1、 题目要有新意，吸引人，既要概括主题，容易懂，又要有些少见的新词或缩写，调胃口。2、 5000字左右，最多两页，不包括文献，行距字体大小适中。3、 国内外研究现状及分析一定要准确，甚至是中庸，绝不能偏激，不然不同意你的专家会带着逆反心理看你的标书。4、 课题研究的具体问题和研究意义，则必须说的声泪俱下。应该达到的境界是：连你自己都认为这个课题不做就没有天理。当然如果有实力，可以解决关键的科学性问题，那再好不过。然而课题意义不是最重要的，但常常被撰写得份量过重，课题总体构想、大体实施方案及可能的预期结果才是人们最关心的。5、 要把复杂的事说简单。既要论述充分，写作又要简练，最多两页半（不算文献）。剔除所有不必要的知识细节、理论和概念，要舍得割肉才行。越简单，出错越少，专家不懂的越少（他们有时确实有知识盲点）。有人主张“要让评委看过之后，感叹您idea的精妙，却不太明白您的理论依据”，我认为在面上项目不太合适，在重点项目还可以。我赞同“写出来的理论，要让人家能欣赏”。写出来的理论，要让人家看不懂“，这份申请书很危险。6、 立论依据要非常突出：理论性课题一定要有新观点，应用性一定要实用，与现有理论或方法具有明显的先进性，总之要让人感觉到有意义。7、 一定要有可预见的成果，至少画一张大饼，但看上去要象真的才行。8、 任何重要的论点都要有文献标注，有文献就等于没有疑问。参考文献要新，最好是当年的。而且一定要引上Science、Nature、Annual Reviews系列杂志的近期文献，增加自己立论依据的权威性。最好包括已有工作基础，将已有相关结果以及发表的杂志列上，可以增加可信度。9、 一定多让本实验室的人修改，特别是中过基金的前辈，要改15遍以上才行。请外人修改时要“防人之心不可无”。10、 标书的评委参差不齐，评审意见也差异悬殊。好的标书最容易受到高水平评委的赏识，只要你的题好，这些评委是好征服的。难就难在如何让水平差的评委通过你的标书。我认为除了运气好，少碰到一些这样的评委之外，最关键的一点就是让他们看懂你的标书；第二就是标书不能太长，他是看不下去的；第三就是实验设计在不失科学性、先进性的条件下，尽可能简单，千万别让他觉得你比他高很多，那样你死定了。所以一份好的标书是在高水平教授和低水平教授之间的平衡，写的非常玄妙的标书通常中不了。11、 评审专家通常是本专业的，也可能不是，尤其是交叉学科投递的项目，评审专家未必对你的研究领域特别熟悉。所以尽可能少引入非常专业的概念，如果不可避免，也要解释清楚。12、 文字写作要有适当的弹性，不能把话说死，留有余地。因为你肯定会碰到不同意你课题的专家，除非你运气实在好。对于赞同你课题的同行，只需证明你具备完成课题的实力就行了，这点容易做到。标书的目的其实就是征服对你课题不同意，甚至存在偏见的评审。所以立题依据的写作实际上就是一种心理诱导过程（哈哈，骗子可能最拿手了），你开始的观点应该处于偏见评委和你真实观点之间，稍偏你一方，处于容忍范围，他不会立即提出反对，下一步再偏一点儿，逐渐下去到最后，他还是没提出反对，你就胜利了！13、 本人不赞同把认为重要的句子字体增粗或下面打点以示关键，但这也许对于一些评委管用。研究方案篇1、 研究目标要明确要精，提法要准确、恰当；内容要详细但文字不宜过多，且一定不能写得太具体。关键的问题要突出，一定要准确，且要有一定难度，但不必写的太具体，否则有时会出现mission impossible。2、 可行性分析是你说服评委的第二次机会，可按成熟的理论基础（理论上可行）、研究目标在现有技术条件下的可实现性（技术上可行）、本单位现有技术设备实验材料的完备（设备材料可行）、课题组成员完成课题能力（知识技能上可行）等几方面分层论述。可以找一家比自己单位强的合作伙伴，把他们的软硬件条件也加进去。3、 创新点要切合实际，又要有所发挥了，但语气要肯定，指出国际国内研究的先进性和创新性，点明理论和现实意义。4、 研究内容要集中，与研究目标紧密一致，只作支撑课题最关键最必要的内容。不可为多作实验显示劳动量或增加预算而使研究内容过泛5、 实验方案和技术路线合理、可靠、可行，没漏洞是最重要的。思路好，材料独特，方法独特新颖，会增加获得资助的机会。技术当然是越新越好，但未必需要采用最时髦的研究手段，不能为了技术而研究。6、 研究内容及方案切忌复杂，步骤最好有一流程图。研究方法、技术路线、实验方案不能太具体化，容易出漏洞。但你必须让评委认为你十分了解实验技术的整个过程，可以尽可能多的应用技术术语和技术缩写，写出主要实验材料和实验过程。7、 技术方法一定是本实验是已经建立的，至少是有相关实验基础，或虚拟的基础。所有关键技术要有文献出处，最好是自己实验室发表的，有文献就等于没有疑问。如果本单位力量弱，可挂靠较强的研究机构，从而使评审相信你能完成课题。关键实验材料必须已经具备，或可以获得。这些问题应该附有相应的证据（如MTA）。预期研究结果1、 预期结果要考虑对基础和实用双重的价值。2、 以发表论文和申请专利结题比较容易。最好突出SCI收录杂志的影响因子，给基金委的专家们觉得，您的实力确实不一般。因为最终结题情况，是基金委专家们最关心的事情，他们当然愿意把基金支持能发表高水平文章的人。工作基础篇1、 工作基础是你说服评委的第三次机会。课题科学先进、技术路线新颖合理可行、工作基础雄厚这三方面表述要紧密联系、前后呼应。2、 一定要有基础。把实验室发表的所有文章搜集起来，找出与你设计课题相关的，只要沾边，都列上。自己最好在研究生一年级就发表综述，如果努力，第二年申请就来得及。如已发表高水平文章，，基金申请基本没问题。文章与课题关系远一些无所谓，最好既相关，又不同。3、 预实验结果很重要，而且是有硬data的结果，一定附上。但一定要慎重掌握，不要写的太多，评委会认为你的工作做的差不多了，没必要再申请基金了。只预期你的课题肯定有好的结果就行了。4、 工作基础可以找个较强的合作单位，你就强壮起来了。5、 有针对性地把研究队伍的相关工作经历、论文、成果等展示出来，但相关基金就最好别露富了。人员组成篇1、 主要成员6-10名，结构合理高级研究人员（1-2人）中级研究人员（2-3人）技术人员及研究生（3-5人）2、 参加人员技术力量的配备要合适，必须保证一定的劳动力。3、 1名高职足够，多了浪费资源，现在NSFC限项很死的，我们的高职资源快耗竭了。4、 中级人员是骨干，但在职的不要太多，1-2名5、 技术员2名左右，很重要呦，这是专业技术保障6、 研究生不能少于2名，这是主要劳力，地球人都知道。但也有人认为而不应将研究生列为主要人员，这样NSFC会认为人员稳定，富有干劲。7、 成员介绍要紧扣课题的研究内容和技术路线，既注重梯队、比例、技术力量等科研综合实力的展示，又注意与本课题相关。8、 最好不加入老先生，除非他是院士，答应给你基金。不过找个好的副高作课题指导，他的工作就相当于你的了。但恐怕他的基金还申请不过来呢，哪舍得把宝贵的名额给你呀。个人简历篇1、 申请者和项目组主要成员的学历和研究工作简历，近期已发表与本项目有关的主要论著目录和获得学术奖励情况及在本项目中承担的任务，所有复印件一定要附上，眼见才为实，别忘了扫描到电子版里去呦，评委看的是那个。2、 申请者和项目组主要成员正在承担的科研项目情况，包括自然科学基金的项目，要注明项目的名称和编号、经费来源、起止年月、负责的内容等。完成的可以都列上，没结题的一定不要写了，基金委不同情富人，何况我们还是装富的人。3、 中级技术职称的推荐信或在职研究生申请项目的导师推荐信一定不要忘了。4、 至于申请名分问题，就不好讲了，仔细研究申报指南吧，一切按常规，世界上就没有奇迹了，呵呵。5、 个人简历一定有针对性的倾向于课题方向，并与课题中各人的分工相一致。所从事的研究项目可适当给出，但不能过多，保证课题组有充足时间完成基金课题。经费预算篇1、 要求按照《国家自然科学基金经费管理办法》认真填写，2、 人员费：5 %管理费：5 %雷打不动。3、 实验材料费：60-70%必须占大头4、 仪器费&10%，合作费&10％，不要购置5万元以上固定资产及设备了，实验室也别装修了，NSFC舍不得。但如果有超过万元的仪器设备费，会给人研究条件不过硬的印象，基金委当然希望把钱投到硬件条件好的单位，可以把基金用于刀刃上。5、 了解当年NSFC资助力度，面上项目自由申请经费以此为标准6、 个实验材料开价要合理，不能狮子大开口。实验不够就把要求拉高些，技术先进些，二十几万很快就能虚拟花光了，很爽！但不能胡来，会死人的。败家要败得冠冕堂皇。摘要写作1、 摘要可能是标书最后写的部分了，但却是评委最先看的部分，很多标书在这一关就倒下了。2、 摘要字数少，但最忌讳写的平淡无奇。要麽钩起评委浓厚的兴趣，要麽激发他万丈怒火，都算胜利。哈哈，当然要努力后者。但遇到对课题有偏见的专家，能做到后者就不错了，至少他没把你的标书扔一边去。3、 基于以上认识，摘要一定要语气坚定，旗帜鲜明，一反立题依据中的中庸之道。其实语句的变化不大，知识删除了有弹性的话就是了。4、 摘要字数有限，资源宝贵，惜字如金，因此要特别注意重点突出，讲明现状、课题意义、课题构想和预期结果。5、 防止“头重脚轻”，削减一般性细节描述，多用概括性语句，讲明现状、课题意义、课题构想和预期结果部分要相互平衡。学科选择篇1、 申报的方向和学部很重要，往往结果天壤之别。尽量避重就轻，在竞争不很激烈的领域申请，除非您有充分的把握。2、 投到你老板能量比较集中的学科，是第一选择。3、 仔细研读基金申报指南，洞悉各专业领域倾斜性项目和优先资助方向。4、 仔细分析NSFC历年与你课题相关资助项目在各学科的分布，发现隔年资助或近几年资助递增的学科，你基本找到钱在哪了。5、 学科交叉鼓励，但尽可能投到你熟悉的学科。如果十分生疏，找个熟悉那学科的人作搭档，不然你会迷路的。善后工作篇1、 版面调整，清晰，层次分明，使版面简洁、易于阅读。2、 坚决消灭错别字。3、 完美5遍以上。4、 合理行使基金委赋予的权利－回避制度自我保护，注意自己小领域的同行，防止个别在学术道德方面有些问题的评委把你黑掉。但你不能把所有同行都回避掉，哈哈。5、 仔细审查自己的申请人资格是否达到NSFC要求。6、 仔细审查自己的项目组成人员（包括自己）有没有超项。7、 中国的国家自然科学基金当然由中国人审，如果你有充足的人缘，别浪费了这宝贵的资源，甚至屎一样的标书，也不要绝望，它很有机会变成黄金的。当前位置： >>
国家自然科学基金标书范例
Alzheimer 病的早期诊断和指标规范化研究项目申请书编写提纲 一、立项依据和目标 1. 本课题研究意义及同类研究工作国内外研究现状、知识产权状况与存在 问题 人口老龄化成为一个全球性现象，在全世界 186 个国家和地区中，有 1/3 以上的国家和地区已进入“老年型”社会，中国的某些城市也已进入了“老年 型”社会。据联合国估计，1950 年，全世界 60 岁以上的老年人约有 2 亿，1970 年达到 3 亿，2000 年达到 6 亿。2020 年将达到 10 亿，2050 年，全球将有近 20 亿的老年人。 目前世界绝大多数老年人口生活在亚洲 3.38 亿，中国 60 岁及以上 老年人口 1.34 亿，占世界老年人口的 21.34%，占亚洲老年人口的 39.7%，2050 年，亚洲老年人口将增长到 12.27 亿，中国老年人口将超过 4 亿，占全国总人口 的 30%，比目前法、德、意、日、英五国的总人口还要多。随着人口的老年化， 老年人的相关问题将日渐突出，如老年人生活问题、医疗保健和社会保障问题， 这些问题的有效处理直接关系到国民经济发展和社会稳定。 近年来多数调查结果显示， 在欧美国家，60 岁以上老年人 6%~12%发生痴呆， 85 岁以上的老人则有 20%~40%发生痴呆，其中半数以上为老年性痴呆。在全球约 有超过 2000 万的人患有该病，痴呆发病率随着年龄的增长而成倍上升，年龄每 增长 5 岁，发病率即增长一倍。在 65 岁以上的年龄段中，老年痴呆的发病率约 为 5%；超过 85 岁，发病率增加到 25%；95 岁以上的人群当中高达 60%。我国流 行病学资料表明：55 岁以上老人痴呆症总患病率为 2.9%，65 岁以上人口中痴呆 症总患病率为 5.22%。 其中， 60-69 岁人群中老年痴呆症的发病率为 2.3%， 70-79 岁为 3.97%，80 岁以上为 32%。我国现有 65 岁以上人口 9610 万，估算全国共有 各类痴呆症患者 500 万， 老年痴呆占 2/3 之多， 2050 年， 痴呆患者将增加到 2000 万，与目前全球痴呆人数持平。这是中国未来几十年将面临的严峻问题，医务人 员和相关专业人员对这个问题应引起高度的重视， 在疾病的早期诊断和干预方面 做些深入的研究。 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年痴呆的最常见原因，它是 一种原因不明的、进行性的、中枢神经系统的退行性疾病，其特征性病理改变为 大脑皮层及脑区的纤维蛋白沉积,即细胞外间隙的 β 淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)和细胞内多聚 Tau 蛋白的沉积,两者在病理形态学上分别表现为老年斑(SP) 和神经纤维缠结(NFT)。AD 患者的最终结局痴呆，当出现明显痴呆时，临床诊断 没有多大困难，但此时病情已无法逆转，失去了治疗时机。最近有研究者提出从 正常老年发展成 AD 痴呆是连续的过程，纽约大学医学院 Barry Reisberg 博士把 这个连续过程分为七个期：Stage 1―正常增龄期（normal ageing） ，Stage 2― 极轻微认知损害期（very mild cognitive impairment） ，Stage 3―轻微认知损 害期（mild cognitive impairment） ，Stage 4―中度认知损害期（moderate cognitive impairment） ，Stage 5―中等严重认知损害期（moderately severe cognitive impairment） ，Stage 6―严重认知损害期（severe cognitive impairment） ， Stage 7―极严重认知损害期（very severe cognitive impairment） 。正常增龄期，其记忆能力与年龄和教育水平相对应，既无主观记 忆减退的体验，也无客观的认知损害；极轻微认知损害期，个体有主观记忆减退 的症状， 如忘记熟悉的字或人名， 或常找不到钥匙、 眼镜或其它常用物品， 朋友、家人或同事还没有注意到记忆问题，医学检查无异常发现，这些现象可能是增龄 相关改变，也能是 AD 最早期的症状；轻微认知损害（MCI）期，有主观记忆困难， 朋友、 家人或同事能发现其记忆缺陷，医学检查或心理测试发现有记忆缺陷的证 据， 其它认知功能和社会功能没有明显的缺陷，有这些症状的老年人三年后有半 数发展成 AD，许多研究者把 MCI 看着临床前期 AD；中度认知损害期，即临床早 期 AD，除记忆损害外，还有其它认知功能损害，如执行功能、推理能力和计算 能力等方面的损害，IQ&70，社会适应能力受损；以后各期认知损害更加明显。 Zaudig M 认为从正常增龄到 AD 是一个连续谱，可以人为地分为几个期：正常增 龄期、无症状 AD 期、主观记忆减退期、轻度认知损害期（轻、中、重） 、AD 痴 呆期，如下图所示。 MCI 和 AD 的关系虽然没有最后定论，但多数研究者认为 MCI 是正常老化与 AD 的过度期，Bozoki A 等人研究发现每年有 4%-25%的 MCI 发展成痴呆，但多数 随访研究发现每年有 10%-15%的 MCI 发展成痴呆，所以多数研究者把 MCI 看着临 床前期 AD。在无症状 AD 期，部分病人未经特殊治疗，可能会自发逆转；在主观 记忆减退期和轻度认知损害期，经合理有效治疗，部分病人可能会逆转；进入痴 呆期后，即使积极治疗，也无法使病情逆转，但能延缓疾病的进程。由此看来， AD 的早期诊断对指导治疗和改变预后具有重要的意义，也是发展新治疗技术的 基础。要改变 AD 患者的结局，必须在轻度认知损害期之前做出诊断，这才是真 正意义上的 AD 早期诊断。 AD 早期诊断标记包括神经心理学标记和生物学标记，后者包括遗传标记、 影像学标记和神经生化标记。 在神经心理学标记方面，主要是测量新联想形成和 保持的记忆测验、 反映执行功能的神经心理测验，因为与学习和记忆有关的神经 细胞首先受损，以后逐渐波及到控制思维、判断和行为的神经细胞。在遗传标记 方面，目前发现有四个基因与 AD 发病有关，其中三个基因（分别在 1、14 和 21 号染色体上）与早发 AD 有关，载脂蛋白Ｅ等位基因（APOE-4）与晚发 AD 有关。 在影象学标记方面，目前比较多研究认为 SPECT 和 PET 可以作为 AD 早期诊 断技术，已发现早期 AD 患者存在颞顶区低灌流，而且血流降低程度与认知功能 下降程度存在显著的相关关系；AD 早期多巴胺系统的调节也值得关注，已发现 海马、颞叶中 D2 受体变化与图片记忆、人名记忆等功能密切相关；FDG-PET 显 像显示中颞叶在 AD 早期存在糖代谢速率下降； 近年来正在开发靶向斑块显像剂， 以期待能在活体脑中直接标记显示 AD 的特征性病理改变――老年斑(SP)和神经 纤维缠结(NFT)。联合应用多种显像剂进行活体脑显像，探讨 AD 机制，将是 AD 早期诊断中的重大突破。 在神经生化标记方面， 主要是测量脑脊液和血液中Ａβ和 Tau 蛋白，目前认 为在疾病早期随着年龄增加，A? 沉积增加，脑脊液中 A?1-42 降低，但单纯检测脑 脊液中 A? 含量并不能作为 AD 的诊断指标。AD 患者脑脊液中 Tau 蛋白含量增高， 与其他神经系统疾病以及正常人之间有显著性差异。脑脊液中 Tau 蛋白检测对 AD 的诊断具有 75%的特异性和 93%的灵敏度。 上述这些诊断技术在不同阶段的 AD 患者中诊断的特异性和敏感性，国内外都有研究报告，结果差距很大，从 30%到 90%，有些甚至出现矛盾的结果。从现有的研究文献来看，多数研究是对单一指 标的考查，联合多项指标的研究不多；横断面或短期随访研究多，长期的随访研 究少；多数研究的对象是临床期 AD，对临床前期 AD 的诊断价值还不清楚。 AD 早期诊断必须在轻度认知损害（MCI）期之前做出，在 DSM-Ⅳ和 ICD-10 都列入了增龄相关认知损害的诊断类别，并提出了相应的诊断标准：年龄在 50岁以上，有 AD 特征病理改变的物质基础，与年轻时相比记忆力有明显的减退， 客观记忆测验成绩低于年轻成人平均成绩，一般认知功能和日常生活能力正常， 没有痴呆的证据。多数调查发现，有 1/3 的老年人符合 MCI 的诊断标准。多数学 者认为 MCI 是 AD 的早期， 将来可能发展成 AD 痴呆， 有研究报告每年有 25%的 MCI 患者转化为痴呆，大多数研究报告每年有 10%-15%的 MCI 患者发展成 AD 痴呆， 因此及时诊断和治疗 MCI 对改变 AD 的结局具有重要的意义。 本项目拟以 MCI 为研究对象，采用纵向研究方法，考查神经心理测验、脑脊 液/血浆Ａβ 和 Tau 蛋白、 神经核医学显像技术 （Ａβ 班块显像和 D2 受体显像） 、 载脂蛋白Ｅ等位基因（APOE-4）对早期 AD 的诊断特异性和敏感性，以及对 AD 痴呆的预测价值。靶向Ａβ 班块显像技术在活体直接显示 AD 特征病理改变（老 年斑）国内外还没有报道，有关多巴胺 D2 受体与 AD 的关系国内也未见报道。如 能开展此项目，有望研制出一套客观、特异、灵敏的早期 AD 诊断技术，对 AD 预防、治疗和新药开发具有重要的指导意义，可望改变 AD 的结局，为家庭和社 会做出积极的贡献。 主要参考文献 （1）Burns A, Zaudig M. Mild cognitive impairment in older people. Lancet, 63-1965 （2）Albert MS. Cognitive and neurobiologic markers of early Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA, 47-13551 （3）Mitchell A, Brindle N. CSF phosphorylated tau―does it constitute an accurate biological test for Alzheimer’s disease? International Journal of Geriatric Psychiatry, -411 （4）Nitsch RM, Rcacck GW, Deng M,et al. Cerchrospinal fluid levels of amyloid-? protein in Alzheimer’ Inverse correlation with severity of demcntia and effect of apolipo protein E genotype, Neurol,-518 （5）Encinas M, De Juan R, Marcos A, et al. Regional cerebral blood flow assessed with 99mTc-ECD SPET as a marker of progression of mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease. Euro J Nucl Mol Imaging, 3-1480 （6） Este?vez-Gonza?lez A, Kulisevsky J, Boltes A, et al. Rey verbal learning test is a useful tool for differential diagnosis in the preclinical phase of Alzheimer’s disease: comparison with mild cognitive impairment and normal aging. Int J Geriatr Psychiatry 21C1028 （7）Demattos RB, Bales KR, Cummins DJ, et al. Brain to plasma amyloid-? efflux: A measure of brain amyloid burden in a mouse model of Alzheimer’s disease. Science, 64-2267 （8）Kung MP, Catherine H, Zhuang ZP, et al. IMPY: An improved thioflavin-T derivative for in vivo labeling of ? Camyloid plaque. Brain Reseach, 2-210 （9）Skovronsky DM, Bin Z, Kung MP, et al. In vivo detection of amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiology, 9-7614 （10）王力，程灶火，李欢欢. Alzheimer 病人记忆损害特征的研究。心理科学， 2004 年第 4 期 （11）Kemppainen N, Laine M, Laakso MP, et al. Hippocampal dopamine D2receptors correlate with memory functions in Alzheimer's disease. Eur J Neurosci. ):149-54. （12）Mega MS, Chu T, Mazziotta JC,et al. Mapping biochemistry to metabolism: FDG-PET and amyloid burden in Alzheimer's disease. Neuroreport. 2．本课题的研究内容、研究目标和拟解决的关键问题 研究内容 （1）神经心理测验对临床前期和临床早期 AD 的诊断特异性和敏感性和对 AD 痴呆的预测价值，采用标准化记忆测验和智力测验进行测试，选出对学习、 记忆、新联想形成和执行功能等功能的心理学指标，这些是早期 AD 的主要心理 改变。 （2）神经核医学显像技术对临床前期和临床早期 AD 的诊断特异性和敏感 性和对 AD 痴呆的预测价值，采用Ａβ班块和 D2 受体等显像剂进行活体 SPECT/PET 脑显像。 （3） 脑脊液或血浆Ａβ1-42 和磷酸化 Tau 蛋白对临床前期和临床早期 AD 的 诊断特异性和敏感性，国内外已有研究报道，但主要针对 AD 痴呆病人，本研究 主要考查对 MCI 的诊断特异性和敏感性，同时考查对 AD 痴呆的预测价值。 （4）载脂蛋白Ｅ等位基因（APOE-4）对临床前期和临床早期 AD 的诊断特 异性和敏感性和对 AD 痴呆的预测价值。 （5）综合分析不同诊断技术联合对临床前期和临床早期 AD 的诊断特异性 和敏感性和对 AD 痴呆的预测价值。 研究目标 （1）考查正常老年人、MCI（临床前期 AD）和临床早期 AD 在各项观察指 标上的差异，确定 MCI 每年转化成 AD 的概率。 （2）通过对 100 名 MCI 患者的追踪对照研究，考查各指标和不同指标组合 对早期 AD 的诊断特异性和敏感性和对 AD 痴呆的预测价值。 （3）建立早期 AD 的标准化诊断程序。 （4） 建立预测 AD 痴呆的数学模型和鉴别正常老人和早期 AD 的判别模型。 拟解决的关键问题 （1）获得有代表性的同质样本：国外一些研究结果不一致，样本的同质性 问题可能其中原因之一，本研究将严格按 MCI 的诊断标准和 AD 的研究诊断标 准选择样本，特别强调 AD 特征病理改变的物质基础。 （2）选择能反映 AD 早期认知功能改变的神经心理测验，过去我们在增龄 性记忆改变和老年痴呆记忆特征等研究中，发现《多维记忆评估量表》中的某些 分测验（如汉词配对学习、图-符配对学习、图画回忆等分测验）对正常老年人、 AD 痴呆和其它类型痴呆有鉴别价值。 （3）神经核医学分子显像技术的建立是本研究的关键技术，也是本研究的 难点，本研究需要的两种显像剂(多巴胺 D2 受体显像剂 131I-epidepride、斑块 显像剂 131I-IMPY)合作单位已研制成功，并拥有放射性药品使用许可证(四类)， 可在其下属江原医院完成本研究。 3．本课题的特色和创新之处（与国内外类似研究比较） （1）目前 AD 的生前诊断主要根据临床症状和间接的实验室证据，确诊需 要死后病理证据（老年斑和神经纤维缠结） ，本研究联合应用多种神经核医学活体显像技术（尤其是 131I-IMPY 标记 SPECT Ａβ班块显像技术和 131 I-epidepride 标记 SPECT 多巴胺 D2 受体显像技术）作为 AD 早期诊断指标， 国内外均未见报道。 这些技术能在活体上直接显示临床早期和临床前期 AD 的特 征性病理改变，具有重要的确诊价值。 （2）本项目以 AD 痴呆的高危人群（MCI）为研究对象，采用纵向追踪研 究方法考查神经心理测验、血浆Ａβ和 Tau 蛋白、APOE-4 检测对 AD 早期诊断 和预测价值，国内尚未见报道，国外纵向追踪研究也不多。 （3）本项目 MCI 的入组标准比国外类似的研究严格，除记忆轻度减退外， 特别强调 AD 特征性病理改变的物质基础――脑脊液或血浆Ａβ和 Tau 蛋白含量 异常，排除其它原因（抑郁、脑血管病变等）引起的轻度认知损害，所以本项目 中 MCI 是真正意义上的早期 AD。 4．研究工作的预期结果、成果提交方式及专利申请状况。 本项研究通过对健康老年人和 MCI 患者的追踪对照研究，考查各指标和不 同指标组合对早期 AD 的诊断特异性和敏感性和对 AD 痴呆的预测价值； 建立早 期 AD 的标准化诊断程序； 建立预测 AD 痴呆的数学模型和鉴别正常老人和早期 AD 的判别模型。 为 AD 的早期诊断提供敏感的或新的技术指标， 对临床实践 （老 年痴呆的早期诊断、 病理性记忆缺陷和增龄性记忆改变的鉴别、 AD 的早期治疗） 都有重要的指导价值。 本研究主要以发表科学论文的形式推广研究成果，预计可 发表论文 4-5 篇，其中在国外期刊上发表 1-2 篇。培养研究生 2~3 名。 二、研究方法和技术路线 1．拟采取的研究实验方法、步骤、技术路线及可行性、可靠性论证； 研究对象 本项研究的对象包括健康老年人、MCI 患者和老年痴呆患者三组。 （1）健康老年人取样 30-50 人，入组标准为：年龄在 60-70 岁之间；目前 和过去无明显精神和神经系统疾病；无主观记忆困难、详细医学检查无记忆缺陷 的证据；标准化记忆测验的记忆商数和标准化智力测验的 IQ 在正常范围；脑脊 液或血浆Ａβ 和 Tau 蛋白含量正常；脑部 CT 无异常发现。 （2）MCI 组取样 60-100 人，入组标准为：年龄在 60-70 岁之间；目前和过 去无明显精神和神经系统疾病； 有主观和客观记忆减退的证据，日常生活和社会 功能基本正常； 标准化记忆测验成绩低于健康成人 1 个标准差，标准化智力测验 的 IQ 在 85 以上，或 MQ 低于 IQ 15 分以上；脑脊液或血浆Ａβ 和 Tau 蛋白含量 异常；脑部 CT 无异常发现。 （3）临床早期 AD 组取样 30-50 人，入组标准为：年龄在 60-70 岁之间；符 合器质性精神障碍的诊断标准； 记忆和智力全面受损（标准化记忆测验的记忆商 数在 70 以下、标准化智力测验的 IQ 在 50-69 之间；脑脊液或血浆Ａβ 和 Tau 蛋白含量异常；脑部 CT 证明有脑萎缩；排除其它躯体和脑部疾病及精神疾病所 致智能损害或假性痴呆。 研究方法 （1）神经心理测验：采用项目负责人编制的《多维记忆评估量表》和龚耀 先教授修订的《韦氏成人智力量表》对入组对象做个别测试，健康老年人和 MCI 组以后每年检测一次，观察动态变化过程。 （2）脑脊液或血浆Ａβ1-42 和磷酸化 Tau 蛋白含量测定：采用双抗体夹心式酶联免疫吸附法（ELISA）进行定量测定。所有对象入组时都做检测，健康老年 人和 MCI 组以后每年检测一次，观察动态变化过程。 （3）载脂蛋白Ｅ等位基因（APOE-4）检测：采用聚合酶链式反应(PCR)检测 APOE 基因型，所有对象入组时都做检测。 （4）神经核医学显像：注射适量显像剂后用 SPECT/PET 采集脑断层影像， 用脑断层显像和图像重建技术显示脑内情况， 用固定框ＲＯＩ取连续 3 层获得各 局部脑组织的放射性计数率， 再求出各局部脑组织的放射性浓度。所有对象入组 时都做检测，研究过程 MCI 患者发展成 AD 痴呆时检测确诊，MCI 组未出现痴呆 者在研究的第三年再测一次。 可行性分析 （1）MCI 在老年人群中发生率高（20%-30%），有可靠的被试来源，最近两 年我们完成了本地区精神疾病的流行病学调查（包括老年痴呆），掌握了本地区 老年人的基本资料。 （2）本研究所需的贵重仪器（SPECT）项目申请者或主要研究者所在单位已 具备。 （3） 本项目采用的神经心理测验取自项目负责人编制 《多维记忆评估量表》 ， 已建立了国内常模，具有较高信度和效度，龚耀先教授修订的《韦氏成人智力量 表》在国内已广泛应用，我们曾对老年人、老年痴呆、Parkinson 病等进行过一 些研究，发现这些测验对老年痴呆具有较好的诊断和鉴别诊断价值。 （4）神经核医学分子显像是本研究的关键技术，合作单位（江苏省原子医 学研究所）已研制成功多种国内外先进的脑显像剂(如脑血流灌注显像剂 99 m Tc-ECD、多巴胺 D2 受体显像剂 131I-epidepride、斑块显像剂 131I-IMPY、代谢显 像剂 18F-FDG 等)。 其下属江原医院有放射性药品使用许可证(四类)和相应的显像 设施、医技人员，可保证本研究的按时高质完成。 （5）本研究涉及的相关技术，研究组成员都已掌握，并有多年的相关研究 经验。 2．研究工作的总体安排及进度。 研究期限：2006 年 6 月-2009 年 6 月，在 2007 年 1 月前完成准备工作和文 献查阅，撰写综述 1-2 篇。 2007 年 1 月-6 月，完成所有研究对象入组工作和心理、Ａβ 班块和多巴胺 D2 受体的活体显像（SPECT）检测工作， 2007 年 7 月-12 月完成三组研究对象的生化指标的检测工作， 并对第一批数 据进行分析，撰写论文 1-2 篇。 2008 年 1 月-12 月，对健康老年人组和 MCI 组做一次随访，复测血浆Ａβ 和 Tau 蛋白、APOE-4 检测和神经心理测验。 2009 年 1 月-6 月，对健康老年人组和 MCI 组做第二次随访，再次检查血浆 Ａβ 和 Tau 蛋白、APOE-4 检测和神经心理测验，复测 SPECT。总结资料，撰写 论文 2-3 篇。
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