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分子靶向治疗在肿瘤中的应用
发表时间： 20:18
1&基本概念&&& 肿瘤分子靶向治疗（Molecular&targeted&therapy，MTT）是肿瘤生物治疗的有机组成部分，是指在肿瘤分子生物学基础上利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一大类治疗手段。分子靶向治疗实际属于病理生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。&&& 广义的分子靶点包括了参与肿瘤细胞分化、细胞周期调控、凋亡、细胞迁移、浸润转移等过程，从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。理想靶点的共同特点：&&& ①是一种对恶性表型非常重要的大分子；②在重要的器官和组织中无明显表达；③具有生物相关性；④能在临床标本中重复检测；⑤与临床结果具有明显相关性。分子靶向药物的共同特点：①具有调节作用和细胞稳定作用；②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）；③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别；④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性；⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效。2&分子靶向治疗的优势&&& 相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，分子靶向治疗是肿瘤靶向治疗中特异性最强的一种，主要针对肿瘤细胞内某一个蛋白质分子、一个核苷酸片段或者一个基因产物进行治疗，具有很好的分子和细胞的选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，不仅疗效显著，而且不良反应更是远远小于化疗，而这正是传统化疗难以实现的临床目标。&&& 与传统化疗相比，分子靶向治疗至少在以下三方面展现出明显的进步：①传统化疗药物的发展多是先由大规模的筛选天然药物或化合物中具有抗肿瘤活性的化合物开始，而分子靶向药物则是针对可能具有抗肿瘤作用的分子机制而研发，因此效率更高，减少了药物研发的盲目性；②分子靶向药物研发过程中特别重视其作用机制与抗肿瘤疗效之间的相关性以及各项生物指标的研究；③分子靶向药物对肿瘤细胞的高度专一性，因而毒副作用明显小于化疗药物。&&& 2006年世界卫生组织（WHO）正式推出肿瘤属于可控慢性疾病的范畴，而这正是基于分子靶向药物在肿瘤治疗中不同于传统化疗的特点，虽然靶向治疗的近期有效率并不突出，往往低于化疗，但疾病控制率或临床获益率更高，无疾病进展生存期和总生存期延长，不良反应小，而且使用灵活方便，特别是小分子酪氨酸激酶抑制剂一般无需住院，可在家长期口服治疗，患者因而生活质量更高，节约了大量医疗资源。因此，分子靶向治疗有望使肿瘤成为象高血压、那样的慢性病，尽管无法治愈疾病，但可以控制病情，减少并发症，提高生活质量，使肿瘤患者长期带瘤生存，病死率显著降低，再也不出现“谈癌色变”的情况。3&临床应用3.1&分子靶向治疗在综合治疗中的运用方式①单独应用：如吉非替尼/厄洛替尼单药口服治疗晚期非小细胞等。②联合放疗：如西妥昔单抗+放疗治疗晚期头颈部鳞癌等。③联合化疗：如FOLFIRI+西妥昔单抗治疗K-Ras野生型晚期结直肠癌等。④联合内分泌治疗：如曲妥珠单抗+芳香化酶抑制剂治疗晚期乳腺癌等。⑤联合细胞因子：如贝伐珠单抗+IFNα治疗晚期肾细胞癌等。⑥不同靶点药物的联合：较少采用，无明显生存获益且毒性增加。⑦多靶点药物：如索拉菲尼治疗晚期肝细胞等。3.2&分子靶向治疗在主要肿瘤中的应用策略3.2.1非小细胞①EGFR突变的晚期NSCLC，EGFR-TKIS如吉非替尼、厄洛替尼可作为一线治疗。②EGFR-TKIS可作为化疗失败后的二、三线治疗。③厄洛替尼可作为维持治疗用药。④无法或拒绝获取病理诊断，拒绝化疗的晚期NSCLC患者可一线予EGFR-TKIS治疗。⑤ALK与EML-4融合基因突变患者可选用克唑替尼（Crizotinib）。⑥贝伐珠单抗和西妥昔单抗分别与PC、NP方案化疗联合使用，治疗获益者可继续予单抗维持治疗。3.2.2乳腺癌①Her-2（+）的晚期乳腺癌患者可使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或拉帕替尼等分子靶向药物。②炎性乳癌和乳腺癌脑转移可以使用拉帕替尼,三阴性乳腺癌可以使用PARP-1抑制剂。③分子靶向药物可单独使用，作用于不同靶点的药物也可联合使用，或与化疗、内分泌治疗联合。表1 其他常见肿瘤可供选择的分子靶向药物肿瘤名称分子靶向药物脑胶质母细胞瘤贝伐珠单抗、尼妥珠单抗头颈部鳞癌西妥昔单抗甲状腺癌范德他尼胃癌曲妥珠单抗[Her-2（+）]结直肠癌贝伐珠单抗、西妥昔单抗（K-Ras野生型）胰腺癌厄洛替尼肾细胞癌舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、替西罗莫司、依维莫司、帕唑帕尼卵巢癌贝伐珠单抗恶性淋巴瘤利妥昔单抗等胃肠道间质瘤伊马替尼（一线）舒尼替尼（二线）索拉非尼、尼洛替尼、达沙替尼（三线）多发性骨髓瘤硼替佐米恶性黑色瘤瘤Ipilimumab、Vemurafenib [ B-raf V600 (+) ]胰腺神经内分泌肿瘤依维莫司、舒尼替尼4&不良反应&&& 分子靶向药物与化疗药物的作用机制完全不同，因而不良反应的特点也有所不同，种类较多，全身各系统都可能涉及，不少不良反应无法预料且原因不明，尚缺乏有效的防治措施，但一般均为轻到中度，患者耐受性较好，通过减量、暂时停药或进行对症治疗后不良反应一般均可以不同程度好转，不影响继续用药。&&& 常见的不良反应有以下几方面：①皮肤毒性反应：手足、躯干皮肤出现皮肤反应和皮疹，特征为感觉迟钝、感觉异常、红斑、水肿、过度角化、皮肤干燥和皲裂、结节样水疱和脱皮等。②胃肠道毒性反应：食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻等。③心血管毒性：VEGFR和Her-2抑制剂都可以引起高血压和心脏不良事件，如充血性心力衰竭、心肌缺血或心肌梗死、左心室射血分数下降和QT时间延长等。④血液学毒性：中性粒细胞下降、血小板减少、淋巴细胞减少、出血和贫血等。⑤甲状腺功能紊乱：促甲状腺素（TSH）升高或甲状腺功能减退等。5&目前存在的问题&&& 分子靶向治疗尽管是近10余年发展最快的肿瘤治疗手段，在肿瘤综合治疗领域取得了令人瞩目的成绩，但仍有较多问题等待在发展中逐步解决。主要问题如下：①目前大部分分子靶向药物的有效率仅10%～20%左右，疗效不甚理想。②肿瘤发生机制复杂，肿瘤的发生是多因素综合作用的结果。多个环节多个分子水平难以一一攻克，且各个分期的肿瘤细胞增生或耐药机制不同，给治疗带来很多困难。③同种患者对同种靶向治疗的反应性可能有所不同，甚至不同种族、民族、地域、性别的患者在这方面都会有差异，达到个体化靶向治疗现阶段仍有困难，无法通过分子水平检测筛选出靶向治疗的真正优势人群。④现有靶向药物对肿瘤治疗靶点的选择性不高，存在较多不良反应，尤其是多靶点药物。⑤靶向药物在新辅助治疗、辅助治疗和姑息治疗中的地位和作用是不同的，与其联合的治疗手段也并非一成不变。靶向治疗是采用单药还是联合用药，是采用单靶点药物联合使用还是直接使用一个多靶点药物等诸多问题都有待更多临床研究来解答。⑥靶向药物也会出现耐药性，不断进行新药研发、探索耐药机制和研发逆转耐药的药物是解决耐药性的必由之路。⑦目前国内上市的分子靶向药物均未进入医保目录，病家医疗费用支出较高，不堪重负。部分药物已进入中华慈善基金会后续赠药计划，很多患者和家庭可从中受益。
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重新安装浏览器，或使用别的浏览器44种药品进入医保谈判 降价幅度将成进目录重要因素|医保|药品|目录_新浪财经_新浪网
　　44种药品进入医保谈判范围
　　来源：新京报
　　近日，人力资源和社会保障部（以下简称人社部）确定了纳入2017年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录谈判范围的44个品种名单，涉及32家企业，其中：19个国产品种，涉及18家中国本土企业；25个进口品种，涉及14家外资企业。在国产品种中，涉及10家A股上市公司的11个品种，部分产品为公司主力产品。
　　专家表示，降价幅度将成为最终能否进入医保目录的重要考量因素。进入医保目录后，能否以降价“换”市场，也在一定程度上取决于竞品进入医保目录的情况。
　　1个品种放弃医保药品谈判
　　2017年2月，人社部网站公布新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》，新增45个拟谈判药品。人社部医疗保险司司长陈金甫曾表示，考虑到部分药品具有很高的临床价值，但价格较为昂贵，按现行价格纳入目录可能给医保基金带来较大压力，专家同步评审确定了45个拟谈判药品，下一步将通过谈判适当降低价格后再纳入目录。在确认相关企业是否具有谈判意向后，向社会公布拟谈判药品名单并按相关程序组织谈判，将达成一致的品种纳入医保基金支付范围。
　　上周，人社部发布最终名单，确定44个药品品种纳入2017年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录谈判范围。也就是说，有1个品种放弃了药品谈判。
　　新京报记者查询、统计发现，44个药品包括19种国产药品、25种进口药品。其中，化学药品占据半壁江山，共有22个品种入围，生物制品为14个，中成药8个。
　　有业内人士表示，此次进入谈判范围的品种体现了六大特点：进入谈判目录的药品大部分为患者刚需，临床价值高，价格较高的专利，独家药品国产替代，对国产创新药和中药的支持，肿瘤药和心血管药是重点领域。
　　抗肿瘤、调节免疫类药物成主角
　　值得注意的是，按照药品治疗疾病来看，谈判目录覆盖肿瘤、心脑血管疾病、血液和造血系统用药等十多个领域。抗肿瘤和免疫调节剂品种数量为22个，成为绝对“主角”。
　　以进入谈判目录范围的西妥昔单抗注射液为例，这是一种高活性的IgG1单克隆抗体靶向表皮生长因子受体（EGFR），可降低肿瘤细胞对正常组织的入侵和肿瘤细胞向新部位扩散的速度，已在全球90多个国家获得了用于治疗结直肠癌和头颈鳞状细胞癌的上市许可。截至2017年4月，我国已经有11个城市将西妥昔单抗纳入医保。
　　北京肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师李燕在接受新京报记者采访时表示，是否能医保报销是不少包括结直肠癌患者在内的肿瘤患者在选择药物时的首要考虑因素，而非疗效。“药品进入医保目录后，对肿瘤患者来说，治疗周期的延长是最明显的变化，这对于肿瘤患者的愈后情况和生存期有重要意义。有些药物，越早使用，能够更好地控制肿瘤，患者的生活质量也会提高。随着使用时间的延后，药物的效价比会降低。”
　　10家上市公司产品入围谈判目录
　　在此次入围的19种国产药品中，涉及10家A股上市公司的11种产品，包括、、、、、、、、、。入围药品也不乏企业旗下主力产品，其中，康柏西普眼用注射液（朗沐）是康弘药业历经10年自主研发的、具有自主知识产权的国家原创一类生物新药。该公司2016年财报显示，朗沐实现收入4.76亿元，同比增长78%，成为公司增长最快单品。此外，入围谈判名单的注射用益气复脉（冻干）也是天士力的核心产品之一。
　　能否进入医保目录，对药品生产企业和资本市场一直都有重要影响。以今年新版医保目录发布为例，目录发布的当天下午，A股医药板块便迎来爆发，、等多家上市公司出现涨停。2010年进入医保目录的热毒宁，该药品为康缘药业旗下主要产品线——呼吸系统的代表品种。在进入医保目录前，该药物在2009年销售收入为1.98亿元，到2016年，公司营业收入超过30亿，其中热毒宁注射液营业收入占10%以上。
　　西藏诺迪康药业股份有限公司（西藏药业）日前发布公告称，经过谈判，如后期被列入医保支付范围，将有利于公司药品的销售，短期不会对公司的经营业绩产生重大影响。
　　降价幅度将成进入目录重要因素
　　第三方医药服务体系麦斯康莱创始人史立臣指出，“能够进入医保谈判目录，当然要等待谈判结果。”降价幅度将成为药品最终能否进入医保目录的重要考量因素，“因为在产品质量及技术等层面，已经不存在明显差异。”
　　根据2016年国家首批药品价格谈判结果，参与谈判的药品价格均遭遇“腰斩”，葛兰素史克的慢性乙肝一线治疗药物替诺福韦酯（韦瑞德）、浙江贝达的非小细胞肺癌靶向治疗药物埃克替尼（凯美纳）和阿斯利康的吉非替尼（易瑞沙）3种药物的价格降幅分别达到67%、54%、55%。
　　“如果最终进入医保目录，能否以降价换市场，也要看竞品进入医保目录的情况，（医保）覆盖范围越广，就越难以降价换&市场。”另外，部分药品的销量已经达到一定程度，“即便进入医保目录，销量的增长也有限，很难再出现翻倍增长的情况。”史立臣说，在同一个疾病领域，参与谈判的药品种类越多，能够释放的销量红利就越小。
　　医保谈判流程
　　首先确认相关企业是否具有谈判意向，然后向社会公布拟谈判药品名单并按相关程序组织谈判，达成一致的品种才能纳入医保基金支付范围。
　　新京报记者&张秀兰&实习生&蔡妍霏
责任编辑：周宇航
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44个品种药品纳入2017年版的基本医疗保险
据人社部表示，确定纳入2017年版的基本医疗保险的44个品种药品将争取在上半年完成，并与地方乙类目录的调整进度做好衔接。4月25日，在人社部举行的新闻发布会上，针对该部近期确定将44个品种的药品纳入2017年版的基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录谈判范围，该部新闻发言人卢爱红表示，目前正在制订谈判方案，将广泛听取相关学(协)会、企业和专家学者的意见。方案确定后，将组织专家按程序进行谈判，争取上半年完成，并与地方乙类目录的调整进度做好衔接。卢爱红表示，今年人社部公布了2017年版的基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录。在这个基础上，按照中央关于探索建立医疗保险经办机构与医疗机构、药品供应商谈判机制的要求，人社部提出要探索建立谈判准入机制，即对临床必需、疗效确切但价格较为昂贵，按照现有的市场价格纳入目录可能会对基金带来一定风险的专利药、独家药，由专家评审确定谈判药品范围，组织医学、药学、卫生经济学、保险管理等领域的专家进行谈判，谈判达成一致后，将符合条件的药品再列入药品目录。这些药品有近一半为肿瘤靶向药物，涵盖常见肿瘤和心脑血管疾病等重大疾病用药。专家表示，降价幅度将成为最终能否进入医保目录的重要考量因素。进入医保目录后，能否以降价“换”市场，也在一定程度上取决于竞品进入医保目录的情况。1个品种放弃医保药品谈判2017年2月，人社部网站公布新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》，新增45个拟谈判药品。人社部医疗保险司司长陈金甫曾表示，考虑到部分药品具有很高的临床价值，但价格较为昂贵，按现行价格纳入目录可能给医保基金带来较大压力，专家同步评审确定了45个拟谈判药品，下一步将通过谈判适当降低价格后再纳入目录。在确认相关企业是否具有谈判意向后，向社会公布拟谈判药品名单并按相关程序组织谈判，将达成一致的品种纳入医保基金支付范围。上周，人社部发布最终名单，确定44个药品品种纳入2017年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录谈判范围。也就是说，有1个品种放弃了药品谈判。新京报记者查询、统计发现，44个药品包括19种国产药品、25种进口药品。其中，化学药品占据半壁江山，共有22个品种入围，生物制品为14个，中成药8个。有业内人士表示，此次进入谈判范围的品种体现了六大特点：进入谈判目录的药品大部分为患者刚需，临床价值高，价格较高的专利，独家药品国产替代，对国产创新药和中药的支持，肿瘤药和心血管药是重点领域。抗肿瘤、调节免疫类药物成主角值得注意的是，按照药品治疗疾病来看，谈判目录覆盖肿瘤、心脑血管疾病、血液和造血系统用药等十多个领域。抗肿瘤和免疫调节剂品种数量为22个，成为绝对“主角”。以进入谈判目录范围的西妥昔单抗注射液为例，这是一种高活性的IgG1单克隆抗体靶向表皮生长因子受体（EGFR），可降低肿瘤细胞对正常组织的入侵和肿瘤细胞向新部位扩散的速度，已在全球90多个国家获得了用于治疗结直肠癌和头颈鳞状细胞癌的上市许可。截至2017年4月，我国已经有11个城市将西妥昔单抗纳入医保。北京肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师李燕在接受新京报记者采访时表示，是否能医保报销是不少包括结直肠癌患者在内的肿瘤患者在选择药物时的首要考虑因素，而非疗效。“药品进入医保目录后，对肿瘤患者来说，治疗周期的延长是最明显的变化，这对于肿瘤患者的愈后情况和生存期有重要意义。有些药物，越早使用，能够更好地控制肿瘤，患者的生活质量也会提高。随着使用时间的延后，药物的效价比会降低。”10家上市公司产品入围谈判目录在此次入围的19种国产药品中，涉及10家A股上市公司的11种产品，包括亚泰集团、红日药业、亿帆医药、天士力、康缘药业、信立泰、康弘药业、恒瑞医药、西藏药业、上海医药。入围药品也不乏企业旗下主力产品，其中，康柏西普眼用注射液（朗沐）是康弘药业历经10年自主研发的、具有自主知识产权的国家原创一类生物新药。该公司2016年财报显示，朗沐实现收入4.76亿元，同比增长78%，成为公司增长最快单品。此外，入围谈判名单的注射用益气复脉（冻干）也是天士力的核心产品之一。能否进入医保目录，对药品生产企业和资本市场一直都有重要影响。以今年新版医保目录发布为例，目录发布的当天下午，A股医药板块便迎来爆发，特一药业、葵花药业等多家上市公司出现涨停。2010年进入医保目录的热毒宁，该药品为康缘药业旗下主要产品线——呼吸系统的代表品种。在进入医保目录前，该药物在2009年销售收入为1.98亿元，到2016年，公司营业收入超过30亿，其中热毒宁注射液营业收入占10%以上。西藏诺迪康药业股份有限公司（西藏药业）日前发布公告称，经过谈判，如后期被列入医保支付范围，将有利于公司药品的销售，短期不会对公司的经营业绩产生重大影响。降价幅度将成进入目录重要因素第三方医药服务体系麦斯康莱创始人史立臣指出，“能够进入医保谈判目录，当然要等待谈判结果。”降价幅度将成为药品最终能否进入医保目录的重要考量因素，“因为在产品质量及技术等层面，已经不存在明显差异。”根据2016年国家首批药品价格谈判结果，参与谈判的药品价格均遭遇“腰斩”，葛兰素史克的慢性乙肝一线治疗药物替诺福韦酯（韦瑞德）、浙江贝达的非小细胞肺癌靶向治疗药物埃克替尼（凯美纳）和阿斯利康的吉非替尼（易瑞沙）3种药物的价格降幅分别达到67%、54%、55%。“如果最终进入医保目录，能否以降价换市场，也要看竞品进入医保目录的情况，（医保）覆盖范围越广，就越难以降价换市场。”另外，部分药品的销量已经达到一定程度，“即便进入医保目录，销量的增长也有限，很难再出现翻倍增长的情况。”史立臣说，在同一个疾病领域，参与谈判的药品种类越多，能够释放的销量红利就越小。医保谈判流程首先确认相关企业是否具有谈判意向，然后向社会公布拟谈判药品名单并按相关程序组织谈判，达成一致的品种才能纳入医保基金支付范围。卢爱红表示，近期有媒体报道，深圳一些公立三甲医院医生与不法分子相互勾结，进行社保卡套现。获悉相关情况以后，广东省和深圳市人社部门已经及时开展了调查核实工作，正在会同有关部门进行严肃处理。人社部将加强医保定点医疗机构管理，完善医疗保险服务协议，强化定点退出机制，探索医保医生管理，逐步实现监管对象从医疗机构向医务人员医疗服务行为延伸。继续推广医保智能监控系统使用，强化对门诊、住院、购药等各类医疗服务行为的监控，加强经办管理审核稽核，规范医务人员的医疗服务行为和参保人员就医行为。研究改进个人账户的具体办法，从制度上进一步堵塞有关漏洞。依法打击医保欺诈违法违规行为，加强社会保险欺诈案件查处和移送工作，促进医保监管与刑事司法的有效衔接，对欺诈骗保行为发现一起，查处一起。另据会议公布，截至今年3月底，全国基本养老、基本医疗、失业、工伤、生育保险基金总收入为1.53万亿元，同比增长26.9%，总支出为1.18万亿元，同比增长21.7%。
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