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革命性基因编辑神器CRISPR成科学界新宠
发布时间： 08:51&|&
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CRISPR技术作为一种最新涌现的基因组编辑工具，能够完成RNA导向的DNA识别及编辑，为构建更高效的基因定点修饰技术提供了全新的平台，受到众多科学家的追捧。近期，Nature杂志上的一项研究还发现CRISPR还可以用于编辑RNA。本专题为大家详细介绍CRISPR的发展历程、应用现状以及未来的前景。
CRISPR技术作为一种最新涌现的基因组编辑工具，能够完成RNA导向的DNA识别及编辑，为构建更高效的基因定点修饰技术提供了全新的平台，受到众多科学家的追捧。近期，Nature杂志上的一项研究还发现CRISPR还可以用于编辑RNA。[]CRISPR作为一种准确有效的基因敲除的新方式，为研究者们重建模式动物和培养细胞的致病突变提供了一种更加有效的办法。此前，《Nature Methods》杂志在十周年之际推出了纪念特刊，点评了在过去十年中对生物学研究影响最深的十大技术，CRISPR光荣上榜。另一面，由于CRISPR技术在《Cell》、《Nature》、《Science》三大杂志及其子刊上（合称CNS）论文发表数量之多，速度之快，研究人员可谓对它爱不释手。下面让我们一起来领略一下CRISPR近几年的展露的风采吧。 CRISPR究竟是什么？革命性基因编辑神器CRISPR成科学界新宠CRISPR指的是规律成簇的间隔短回文重复（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats）。CRISPR/Cas是在大多数细菌和古细菌中发现的一种天然免疫系统，可用来对抗入侵的病毒及外源DNA。在细菌中，来自入侵病毒的短DNA序列（间隔区）被掺入CRISPR位点，充当之前感染的“记忆”。再次感染引发互补的成熟CRISPR RNA（crRNA）找到匹配的序列，为CRISPR相关（Cas）核酸酶在特定DNA序列切割双链提供了特异性。Cas9是由crRNA和tracrRNA（反式激活crRNA）引导、切割特定DNA序列的核酸酶。引导RNA（gRNA）可设计成包含发夹结构，以模拟tracrRNA-crRNA复合物。结合特异性是根据gRNA和三核苷酸NGG序列（protospacer adjacent motif，PAM）。对于位点特异的编辑，CRISPR/Cas9系统至少需要Cas9核酸酶和gRNA。Cas9核酸酶是2012年由美国Lawrence Berkeley国家实验室的研究人员发现的，他们当时也认识到这种酶具有潜在的基因组编辑作用。 CRISPR-Cas 系统作用机制目前为止, 虽然对CRISPR-Cas 系统的详细作用机制尚未得到完全阐明, 但已基本明确了它的作用机制的整个过程。CRISPR-Cas 系统的作用机制大体可分为3 个不同阶段，如下图：在噬菌体侵入的起始阶段，Cas 蛋白复合物靶向并裂解噬菌体基因组中短的原型间隔序列(proto-spacer),这些原型间隔序列剪下来整合到宿主基因组中的CRISPR 位点的5′端。然后这些短的掺入的间隔序列被转录成crRNAs(CRISPR RNAs), crRNAs 中除含有间隔序列转录物外, 还含有间隔序列两侧部分重复序列的转录产物。最后阶段是靶向和干扰侵入的噬菌体DNA 序列, 这个过程仍需Cas 蛋白复合物参与。当宿主再被噬菌体感染时, crRNAs 作为模板靶向噬菌体的原型间隔序列，靶向的DNA 序列中是否含有CRISPR 的部分重复序列, 如果含有这部分序列, crRNAs 与之通过碱基配对结合后被干扰降解。CRISPR发展历程革命性基因编辑神器CRISPR成科学界新宠1985年日本大阪大学的科研人员们曾经在1987年发表过一篇论文，研究人员当时正在对一种细菌编码的碱性磷酸酶（alkaline phosphatase）基因进行研究，不过他们在工作中发现，在这个基因编码区域的附近存在一小段不同寻常的DNA片段，这些片段是由简单的重复序列组成的，而且在片段的两端还存在一段不太长的特有的序列。关于这样一个重复序列他们当时在论文中是这样评价的——“我们目前也不太清楚这些序列的生物学意义。2005年很多研究人员假定这些奇怪的序列是毫无意义的，但是2005年，三个生物信息学团队报告，间隔区DNA通常和噬菌体的基因序列相匹配，表明CRISPR在微生物免疫中可能发挥了作用。2007年2007年，科学家通过添加或删除和噬菌体DNA相匹配的间隔区DNA，改变嗜热链球菌对噬菌体攻击的抵抗力。不过，当时研究人员并未充分发挥CRISPR的全部潜能。2011年2011年，科学家们开始独立地梳理了各种与CRISPR相关的蛋白质所发挥的作用，研究间隔区DNA如何在细菌的免疫防御中发挥作用。很快，有科学家发现一种被称为Cas9蛋白质的CRISPR系统。2013年2013年年初，Science杂志公布了两项最新研究成果，指出利用来自原核细胞免疫系统的酶和RNA也许能开创出全新的，更简便更安全的哺乳动物细胞基因组编辑新方法。来自麻省理工学院和哈佛大学的研究团队利用产脓链球菌（Streptococcus pyogenes）和嗜热链球菌（Streptococcus thermophiles）中的CRISPR酶和RNA，在小鼠和人类细胞的DNA中进行了插入，切割，修复，和编辑。这两篇论文首次证明了Cas9 核酸酶确实能用于编辑哺乳动物细胞基因组。[][]近期CRISPR重要的研究成果革命性基因编辑神器CRISPR成科学界新宠如今，许多科研团队利用CRISPR来删除、添加、激活或抑制人体、老鼠、斑马鱼、细菌、果蝇、酵母、线虫、猴子和农作物细胞中的目标基因，该技术在遗传学领域得到广泛应用。在本月初，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员、吉林大学教授赖良学博士的研究团队利用最新的CRISPR/Cas9技术成功地培育出两种基因敲除克隆小型猪，即酪氨酸酶基因敲除猪和PARK2和PINK1双基因敲除猪，建立了人类白化病和帕金森综合征两种猪模型。更令人惊喜的是，近期，越来越多的研究揭示了CRISPR技术在医学方向上潜在的应用前景，以下为大家列举近期重要的十项相关研究。10月22日【Nature：CRISPR技术在癌症领域大放异彩】近日，发表在《自然》杂志上的一项研究中，来自麻省理工学院（MIT）的研究人员，现在开发了一种方法在小鼠体内模拟这些基因突变的效应。他们的方法是基于一种叫做CRISPR的基因组编辑技术，其速度比要求构建出携带致癌突变遗传工程小鼠的现有方法速度要快得多。[]9月25日【Cell：CRISPR成功构建肺腺癌小鼠模型】来自Broad研究所和麻省理工学院的研究人员构建出了一种新的小鼠模型，简化了CRISPR-Cas9系统在体内基因组编辑实验中的应用。研究人员成功利用这一新型“Cas9小鼠”模型编辑了各种细胞类型中的多个基因，并构建出了最致命的一种人类癌症——肺腺癌的模型。[]9月21日【Nat Biotech：CRISPR系统新功能 对抗超级细菌】近年来，出现了一些新的细菌菌株，其甚至能够抵抗最强效的抗生素。近日，麻省理工学院的工程师们现在转而借助了一种强大的新武器来对付这些超级细菌。研究证实基因编辑系统CRISPR可使超级细菌耐药或致病能力的靶基因丧失功能，选择性杀死携带着有害基因的细菌。[]8月15日【Science：利用CRISPR技术治疗杜氏肌营养不良症】来自德州大学西南医学中心的研究人员在《Science》杂志上发表的一项研究发现，利用CRISPR能阻止杜氏肌营养不良小鼠模型中的肌肉退化。杜氏肌营养不良症是一种主要影响男孩的遗传疾病，全球平均每3600名男婴中就有一人罹患此病。[]8月7日 【J Virol：用CRISPR编辑HPV基因杀死宫颈癌细胞】来自杜克大学的研究人员利用基因组编辑工具CRISPR，选择性地破坏两个负责宫颈癌细胞生长和存在的病毒基因，从而使癌细胞自我毁灭。[]8月6日【Nature：用CRISPR构建癌症模型】麻省理工学院的研究人员发表在《Nature》上的一篇文章证实，CRISPR基因编辑系统可将致癌突变导入到成年小鼠的肝脏中，他们现正致力于寻找一些方法将必要的CRISPR组件传送到其他的器官，让他们能够调查存在于其他癌症类型中的一些突变。[]8月5日【Genome Research：CRISPR改写β-地中海贫血突变基因】β-地中海贫血是由HBB基因突变引起的，会造成严重的血红蛋白缺乏。据估计，全世界每十万人中有一人受到这种疾病的影响，目前还没有能够治愈β-地中海贫血的办法。8月5日发表在《Genome Research》杂志上的一项研究中，来自加州大学旧金山分校的简悦威教授及其同事尝试用CRISPR改写这种疾病的突变基因。[]7月21日【PNAS：CRISPR技术被成功用于清除细胞中的HIV病毒】7月21日发布于PNAS的一篇论文中，来自美国天普大学的研究小组就使用CRISPR/Cas9精确基因组编辑技术，把HIV基因组从细胞自身基因组中清除了出去，再一次证明了这项技术的应用潜力。[]6月3日【Nature Communications：CRISPR重现肿瘤染色体易位】来自西班牙国立癌症研究中心(CNIO)和西班牙国家心血管研究中心(CNIC)的科学家们，通过CRISPR技术第一次成功地在来自血液和间质组织的人类干细胞中重现了与两种癌症类型（急性髓性白血病和尤文氏肉瘤）相关的染色体易位。[]3月30日【Nat Biotech：CRISPR技术治愈肝病小鼠】来自麻省理工学院的研究人员利用CRISPR技术治愈了因单一遗传突变致罹患一种罕见肝病的小鼠，该研究首次为CRISPR技术可以逆转活体动物的疾病症状提供了证据。[]CRISPR代表人物：张锋革命性基因编辑神器CRISPR成科学界新宠 张锋（Feng Zhang）博士是近两年大热的CRISPR/Cas9技术先驱之一。2013年，这位80后的年轻华人科学家开发出了可用来编辑DNA、敲除指定基因的CRISPR/Cas系统，自此之后一直致力于推动这一技术走向完美。（推荐阅读：）张锋是麻省理工学院脑与认知科学助理教授、McGovern 脑研究所和Broad研究所核心成员。去年七月，他荣获了美国生物医学大奖：瓦利基金青年研究家奖（Vallee Foundation Young Investigator Award），奖金25万美元。今年4月15日，麻省理工学院和哈佛大学联手创办的Broad研究所成功申请了CRISPR-Cas9技术的专利。张峰博士就是该专利的发明者。值得一提的是，张锋在接受采访时曾说：“像光遗传学和CRISPR一类的工具，是如此基础性的工具。如果你让它们成为专有物，你将会阻碍科学的进步。”CRISPR-Cas9技术的专利申请表张锋博士发表在CNS上与CRISPR相关的研究
In vivo interrogation of gene function in the mammalian brain using CRISPR-Cas9
Nature Biotechnology
CRISPR-Cas9 Knockin Mice for Genome Editing and Cancer Modeling
Improved vectors and genome-wide libraries for CRISPR screening
Nature Methods
Development and Applications of CRISPR-Cas9 for Genome Engineering
Crystal structure of Cas9 in complex with guide RNA and target DNA
Genome-Scale CRISPR-Cas9 Knockout Screening in Human Cells
Double Nicking by RNA-Guided CRISPR Cas9 for Enhanced Genome Editing Specificity
Double Nicking by RNA-Guided CRISPR Cas9 for Enhanced Genome Editing Specificity
One-Step Generation of Mice Carrying Mutations in Multiple Genes by CRISPR/Cas-Mediated Genome Engineering
Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems
CRISPR获投资者青睐革命性基因编辑神器CRISPR成科学界新宠CRISPR自亮相以来，除了受到了研究人员的广泛关注，也吸引了投资者的目光。日，张峰依靠4300万美元的风险投资与人联合创办了爱迪塔斯医药公司（ Editas Medicine ）。公司的目标是将最好的基因剪切技术——CRISPR 技术从实验室走向市场。今年3月18日，李嘉诚基金会官网发布公告，将向加州大学捐资1000万美金用以支持该校基因组学创新计划（IGI），该计划所用正是CRISPR/Cas9技术。[]此外，近日，位于瑞士巴塞尔的Crispr Therapeutics公司获得了Versant Ventures的2500万美元A轮融资。该公司专注于基因编辑技术CRISPR-Cas9。CRISPR公司是目前第二家主攻这一技术的生物技术公司（第一家毋庸置疑是张锋的公司了），尽管这家公司刚刚成立，但其拥有雄厚的学术基础。诺贝尔奖获得者Craig Mello等专家都为这家公司提供技术协助。[]CRISPR势不可挡的热浪当然也席卷到了中国，中科院、等众多研究机构开始利用该技术开展科学研究。今年，国家自然科学基金委员会公布的2014年国家自然科学基金申请项目中共批准了31项CRISPR相关的项目，总金额达1300万元。CRISPR的局限性：脱靶效应革命性基因编辑神器CRISPR成科学界新宠2013年6月,美国麻省总医院的科学家J. Keith Joung博士发现CRISPR也存在重大的局限性，它会在基因组的非目标位置产生非必要的DNA突变，也就是脱靶效应（off-target effect）。随后，有很多的研究提出了同样的质疑。为了减弱甚至消除脱靶效应，科学家提出了不同的方案。张峰教授的研究团队认为有两种方式可以提高序列靶向特异性。第一种就是利用计算机模型。第二种方法就是调整导向RNA序列的量。在一般情况下，减小RNA序列的量可以减弱脱靶效应，但是不利于目的基因的裂解。对于每一个序列来说，高目标效应和低脱靶效应间存在一个最优的平衡点，这是可以计算出来的。哈佛医学院的George Church研究小组生成了一系列的Cas9突变体，这些Cas9突变体没有生成双链断裂，而是引入了偏移缺口，每个缺口只影响一条DNA链。尽管这一策略实质上造成了双链断裂，它通常不会导致非同源末端连接（双链断裂的一种细胞修复机制）引起的插入或删除。因此，这种方法可能会减少脱靶效应。最近Nature Biotechnology杂志上发表了三个研究团队的研究成果，研究人员深入分析了CRISPR的脱靶效应，并提出了非常可行的解决之道。[]以上均转载自成立时间：2013年
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