是一种海鞘素衍生物，对小细胞、BRCA1/2突变乳腺癌、晚期子宫内膜癌及染色体易位所致肉瘤等均有显著的治疗效果。鲁比卡丁可与DNA小沟中的鸟嘌呤残基相结合，形成鲁比卡丁-DNA加合物，促使RNA聚合酶Ⅱ降解，诱导DNA双链断裂并阻止DNA修复，最终使细胞周期紊乱并导致细胞死亡。本文主要对鲁比卡丁减少肿瘤相关巨噬细胞，调节肿瘤微环境的作用机制进行介绍。

　　体外实验显示鲁比卡丁可诱导单核细胞凋亡，减少炎症细胞因子

　　细胞学实验显示，对人血液中的单核细胞给予不同浓度的鲁比卡丁，单核细胞凋亡与鲁比卡丁浓度成依赖性。进一步探究对趋化因子的影响，结果显示低浓度的鲁比卡丁在髓细胞和肿瘤细胞可选择性地使炎症细胞因子（CCL2和CXCL8）和血管内皮生长因子（VEGF）显著降低。此外，低浓度的鲁比卡丁可显著降低炎症细胞因子CCL2的迁移和黏附能力。

　　体内试验显示抗肿瘤作用，可调节肿瘤微环境

　　既往实验显示野生型纤维肉瘤对标准剂量的鲁比卡丁高度敏感，因此该研究观察了鲁比卡丁对携带纤维肉瘤小鼠的治疗效果。结果体外对鲁比卡丁耐药的肿瘤细胞在体内试验中接受鲁比卡丁后显示了明显的抗肿瘤效果，表明鲁比卡丁对肿瘤微环境有一定作用。对鲁比卡丁干预后的荷瘤小鼠的循环单核细胞和组织巨噬细胞进一步分析发现，鲁比卡丁可选择性的减少体内循环单核细胞、脾脏巨噬细胞的数量和肿瘤微环境中TAM和血管的密度。以上研究结果证明了鲁比卡丁在体内的抗肿瘤作用和对肿瘤微环境的影响。

　　鲁比卡丁具有显著的体内抗肿瘤作用，并能调节肿瘤微环境。高剂量的的可诱导单核细胞和TAM快速凋亡；低剂量浓度时，鲁比卡丁可通过抑制肌动蛋白细胞骨架相关的基因表达影响单核细胞的黏附和迁移，同时抑制对肿瘤进展有重要作用的特定炎性介导因子和血管生成因子的产生。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

众所周知，对于一线治疗失败的小细胞肺癌患者来说，几乎没有选择。 Zepzelca鲁比卡丁(lurbinectedin)作为一种癌基因转录的选择性抑制剂在多个小而圆的蓝色细胞肿瘤中很活跃，包括尤因肉瘤。 第二阶段的研究是一项一揽子研究，小细胞是这个篮子研究的一个分支，主要评估了Zepzelca鲁比卡丁(lurbinectedin)在铂类化疗失败后的小细胞肺癌患者中的安全性和活性。 这是一个简单的单臂，开放标签，第二阶段一揽子研究。 主要从欧洲和美国招募患者。 在无脑转移和器官功能正常的情况下，患者的ECOGPS[表现状态]必须小于2。 治疗包括3.2mg/m2的Zepzelca鲁比卡丁(lurbinectedin)单药治疗，每3周静脉滴注1小时，直到疾病进展。
2015年10月至2019年1月，105名患者参加了Zepzelca鲁比卡丁(lurbinectedin)研究并接受了治疗。 中位随访时间为17.1个月。 经研究者评估，37例患者出现总体缓解，客观缓解率为35.2%。 最常见的不良事件是血液异常，因为这是化疗; 即9%的患者贫血; 大约30%的患者白细胞计数低，白细胞减少; 46%的患者出现中性粒细胞减少; 7%的患者出现血小板减少。 没有与治疗相关的死亡报告。 就总体反应率而言，Zepzelca鲁比卡丁(lurbinectedin)在小细胞肺癌的二线治疗中是活跃的，并且具有可接受和可管理的安全性。
对于复发时几乎没有选择的患者，Zepzelca鲁比卡丁(lurbinectedin)可能代表一种潜在的新治疗选择。这正在作为单一疗法和联合疗法进行研究。这个篮子研究的单一疗法分支的价值是什么？它为复发性小细胞肺癌患者提供了具有抗肿瘤活性的药物作为单一药物的第一个临床证据，具有持久的反应。研究人员评估检测到的结果是可靠的，并且也得到了独立中央审查的证实。Zepzelca鲁比卡丁(lurbinectedin)似乎是一种有价值的治疗选择。在抗肿瘤活性和安全性方面，Zepzelca鲁比卡丁(lurbinectedin)研究的益处似乎比我们历史上看到的拓扑替康（作为护理标准）更有利。

这种药物概况与预后非常差的小细胞肺癌患者相关。NCCN[国家综合癌症网络]建议对无化疗间隔大于180天的复发性小细胞肺癌进行一线治疗。从这个2期篮子研究中，在这种情况下也显示了Zepzelca鲁比卡丁(lurbinectedin)的活性。最近报告了对该亚型的预先计划分析。该队列中研究者评估的客观缓解率为60%，中位持续时间为5.5个月，疾病控制率为95%。审查率为53%，中位总生存期为16.2个月。值得注意的是，分别有60.9%和27.1%的患者在1年和2年时存活。
最常见的治疗相关不良事件是血液系统疾病。55%的患者出现中性粒细胞减少症，10%的患者出现贫血，10%的患者出现血小板减少症。在大约5%至10%的患者中注意到AST[天冬氨酸氨基转移酶]和AFP[甲胎蛋白]增加。没有报告发热性中性粒细胞减少症的病例。
Zepzelca鲁比卡丁(lurbinectedin)是一种铂敏感复发小细胞肺癌的有效治疗方法，特别是对于无化疗间隔大于180天的患者，安全性可接受。 这些令人鼓舞的结果表明，在这些患者中，Zepzelca鲁比卡丁(lurbinectedin)可能是另一个有价值的工具和治疗选择，而不是铂再激发。

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一个亚型，约占所有肺癌的15%。与其它亚型的肺癌（统称为非小细胞肺癌）相比，小细胞肺癌对于放疗以及初治化疗方案更加敏感，但疾病进展更快、恶性程度更高，且在多初治数月至1年内复发。复发的小细胞肺癌患者对于各种治疗方案广泛抵抗，生存形势不容乐观。

从流行病学的角度来说，绝大多数（约95%）的小细胞肺癌患者曾有过吸烟史，且多为重度吸烟者。

小细胞肺癌早期症状不明显，确诊时经常已经发展到了全身转移阶段。再加上患者各靶点突变率低、对于各类常见的靶向药物治疗均不敏感，长期以来治疗方案多依赖化疗，但初治后极易复发、耐药，患者5年生存率仅有2%~7%。

免疫检查点抑制剂药物的问世，为小细胞肺癌的治疗带来了全新的突破。2020年的ASCO大会和ESMO大会上，许多针对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一二线免疫治疗方案公开了最新数据，新型药物的疗效令人备受鼓舞。

一二线治疗屡添新突破，免疫疗法实力初展

历史上，根据NCCN（美国）和CSCO（中国）的肺癌指南，小细胞肺癌患者的一线治疗以依托泊苷+含铂化疗（或联合手术或化疗）为主，二线治疗以拓扑替康康化疗为主[见附录1]。

而近期，新型免疫治疗药物，如得瓦鲁单抗（Durvalumab，Imfinzi）、阿特珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）和鲁比卡丁（Lurbinectedin，Zepzelca）等的问世，为小细胞肺癌的治疗带来了根本性的突破。

• CASPIAN试验：得瓦鲁单抗一线治疗，死亡风险降低27%

2020年ASCO大会上公开的Ⅲ期CASPIAN研究对比了标准化疗与化疗+得瓦鲁单抗一线治疗小细胞肺癌的疗效。

对于同为广泛期小细胞肺癌的成年患者，单独应用化疗的患者中位总生存期为10.5个月，而接受化疗+得瓦鲁单抗治疗的患者为12.9个月。

这一数据看起来可能差别还不够明显，但将时间拉长，接受化疗的患者2年后仍存活的比例（2年生存率）为14.4%，化疗+得瓦鲁单抗治疗的患者2年后却有22.2%仍存活！

在无进展生存方面，得瓦鲁单抗的加入也同样为患者带来了生存优势。在接受化疗后12个月仍保持无进展生存的患者仅有5.3%，但接受化疗+得瓦鲁单抗治疗的患者，16.9%仍保持着无进展生存！

整体来说，得瓦鲁单抗的应用，使患者的死亡风险降低了27%。

2020年3月27日，得瓦鲁单抗+依托泊苷+铂类化疗（卡铂或顺铂）作为小细胞肺癌一线新疗法获批时专家指出，得瓦鲁单抗+化疗的中位总生存期可以达到13.0个月，中位无进展生存期为5.1个月，整体缓解率可以达到68%。

长期以来，拓扑替康一直作为小细胞肺癌的二线推荐治疗方案受到各大指南推荐并应用于临床[见附录1]，患者应答率仅约5%~24%。而新药鲁比卡丁的问世，终于为小细胞肺癌二线治疗翻开了崭新的一页。

鲁比卡丁是RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，主要用于阻断细胞的转录过程，正在进行有丝分裂的细胞发生畸变、凋亡，因此具备抗癌的效果。在Ⅱ期篮子试验（NCT2454972）中，所有患者均为一线铂类化疗后的患者，并在试验中接受鲁比卡丁单药治疗。

结果显示，所有患者的整体缓解率达到35.2%，疾病控制率为68.6%。与既往拓扑替康二线治疗的历史数据相比，提升了两倍以上！

研究随访共17.1个月，患者中位缓解持续时间5.3个月，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期9.3个月；患者6个月生存率67.1%，12个月生存率34.2%。

研究同时观察了患者化疗与复发并接受新疗法治疗之间的间隔时间对于患者缓解率的影响。间隔＜90天的患者，整体缓解率22.2%，疾病控制率51.1%；间隔≥90天的患者，整体缓解率45%，疾病控制率81.7%。

这说明，对于那些复发更早的患者来说，鲁比卡丁二线治疗的疗效并不如一线治疗方案疗效维持更久的患者。这样的结果也从侧面反映出了初治疗效对于患者治疗全程及后续生存水平的重要意义。

长生存期的患者有哪些特征？

阿特珠单抗同样是一款获批用于小细胞肺癌一线治疗的免疫药物。在Ⅲ期IMpower133研究中，使用阿特珠单抗+依托泊苷+含铂化疗方案治疗的患者，中位总生存期12.3个月，中位无进展生存期5.2个月，均显著超过了使用安慰剂+依托泊苷+含铂化疗方案治疗患者的10.3个月和4.3个月。

一项发布于2020年9月1日的研究报告中，详细分析了接受一线化疗+阿特珠单抗治疗的广泛期小细胞肺癌患者中，长期生存者所具备的特征。研究者主要观察了年龄、性别、ECOG评分、乳酸脱氢酶水平和基线时脑转移这五项特征。

研究中将接受治疗后存活期超过18个月的患者定义为长期生存者，接受阿特珠单抗治疗的患者中长期生存者比例（33.5%）显著高于接受化疗的患者（20.4%）。其统计结果如图：

在所有患者中，年龄较低（＜65岁）、ECOG评分较低（0分）、乳酸脱氢酶水平不高于正常值的患者中长期生存者比例较高；同时这部分患者更容易从阿特珠单抗治疗中获益。除此以外，女性患者从阿特珠单抗治疗中的获益更加显著。

此外，在基线发生了脑转移的患者中，接受阿特珠单抗+化疗治疗的患者长期生存者比例为23.5%，这一比例在接受化疗的患者中仅为12.5%；显然，阿特珠单抗+化疗对于发生了脑转移的患者来说疗效比单用化疗更加显著。

化疗新药亦有进展，潜力可期

与免疫治疗和靶向治疗相比，化疗的疗效常常落于下风。但化疗仍然是一种非常重要的“兜底”治疗手段，同时也是各类免疫治疗最好的“搭档”。多样且有效的化疗手段，同样能够有效延长患者的生存期。

• 国内自主研发新药带来突破的希望！

化疗药物也分多个种类，以多柔比星为代表的蒽环类药物占据了重要的一席。以经典化疗药物米托蒽醌为基础，我国药企研发了一款新型的化疗药物。

盐酸米托蒽醌脂质体脱胎于米托蒽醌，与多柔比星（阿霉素）同属于蒽环类药物。这一类药物的特点在于，它们能治疗的癌种比其他任何类型的化疗药物都要丰富，同时疗效较好，是目前最有效的化疗方案之一。适用蒽环类药物的癌种包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌等。

临床研究显示，与多柔比星相比，米托蒽醌的心脏毒性较小，安全性更好。其抗肿瘤活性与多柔比星相当或略高，同时明显高于环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、长春新碱和阿糖胞苷，且抗瘤谱广，可用于多个癌种的治疗。米托蒽醌与很多常用抗肿瘤药有协同作用，与多柔比星只有部分交叉耐药性。

目前，米托蒽醌二线治疗小细胞肺癌的临床试验正在招募中。仅接受过含铂类化疗或放化疗方案系统性一线治疗的患者，均可以将病例资料发送至招募中心邮箱进行申请，或联系我们进行详细咨询。为了保证患者获得更好的疗效，研究主要纳入年龄在18~70岁的患者。

2020年CSCO指南推荐局限期小细胞肺癌初始（一线）治疗方案：

2020年CSCO指南推荐广泛期小细胞肺癌初始（一线）治疗方案：

2020年CSCO指南推荐复发性小细胞肺癌二线推荐治疗方案：

2020年CSCO指南推荐复发性小细胞肺癌三线推荐治疗方案：

■ 本文由基因药物汇作者医学部Erica原创，未经允许请勿转载。