【摘要】：脂肪族聚碳酸酯由于具有良好的生物相容性、生物可降解性和机械性能，在外科手术缝合线、骨固定材料以及药物控制释放上已经得到广泛的研究和应用。脂肪族聚碳酸酯的合成方法主要有酯交换法、光气缩合法、环氧化物和二氧化碳加成聚合法以及环状碳酸酯单体开环聚合法。其中，环状碳酸酯单体开环聚合法具有聚合过程热效应低、聚合速度快和产物分子量高等优点，已经成为合成脂肪族聚碳酸酯最主要的方法。通过改变主链的化学结构，聚碳酸酯能够具有优良的物理、化学和生物学性能以满足不同的需要。引入不同的功能基团，譬如羧基、氨基、羟基等，能够给材料提供进一步的化学修饰。 目前人们已从甘油、三羟甲基乙/丙烷、季戊四醇、二羟甲基丙酸、二羟基丙酮、糖分子等出发合成各种各样聚碳酸酯，并且这些聚碳酸酯可进一步功能化，使其具有更广泛的物理化学性质和应用价值。在本论文研究工作中，设计和制备了几种功能化脂肪族聚碳酸酯。 本论文第一章概述了脂肪族聚碳酸酯的分类、合成方法、功能化改性及其在生物医学上的应用。 在第二章中，设计和制备了一种带有聚乙二醇单甲醚侧链的两亲性嵌段-接枝共聚物PCL-b-[DTC-co-(MTC-mPEG)]。首先，苄醇引发ε-己内酯（ε-CL）开环聚合制备单羟基聚己内酯PCL-OH。然后，PCL-OH引发2,2-二甲基三亚甲基碳酸酯（DTC）和聚乙二醇化碳酸酯大分子单体（MTC-mPEG）本体聚合得到目标产物。PCL-b-[DTC-co-(MTC-mPEG)]的主链由生物可降解的聚已内酯和聚碳酸酯组成，侧链是生物相容性良好的聚乙二醇。和其他大分子内酯单体相比，MTC-mPEG的合成比较简单。两亲性嵌段-接枝共聚物PCL-b-[DTC-co-(MTC-mPEG)]在水中自组装形成粒径分布较窄的胶束。 在第三章中，通过叠氮化碳酸酯单体的开环聚合制备了一种叠氮化聚碳酸酯，这类聚碳酸酯可进一步和炔基化合物进行点击化学反应。首先，2,2-二叠氮甲基-1,3-丙二醇和氯甲酸乙酯在三乙胺存在下关环合成一种新型的六元环叠氮化碳酸酯单体，2,2-二叠氮甲基三亚甲基碳酸酯（ADTC）。然后，通过ADTC和DTC的开环聚合制备叠氮化聚碳酸酯PADTC-co-PDTC。最后，叠氮化聚碳酸酯PADTC-co-PDTC在溴化亚铜-三乙胺催化下和各种炔基化合物（如丙炔基聚乙二醇醚，丙炔醇，N,N’-二甲基丙炔胺，甲基丙烯酸丙炔酯）发生点击化学反应得到功能化聚合物。因此，本章提供了一种制备功能化碳酸酯聚合物的新方法。另外，聚乙二醇接枝聚碳酸酯PDTC-g-PEG在水中自组装形成稳定的胶束，可以作为药物载体。 在第四章中，由聚乙二醇单甲醚引发DTC和ADTC开环聚合，然后聚合物上的叠氮基团和棕榈酸丙炔酯发生点击化学反应合成了两亲性嵌段-接枝共聚物mPEG-b-P(DTC-ADTC-g-Pal)。将mPEG-b-P(DTC-ADTC-g-Pal)的四氢呋喃溶液在水中透析除去有机溶剂得到稳定的胶束溶液。动态光散射测量结果显示胶束尺寸分布较窄。透射电子显微镜照片表明胶束是纳米尺寸的圆球。接枝结构有利于提高载药量和包封率。而且，mPEG-b-P(DTC-ADTC-g-Pal)的毒性较低，其载药胶束释放药物也比较稳定。 在第五章中，合成了一种带有二甲氨基侧基的水溶性聚碳酸酯，聚(2-二甲氨基三亚甲基碳酸酯)（PDMATC）。首先，通过2-二甲氨基-1,3-丙二醇和三光气在三乙胺存在下关环制备六元环碳酸酯单体，2-二甲氨基三亚甲基碳酸酯（DMATC）。然后，DMATC在脂肪酶Novozym-435催化下本体开环聚合得到水溶性脂肪族聚碳酸酯PDMATC。PDMATC不仅毒性较低，而且具有良好的降解性。由于不需要对功能基团进行保护和脱保护，单体和聚合物的制备过程相当简单。 在第六章中，设计合成了主链可生物降解的阳离子聚碳酸酯。首先，2-氨基-1,3-丙二醇和甲基丙烯酰氯反应制得2-甲基丙烯酰氨基-1,3-丙二醇，再用氯甲酸乙酯在室温下发生关环反应得到2-甲基丙烯酰氨基三亚甲基碳酸酯（MATC）。MATC在二氯甲烷溶液中用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）催化开环聚合得到聚(2-甲基丙烯酰氨基三亚甲基碳酸酯)（PMATC）。然后，利用侧基双键和乙二胺或者低分子量PEI的迈克尔加成反应分别制备了带有乙二胺侧基的阳离子聚碳酸酯PTMC-EDA以及带有PEI侧链的聚碳酸酯PTMC-PEI。它们具有与不可降解的25kDa PEI类似的结合pDNA能力，但对细胞的毒性要低得多，加之其生物可降解的主链结构，有望成为高效低毒的基因载体。 在第七章中，用Pluronic引发2-甲基-2-苄氧羰基-三亚甲基碳酸酯（MBC）开环聚合，然后催化氢化脱掉苄基，再利用羧基和间氨基苯硼酸反应制备了苯硼酸功能化两亲性嵌段共聚物Pluronic-PMCC-BA。Pluronic-PMCC-BA在水中通过自组装形成稳定的胶束。由于聚碳酸酯链上只有三分之一的羧基键合了苯硼酸，剩下三分之二还是羧基，聚碳酸酯片段具有良好的亲水性，所以苯硼酸基团在胶束的壳表面。位于聚合物胶束壳上的苯硼酸基团能够有效地识别HepG2细胞并促进药物进入细胞。

【学位授予单位】：武汉大学
【学位授予年份】：2012

　　2011年1月7日上午，我接到医院医务部电话，被告知安徽宿州发生光气泄漏中毒，要求按照卫生部的要求，紧急安排高年资医师赴皖参与救治工作。随后传回的信息和媒体的报道，证实泄漏源为三光气。那么三光气为何物？能够对人体造成什么样的伤害呢？

　　光气是重要的工业原料，广泛应用于农药、医药、有机合成中间体及高分子材料合成等诸多领域。光气毒性较高，能够造成严重的健康损害，而且曾被用作化学战剂，因此其生产和使用受到国际公约的严格限制,于是人们开始寻找光气的替代品。

　　三光气也称为固体光气，化学名称双三氯甲基碳酸酯，由Councler在1880年率先合成，但直到上世纪80年代，固体光气才成功替代光气用于有机合成。三光气常温条件下为白色晶体，类似光气的气味。由于三光气是稳定的固体化合物,能在室温条件下密封保存,运输和贮存都比较安全，所以在工业生产中已越来越广泛地替代光气使用。目前固体光气已经成功地在农药、医药、香料、染料和高分子材料等诸多领域获得应用,是重要的基础化工原料。固体光气在反应环节能生成一氧化碳、二氧化碳、氯化氢、光气等物质，对人和动物的危害主要是光气对机体造成的损害效应。

　　光气化学名称为碳酰氯，常温下为无色气体，具霉变干草或腐烂水果氧气味。光气通过呼吸道吸收进入人体，对人的眼睛及呼吸道产生刺激作用。依据接触浓度的不同，中毒患者可以表现有流泪、畏光、咽部不适、咳嗽、胸闷中毒症状，重度中毒者出现肺水肿及急性呼吸窘迫综合征，患者可以死于呼吸衰竭。由于光气水溶性小，吸入后容易渗透到深部呼吸道和肺泡组织，在经历8-12小时或更长的潜伏期后，出现突然发作的迟发型肺水肿，需引起高度的重视。

　　急性光气中毒在临床上没有特效解毒剂，主要采取对症支持治疗。发生光气泄漏事故，应当尽快使接触者脱离毒物污染环境，所有进入现场的救援者需佩戴防毒面具，从上风向进入救援现场。急性光气中毒的常规治疗包括安静休息、减少活动、纠正缺氧,应用激素和抗氧化剂、碱性合剂雾化吸入,防止肺水肿,预防多脏器功能障碍和支持疗法等。对于发生肺水肿和急性呼吸窘迫综合征的患者，如常规治疗不能缓解病情，常需要采取气管插管或气管切开、呼吸机辅助呼吸等治疗措施。

　　群体光气中毒事件中，患者常有不同程度的紧张、恐惧等心理状态,临床医师和心理医师的及时救治，辅以适当的心理治疗，经常能够使患者尽快摆脱精神因素的困扰,有助于改善患者的预后。

　　（北京朝阳医院职业病与中毒医学科）

氘代的 ω-二苯基脲及其衍生物以及包含这些化合物的药物组合物

本发明涉及氘代的 ω-二苯基脲及衍生物以及含该化合物的药物组合物。 背景技术

已知的 ω-二苯基脲衍生物是 c-RAF激酶活性的化合物。例如在 WO 中公开了一类 ω-羧基芳基取代的二苯基脲， 及其在治疗癌症以及相关疾病中的用途。

因此它被称之为多激酶 抑制剂， 具有双重抗肿瘤作用。

索拉非尼 (Sorafenib；)， 商品名 Nexavar, 是由拜耳公司和 ONXY公司共同研制的 一种新型的口服多激酶抑制剂，由于它在一项针对晚期肾癌的 ΙΠ期临床研究中的卓越 表现， 2005年 12月被 FDA快速批准用于治疗晚期肾细胞癌， 2006年 11月在中国上 市。 然而,索拉非尼 (Somfenib) 具有多种副作用， 例如高血压、 体重减轻、 皮疹等。

然而， 本领域仍需要开发对 mf激酶有抑制活性、 或更好药效学性能的化合物。 发明内容

本发明的目的就是提供一类新型的具有 mf?酶抑制活性和更好药效学性能的化 合物及其用途。 在本发明的第一方面， 提供了一种式 所示的氘代的 ω-二苯基脲化合物、 或其 晶型、 药学上可接受的盐 水合物或溶剂合物：

R¹是卤素 (如 F,C1或 Br)， 一个或多个氘代的或全氘代的 C1-C4垸基；

R⁶是氢、 氘、 或一个或多个氘代的或全氘代的 C1-C4垸基；

R⁷是氢、 氘、 或一个或多个氘代的或全氘代的 C1-C4垸基；

在另一优选例中， 氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含 量 (0.015%) ,较佳地大于 30%,更佳地大于 50%,更佳地大于 75%,更佳地大于 95%, 更佳地大于 99%。

在另一优选例中， 式（I)化合物中的除 H 之外的其他元素（如 N、 C、 0、 F 等）全部或基本上（>99wt%)为丰度最高的天然存在的元素， 例如 ¹⁴N、 ¹²C、 ¹⁶0和 ¹⁹F。

在另一优选例中， 式①化合物至少含有 1个氘原子， 更佳地 3个氘原子， 更佳地 5个氘原子。

在另一优选例中， R¹选自卤素； 更佳的是氯；

在另一优选例中， R²是三氟甲基；

在另一优选例中， R⁶或 R⁷分别独立地选自： 氢、 氘、 氘代的甲基、 或氘代的乙 基； 更佳地， 选自一氘甲基、 二氘甲基、三氘甲基、 一氘乙基、 二氘乙基、三氘乙基、 四氘乙基、 或五氘乙基。

在另一优选例中， R⁶或 R⁷分别独立地选自： 氢、 甲基或三氘甲基。

在另一优选例中， R³、 R⁴或 R⁵分别独立地选自： 氢或氘。

在另一优选例中， R⁸、 R⁹、 R^1Q或 R¹¹分别独立地选自： 氢或氘。

在另一优选例中， R¹²、 R¹³或 R¹⁴分别独立地选自： 氢或氘。

在另一优选例中， 所述化合物是选自下组的优选化合物：

在本发明的第二方面， 提供了一种制备药物组合物的方法， 包括步骤： 将药学上 可接受的载体与本发明第一方面中所述的化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水 合物或溶剂合物进行混合， 从而形成药物组合物。

在本发明的第三方面， 提供了一种药物组合物， 它含有药学上可接受的载体和 本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在另一优选例中， 所述的药物组合物为注射剂、 囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂或颗粒 剂。

在另一优选例中， 所述的药物组合物还含有另外的治疗药物， 所述的另外的治 疗药物为癌症、 心血管疾病、 炎症、 免疫性疾病、 肾病、 血管发生 (angiogenesis；)、 前列腺疾病的药物。

在本发明的第四方面， 提供了本发明第一方面中所述的化合物， 或其晶型、 药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用于制备抑制磷酸激酶 (如 mf激酶) 的药物组合物。

在另一优选例中， 所述的药物组合物用于治疗和预防以下疾病： 癌症、 心血管 疾病、 炎症、 免疫性疾病、 肾病、 血管发生 (angiogenesis；)、 或前列腺疾病。

在另一优选例中， 所述的癌症包括 (但并不限于；)： 非小型细胞肺癌、 子宫癌、 直 肠癌、 脑癌、 头癌、 颈癌、 膀胱癌、 前列腺癌、 乳腺癌、 固体肿瘤、 肾癌、 血癌、 肝 癌、 胃癌、 或胰腺癌。

在本发明的第五方面， 提供了一种治疗方法， 它包括步骤： 给需要治疗的对象 施用本发明第一方面中所述的化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂 合物， 或施用本发明第三方面中所述的药物组合物， 从而抑制磷酸激酶 (如 mf?酶)。 较佳地， 所述的疾病包括： 癌症、 心血管疾病、 炎症、 免疫性疾病、 肾病、血管发生、 或前列腺疾病。

在本发明的第六方面， 提供了制备化合物 N-(4-氯 -3-(三氟甲基）苯 基) -_Ν，-(4-(2-(Ν-Γ,Γ,Γ-三氘甲基氨基甲酰基 )-4-吡啶基氧)苯基)脲的方法，

(a) 在惰性溶剂中及碱存在下: 式 in化合物与式 V化合物反应，形成所述化合物;

或者， 所述方法包括：

式中， R为 C1-C8直链或支链垸基， 或芳基；

或者， 所述方法包括：

(c) 在惰性溶剂中， 4-氯 -3-三氟甲基苯异氰酸酯 (環)与式 5化合物反应， 形成所述 的化合物； 溶剂

或者， 所述方法包括：

(d) 在惰性溶剂中， 在 CDI和 ( 11₂(：1₂存在下， 式 5化合物与式 6化合物反应， 形成所述的化合物。

在另一优选实施例中， 式 III化合物是通过以下该方法制备: (i) 对羟基苯胺（ I )和4-氯 -3-三氟甲基苯胺 ( II )缩合得到 ΙΠ化合物:

然后， XI化合物在酸或碱条件下， 脱甲基得到 ΙΠ化合物 _t

在另一优选例中， 式 VII化合物通过以下方法制备：

VI化合物与对羟基苯胺在碱作用下， 生成 νπ化合物：

式中， X是氯、 溴或碘； R为 C1-C8直链或支链垸基， 或芳基。

应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例;)中具 体描述的各技术特征可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在 此不再 累述。 附图说明

图 3是 CM4306和 CM4307对人肝细胞癌 SMMC-7721裸鼠移植模型的抑制作用曲 线图。 图中， "treatment"表示治疗的时间为 14天。 随后为停药后的观察期。 治疗 前 5天是模型制备期。

本发明人经过研究， 意外地发现， 本发明的氘代的 ω-二苯基脲及其药学上可接 受的盐与未经氘代的化合物相比， 具有明显更优异的药物动力学和 /或药效学性能， 因此更适合作为抑制 mf?酶的化合物， 进而更适用制备治疗癌症以及相关疾病的药 物。 在此基础上完成了本发明。

在人肝细胞癌 SMMC-7721裸鼠移植模型进行的药效学实验结果显示， 在 100mg/kg每日的剂量下每日灌胃给药连续 2周， CM4306的抗肿瘤活性的评价指标相对 肿瘤增值率 T/CC/c 为 32.2% ; 而 CM4307的抗肿瘤活性的评价指标相对肿瘤增值率 T/CC/c 为 19.6%， 故抗肿瘤活性的绝对值提高 10%以上， 相对值提高约

同样， CM4309半衰期也显著延长，并且表现出非常显著的抑制肿瘤生长的作用。

如本文所用， "卤素"指？、 Cl、 Br、 和 I。 更佳地， 卤原子选自 F、 C1和 Br。 如本文所用， "垸基 "包括直链或支链的垸基。 优选的垸基是 C1-C4垸基， 例 如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基等。

如本文所用， "氘代"指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。 氘代可 以是一取代、 二取代、 多取代或全取代。 术语 "一个或多个氘代的"与 "一次或多次 氘代"可互换使用。

在另一优选例中， 氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量 (0.015%), 更佳地大于 50%, 更佳地大于 75%, 更佳地大于 95%, 更佳地大于 97%, 更佳地大于 99%, 更佳地大于 99.5%。 在另一优选例中， 式①化合物至少含有 1个氘原子， 更佳地 3个氘原子， 更佳地 5个氘原子。

如本文所用， 术语 " TsOH "表示对甲苯磺酸。 活性成分

如本文所用， 术语 "本发明化合物 "指式 ω所示的化合物。 该术语还包括及式 ω 化合物的各种晶型形式、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物。

如本文所用， 术语 "药学上可接受的盐"指本发明化合物与酸或碱所形成的适合 用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合 物与酸形成的盐。 适合形成盐的酸包括但并不限于： 盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸等无机酸， 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 苯甲磺酸， 苯磺酸等有机酸； 以 及天冬氨酸、 谷氨酸等酸性氨基酸。 制备方法

下面更具体地描述本发明式 ω结构化合物的制备方法， 但这些具体方法不对本发 明构成任何限制。 本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各 种合成方法组合起来而方便的制得， 这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易 的进行。

本发明使用的未氘代的 ω-二苯基脲及其生理上相容的盐的制备方法是已知的。 对应氘代的 ω-二苯基脲的制备可以用相应的氘代起始化合物为原料， 用同样的路线 合成。 例如， 本发明式①化合物可按 WO 中所述的制备方法制备， 不同 点在于在反应中用于氘代的原料代替非氘代的原料。

通常， 在制备流程中， 各反应通常在惰性溶剂中， 在室温至回流温度 (如 0°C?80 °C， 优选0 ?50 )下进行。 反应时间通常为 0.1小时 -60小时， 较佳地为 0.5-48小 时。

以化合物 CM4307为例， 一种优选的制备流程如下：

如合成路线一所示， 对羟基苯胺 (化合物 I )和 3-三氟甲基 -4-氯 -苯胺 (化合物 II )在

NN'-羰基二咪唑、 光气或三光气作用下， 反应得到 1-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基; )-3-(4-羟 基苯基;)脲 (化合物 ΙΠ)。 吡啶甲酸甲酯 (化合物 IV)和氘代甲胺或氘代甲胺盐酸盐在碱 (例 如碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 三乙胺、 吡啶等;)的作用下、 或直接混合反应， 得到吡 啶 -2-(N-l，,r,r-三氘代甲基;)甲酰胺 (化合物 V)。化合物 ΙΠ和化合物 V在碱 (如叔丁醇钾、 氢化钠、 氢化钾， 碳酸钾、 碳酸铯、 磷酸钾、 氢氧化钾、 氢氧化钠;)和任选的催化剂 (如 碘化亚铜和脯氨酸、 或碘化亚铜和吡啶甲酸)的作用下， 得到化合物 CM-4307。 上述反 应在惰性溶剂， 如二氯甲垸、 二氯乙垸、 乙腈、 正己垸、 甲苯、 四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲 基甲酰胺、 二甲基亚砜等中， 温度 0?200°C下进行。

以化合物 CM4307为例， 另一种优选的制备流程如下：

如合成路线二所示， 吡啶甲酸酯 (化合物 VI)和对羟基苯胺 < 合物 I )在碱 (如叔丁 醇钾、 氢化钠、 氢化钾， 碳酸钾、 碳酸铯、 磷酸钾、 氢氧化钾、 氢氧化钠)和任选的催 化剂 (如碘化亚铜和脯氨酸、 或碘化亚铜和吡啶甲酸)的作用下， 得到胺 (化合物 w)。 再 和化合物 II在 NN'-羰基二咪唑、 光气或三光气作用下、 或和 4-氯 -3-三氟甲基-吡啶异 氰酸酯 (化合物 VIII)反应得到脲 (化合物 IX)。化合物 IX和氘代甲胺或氘代甲胺盐酸盐在碱 (例如碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 三乙胺、 吡啶等)的 或直接混合反应得到 化合物 CM4307。 上述反应在惰性溶剂， 如二氯甲垸、 二氯 乙腈、 正己垸、 甲 苯、 四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜等中， 温度 0?200°C下进行。

如合成路线三所示， 对甲氧基苯胺 (化合物 X)和化合物 II在 NN'-羰基二咪唑、 光 气或三光气作用下、或和 4-氯 -3-三氟甲基-吡啶异氰酸酯 (化合物環)反应得到脲 (化合物 XI) 利用本领域已知的各种去甲基方法得到 1-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基) -3-(4-羟基苯基) 脲 (化合物 m)。 然后使用和合成路线一中描述的同样方法， 或本领域已知的各种合成 方法， 化合物 ΙΠ和化合物 V反应得到化合物 CM4307。 上述反应在惰性溶剂， 如二氯 甲垸、 二氯乙垸、 乙腈、 正己垸、 甲苯、 四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜 等中， 温度 0?200°C下进行。

以化合物 CM4307为例， 一种特别优选的制备流程如下：

此外， 用化合物 3-氟 -4-氨基-苯酚替换化合物 4， 采用上述合成路线， 可 制得 CM4309 o

氘代可以通过氘代甲胺引入的。氘代甲胺也可以通过已知的文献方法如下方法制 备， 如氘代硝基甲垸的氢化加氢反应。

或者， 可通过以下反应得到氘代甲胺或其盐酸盐。 硝基甲垸在碱 (氢化钠、 氢化 钾、 氘代氢氧化钠、 氘代氢氧化钾、 碳酸钾等；)， 或在相转移催化剂下， 和氘水反应 得到氘代硝基甲垸， 如有必要， 重复上述实验， 以得到高纯度的氘代硝基甲垸。 氘代 硝基甲垸还原， 如锌粉、 镁粉、 铁或镍等作用下， 得到氘代甲胺或其盐酸盐。

其具体合成方法在实施例 1中有详细的说明 药物组合物和施用方法

由于本发明化合物具有优异的对磷酸激酶 (Kinase)例如 mf激酶的抑制活性， 因 此本发明化合物及其各种晶型， 药学上可接受的无机或有机盐， 水合物或溶剂合物， 以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由对 磷酸激酶 (Kinase)例如 mf激酶介导的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗 以下疾病： 癌症， 心血管疾病， 肥胖病， 糖尿病等等。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受 的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。 其中 "安全有效量"指的是： 化合物的量足 以明显改善病情， 而不至于产生严重的副作用。 通常， 药物组合物含有 l-2000mg本 发明化合物 /剂， 更佳地， 含有 10-200mg本发明化合物 /剂。 较佳地， 所述的 "一剂" 为一个胶囊或药片。

"药学上可以接受的载体"指的是： 一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶 物质， 它们适合于人使用， 而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性"在此 指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化 合物的药效。 药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物 (如羧甲基纤维素 钠、 乙基纤维素钠、 纤维素乙酸酯等；)、 明胶、 滑石、 固体润滑剂 (如硬脂酸、 硬脂酸 镁；)、 硫酸钙、 植物油 (如豆油、 芝麻油、 花生油、 橄榄油等；)、 多元醇 (如丙二醇、 甘 油、 甘露醇、 山梨醇等)、 乳化剂 (如吐温 ?)、 润湿剂 (如十二垸基硫酸钠)、 着色剂、 调味剂、 稳定剂、 抗氧化剂、 防腐剂、 无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制， 代表性的施用方式包括 (但并不限于)： 口服、 瘤内、 直肠、 肠胃外 (静脉内、 肌肉内或皮下)、 和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。 在这些固 体剂型中， 活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体;)混合， 如柠檬酸钠或磷酸 二钙， 或与下述成分混合： （a) 填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸； （b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯基吡咯垸 酮、 蔗糖和阿拉伯胶； （C) 保湿剂， 例如， 甘油； (d) 崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合硅酸盐、 和碳酸钠； （e) 缓溶剂， 例如石蜡; (f) 吸收加速剂， 例如， 季胺化合物； （g) 润湿剂， 例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土； 和 (i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚 乙二醇、 十二垸基硫酸钠， 或其混合物。 胶囊剂、 片剂和丸剂中， 剂型也可包含缓冲 剂。

固体剂型如片剂、 糖丸、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备， 如肠 衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂， 并且， 这种组合物中活性化合物 或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的 实例是聚合物质和蜡类物质。必要时， 活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种 形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆或酊 剂。 除了活性化合物外， 液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂， 如水或其 它溶剂， 增溶剂和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1,3- 丁二醇、 二甲基甲酰胺以及油， 特别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油 和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外， 组合物也可包含助剂， 如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜味剂、 娇味剂和香料。

除了活性化合物外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八垸醇、 聚氧 乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、 分散液、 悬浮液或乳液， 和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含 水和非水载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、 散剂、 贴剂、 喷射剂和吸入 剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、 缓冲剂， 或必要时 可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药， 或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。 使用药物组合物时， 是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动 物 (如人)， 其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量， 对于 60kg体重的人而言， 日给药剂量通常为 l?2000mg， 优选 20?500mg。 当然， 具体剂量还应考虑给药途径、 病人健康状况等因素， 这些都是熟练医师技能范围之内的。 本发明的化合物与现有技术中已知的不携带氘的化合物相比， 具有一系列优点。 本发明的主要优点包括：

(1) 本发明化合物对磷酸激酶 (Kinase)例如 mf激酶具有优异的抑制性。 (2) 通过氘化这一技术改变生物体中的代谢， 使药物的代谢变得困难， 这导致初 次通过效应 (First-pass effect)的降低。 在这种情况下， 可以改变剂量并形成长效制剂， 其也可以长效制剂的形式改善适用性。

(3)通过氘化还改变了药物动力学作用，因为氘代化合物完全形成另一水合物膜， 以致在生物体中的分布明显不同于未氘代的化合物。

(4) 用氘取代化合物中的氢原子， 由于其同位素效应， 能够提高化合物在动物体 内的药物浓度， 以提高药物疗效。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。应理解， 这些实施例仅用于说明本发 明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照 常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则份数和百分比为重量 份和重量百分比。

在配有尾气处理装置的 250 mL单颈圆底烧瓶中，加入氯化亚砜 (60 mL), 维持温 度在 40?50 °C之间， 向其中缓慢的滴加无水 DMF(2 mL), 滴加完毕后， 继续搅拌 10 分钟， 在 20分钟内向其中分批加入烟酸 (20 g， 162.6 mmol) , 溶液的颜色逐渐由绿色 转变为浅紫色。 将温度升到 72 °C， 搅拌回流 16小时， 产生大量的固体沉淀物。 冷却 到室温， 用甲苯 (100 mL)稀释， 浓缩至近干， 然后再用甲苯稀释， 浓缩至干。 过滤， 用甲苯洗涤， 得到淡黄色的 3-氯 -吡啶 -2-甲酰氯固体。 冰浴下将此固体慢慢的加入到 氘代甲胺的四氢呋喃饱和溶液中， 维持温度低于 5 °C， 继续搅拌 5小时。 浓缩， 加乙 酸乙酯， 析出白色固体， 滤除， 滤液用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干， 得到淡黄色的

将反应液温度升到 80°C后继续搅拌过夜。 TLC检测反应完毕， 冷却到室温， 将反应液倒入乙酸乙酯 (150 mL)和饱和食盐水 (150 mL)的混和溶液中， 搅拌分层， 静 置后分液， 水层用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)，合并萃取液，用饱和水洗涤 (100 mLx3)， 无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色的 4-(4-氨苯氧基) -2-吡啶 -(N-Γ, Γ,Γ-三氘代甲基)

溶液，室温下继续搅拌 18小时。 TLC检测反应完毕，旋去部分二氯甲垸溶剂至 100 mL 左右， 室温放置数小时， 有大量白色固体析出， 抽滤， 固体用大量二氯甲垸洗涤。 滤 液浓缩去除部分溶剂后，又析出部分固体，合并两次固体，用大量二氯甲垸再次洗涤， 得到白色粉状的 N-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基) -Ν，-(4-(2-(Ν-Γ, Γ,Γ-三氘甲基氨基甲酰 基)

另外， 可将化合物 CM4307溶于二氯甲垸中， 与过氧苯甲酸进行反应， 制得相 应的氧化产物： 4-(4-(3-(4-氯 -3- (三氟甲基） 苯基)脲基)苯氧基 )-2-(Ν-Γ,Γ, Γ-三氘甲基 氨基甲酰基;)吡啶 -1-氧 实施例 4-氯吡啶 -2-(N-l ,r,r-三氘代甲基)甲酰胺 (3)的制备

得纯品氘代甲基邻苯二甲酰亚 胺 14 收率 90%

b) 氘代甲基邻苯二甲酰亚胺 (12.5g, 0.077mol)溶于适量盐酸 (6N 50ml)中， 于封管中 回流 24-30小时， 反应液冷却至室温后， 置于冰箱中冷却到零度以下， 过滤析出的固 体， 用冷的去离子水洗涤， 收集滤液， 旋蒸除水并干燥得 加入无 水 DCM(lOOml)于氘代甲胺盐酸盐中， 并加入 4-氯烟酸甲酯盐酸盐 (6.52g, 0.038mol, 0.5

按实施例 1中所述的方法， 不同点在于： 用 CD₂HNH₂替换 CD₃NH₂， 从而制得 目标化合物。 实施例 化合物 N-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基) -Ν -(4-(2-(Ν-Γ-氘甲基氨基甲酰 基) -4-吡啶基氧;)苯基;)脲的制备： 按买施例 1中所述的方法， 不同点在于： 用

-4-吡啶基氧;)苯基;)脲的制备：

基甲酰基) -4-吡啶基氧;)苯基;)脲的制备：

按买施例 1 中所述的方法， 不同点在于： 用 2-氘 -6-羧基吡啶替换烟酸， 3， 5- 二氘 -4-氨基苯酚替换对氨基苯酚， CH₃NH₂替换 CD₃NH₂， 从而制得目标化合物。 实施例 9 化合物 N-(4-氯 -3- (三氘甲基)苯基) -N，-(4-(2-氘 -6-(N-甲基氨基甲酰 基) -4-吡啶基氧;)苯基;)脲的制备：

按买施例 1中所述的方法， 不同点在于： 用 2-氘 -6-羧基吡啶替换烟酸， 用 5-氨 基 -2-氯-三氘甲基苯替换 5-氨基 -2-氯-三氟甲基苯， CH₃NH₂替换 CD₃NH₂， 从而制得 目标化合物。 实施例 10 化合物 N-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基)

按实施例 1中所述的方法， 不同点在于： 用 3， 5-二氘 -4-氨基苯酚替换对氨基苯 酚， 从而制得目标化合物。 实施例 13 化合物 Ν-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基) -Ν，-(4-(2-氘 -6-(Ν-Γ,Γ,Γ-三氘甲 基氨基甲酰基 )-4-吡啶基氧;)苯基;)脲的制备：

按买施例 1中所述的方法， 不同点在于： 用 2-氘 -6-羧基吡啶替换烟酸， 从而制 得目标化合物。 实施例 14 化合物 Ν-(4-氯 -3- (三氟甲基)苯基) -Ν，-(4-(2-(Ν-Γ,Γ-二氘乙基氨基 甲酰基 )-4-吡啶基氧;)苯基;)脲的制备：

)-4-吡啶基氧;)苯基;)脲的制备：

按实施例 1中所述的方法， 不同点在于： 用 5-氨基 -2-氯-三氘甲基苯替换 5-氨基 -2-氯-三氟甲基苯， 从而制得目标化合物。 实施例 17: 化合物 CM4307的合成

1： 4-氯 -3-三氟甲基苯基异氰酸酯 A4的制备

获得有机相。水相用甲基叔丁基醚萃取 (lOOmL), 合并有机相 并加入无水硫酸钠干燥并过滤， 减压除去溶剂得到标题化合物， 为浅黄色液体 48g， 纯度 99%, 收率 96%。

并用饱和食盐水 (250 mLX 2)洗涤， 用乙酸乙酯 (100 mLX2) 反萃水相， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除去溶剂得到标题化合物， 为浅黄色液体 109g， 纯度 98%, 收率 83%。

饱和食盐水洗涤 (20 mL)， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得到白色固体 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基; )-3-(4-甲氧基-苯基；) -脲 A6(4.5g)， 收率 52%。

加入氢溴酸 (40%, 1 mL) , 回流 5小时， 冷却至室温， 并加入冰水 (10 mL) , 用乙酸乙酯 (20 mL)萃取， 并用饱和碳酸氢钠溶液 (10 mL)洗涤， 有机层用无水 硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得到标题化合物， 为浅黄色固体 140mg， 纯度 90%, 收率 42%。

(0.8g， 6.05mmol， 0.5eq) , 加热至 80度搅拌反应 1.5小时。 冷却至室温， 加 入乙酸乙酯 (200mL)， 过滤除去无机盐， 用饱和食盐水洗涤 (50mL X 3)， 分层， 有机层 用无水硫酸钠干燥， 过滤减压除去溶剂， 向固体中加入乙腈 (15mL)回流搅拌 2小时， 冷却至室温过滤得到 CM4307 , 为浅黄色固体 3.4g， 纯度 96%, 收率

kg) ,并用甲基叔丁基醚萃取两次 (3.70 kgx2) ,合并有机层，加入无水硫酸钠 (0.50 kg)搅拌干燥 1小时； 过滤， 在水温 40±2°C、 真空度≤-0.09Mpa下， 滤液减压脱溶， 得到标题化合物， 为淡黄色油状液体 2.41 kg, 纯度 99.0%, 收率 98%。

80°C反应 4小时。将釜温降至 40°C后， 加入异丙醇 (7.90kg)搅拌稀释反应 液， 再用异丙醇洗涤反应釜， 并转移至 30 L的反应釜； 在氮气保护下滴加盐酸 (5.81 kg), 滴加完毕后， 搅拌并离心过滤， 并加入纯化水洗涤； 离心的固体转入 50 L的反 应釜， 加入纯化水 (21.00kg)搅拌使之全部溶解； 在氮气保护下， 缓慢滴加碳酸钾溶液 于上述 50L反应釜 (2.5 kg碳酸钾溶于 7升纯化水)， 约 1.5小时滴加完毕； 放料离心 过滤，用纯化水洗涤产品， 并真空干燥 24小时，得到标题化合物， 为淡棕色晶体 2.72 kg, 纯度 99.9%, 收率 78%。

45%的氢氧化钠水溶液 (氢氧化钠 (1.32 g)溶于水 (1.6 mL)) , 加热至 67°C并搅 拌反应 20小时。 冷却至 20°C下， 使反应混合物的温度不超过 25 °C的速度加入 37 % 的浓盐酸 (10mL)。搅拌 1小时， 过滤并用四氢呋喃洗涤 (20mL 将得到的固体溶解于 水中 (60mL)， 将反应液温度降至 10-20°C， 缓慢滴加

室温反应 lOmin, 用冰盐水降至 3±2°C。 向反应釜 中滴加 10.60kg的纯化水， 并控制温度为 3±2°C， 滴完后继续搅拌 30min， 放料离心 过滤， 用二氯甲垸 (7.00kg)洗涤产品， 将得到的产品用真空干燥 24h， 得到类白色粉 末状固体 4.8kg， 纯度 99.8%, 收率 95.4%。

3)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压除去溶 剂后固体用石油醚 (15 mL)与乙酸乙酯 (5 mL)回流搅拌 2小时， 冷却至室温过滤得到 标题化合物， 为褐色固体 1.2g， 纯度 98%, 收率 89%。

-2-甲酰胺 (lg， 5.78mmol, leq)的 DMA(5mL)溶液， 滴加完 毕后， 冷却至室温， 向反应液中加入乙酸乙酯 (200mL)稀释并搅拌 0.5小时， 过滤除 去无机盐， 用水洗涤 (5mL X 3)， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂， 粗品通过层析柱分 离 (石油醚：乙酸乙酯 =4: 1)得到 520mg的 CM4309,为褐色固体，纯度 98%,收率 20%。

(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -氨基甲酸苯酯 B3的制备

加热回流至溶液澄清， 趁热 过滤除去不溶物后， 将滤液加热回流， 加入甲磺酸 (85%, 8.66mmol, 0.6mL, 2 eq), 澄清液保持 0.5分钟左右，关掉油浴自然冷却至室温，搅拌 1小时， 过滤得到不溶物， 50度真空干燥 20小时， 得到标题化合物， 为淡红色固体 2.25g， 收率为 89%。

大鼠采用标准饲料饲养， 给予水和利眠宁。 实验的前一天晚上停止给予利眠宁， 给药后 2小时重新给予利眠宁。试验前 16小时开始禁食。药物用 30% PEG400溶解。 眼眶采血， 采血的时间点为给药后 0.083 小时， 0.25 小时， 0.5 小时， 1 小时， 2 小时, 4 小时， 6小时， 8小时和 24小时。

令大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集 300 uL血样于试管。试管内有 30 ul l% 肝 素盐溶液。 使用前， 试管于 60°C烘干过夜。 在随后一个时间点血样采集完成之后， 大鼠乙醚麻醉后处死。

血样采集后， 立即温和地颠倒试管至少 5 次， 保证混合充分后放置于冰上。 血 样在 4°C5000 rpm离心 5分钟， 将血清与红细胞分离。 用移液器吸出 100 uL血清到 干净的塑料离心管中， 表明化合物的名称和时间点。 血清在进行 LC-MS分析前保存 在 -80°C。 其结果如图 1-2所示。结果显示， CM4307比 CM4306的半衰期 T_1/2延长

从上面结果看出， 本发明化合物在动物体内具有更好的药物动力学， 因而具有 更好的药效学和治理效果。

另外， 通过氘化， 本发明化合物在生物体中的代谢过程有所改变。 特别地使苯 基上的羟化变得困难， 这导致初次通过效应 (First-pass effect)的降低。 在这种情况下， 可以改变剂量并形成长效制剂， 其也可以长效制剂的形式改善适用性。

另外， 通过氘化还改变了药物动力学作用， 因为氘代化合物完全形成另一水合 物膜， 以致在生物体中的分布明显不同于未氘代的化合物。 实施例 23: CM4307对人肝细胞癌 SMMC-7721裸小鼠移植瘤生长抑制的药效 学评价

Balb/c nu/nu裸小鼠， 6周龄， 雌性， 70只， 购自上海试验动物资源中心 (上海西普 尔-必凯实验动物有限公司；)。

SMMC-7721细胞购自中科院上海生命科学院 (上海， 中国；)。

肿瘤裸鼠移植模型的建立： 收获对数生长期的 SMMC-7721细胞， 计数后将细胞 悬于 IxPBS , 调整细胞悬液浓度至 1.5xl0⁷/ml。用 lml注射器在裸鼠右侧腋下皮下接种 肿瘤细胞， 3xl0⁶/0.2ml/鼠。 共接种 70只裸鼠。

在肿瘤体积达到 30-130mm³时， 将动物进行随机分组， 共获得 58只动物， 使各组 肿瘤差异小于均值的 10%， 并开始给药。

试验剂量分组设置见下表：

试验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。每日观察记录临床症状。给药结束 时， 拍照记录肿瘤大小。 每组处死一只小鼠取肿瘤组织， 固定于 4%多聚甲醛。 给药 结束后， 继续观察， 当肿瘤均值大于 2000mm³， 或动物出现濒死状态时， 处死动物， 做大体解剖， 取肿瘤组织固定于 4%多聚甲醛。

肿瘤体积 (； Tumor volume, TV)的计算公式为： TV=axb²/2。 其中 a、 b分别代表肿 瘤测量长和宽。相对肿瘤体积 (relative tumor volume, RTV)计算公式为： RTV=Vt/V。。 其中 V。为分组给药时的肿瘤体积， Vt为测量时的肿瘤体重。抗肿瘤活性的评价指标为 相对肿瘤增值率 T/C(%)，计算公式为：

疗效评价标准： 相对肿瘤增值率 T/C(%)≤ 40%并经统计学分析 p<0.05为有效。 结果如图 3所示。 CM4306和 CM4307单剂量 10、 30、 100mg/kg 每日灌胃给药连 续 2周， 两个化合物均表现剂量依赖性的抑制肿瘤生长作用。 给药结束时， CM4306 的 T/C%分别为

此外， 试验过程中未见其他药物相关毒性反应。 实施例 24 对于 c-Kit、 PDGFR-β蛋白酪氨酸激酶分子水平抑制活性

PBS稀释成 20 μ_β/πι1,包被酶标板。 在包被好酶标板孔内加入受试的二苯基脲样品 (受试样品先用 DMSO配制成 10-² Μ的 储存液， 临用前用反应缓冲液稀释到所需浓度， 加至实验孔内， 使其在 100 μ?反应体 系的终浓度为 10-⁵mol/L)。 同时设立阳性对照孔， 加入阳性对照化合物 Sul

加入用反应缓冲液稀释的 ATP溶液 （ATP终浓度 5 μΜ)，最后，加入用反应缓冲 液稀释的受试酪氨酸激酶。 反应体系总体积为 100 μ1。 同时设立阴性对照孔和无酶对 照孔。

通过下列公式计算样品的抑制率：

化合物 OD值 -无酶对照孔 OD值

阴性对照 OD值 -无酶对照孔 OD值

以上实验结果为两次试验的均值.

3、 评价标准和结果评价

在阳性对照化合物的抑制活性符合参考范围的前提下， 受试化合物在实验浓 度 10—⁵mol/L下， 抑制率大于 50%判定其有效； 抑制率小于 50%判定无效。

肿瘤裸鼠移植模型的建立： 收获对数生长期的 SMMC-7721细胞， 计数后将细胞 悬于 lxPBS , 调整细胞悬液浓度至 1.5xl0⁷/ml， 在裸鼠右侧腋下皮下接种肿瘤细胞， 3xl0⁶/0.2ml/鼠。 共接种 45只裸鼠。 在肿瘤体积达到 30-130mm³时， 将动物进行随机 分组， 共获得 34只动物， 使各组肿瘤差异小于均值的 10%, 并开始给药。 对照组 10 只裸鼠， 治疗组每组 8只裸鼠。 CM4306、 CM4308和 CM4309单剂量 30mg/kg每日 灌胃给药连续 2周； 停药后继续观察， 直至肿瘤体积大于 2000mm³， 试验期间每周 测定两次动物体重和肿瘤大小。 化合物溶解在 Cremophor EL/ethanol/water

肿瘤体积 (Tumor volume, TV)的计算公式为： TV=axb²/2。 其中 a、 b分别代表肿 瘤测量长和宽。相对肿瘤体积 (relative tumor volume, RTV)计算公式为： RTV=Vt/V。。 其中 V。为分组给药时的肿瘤体积， Vt为测量时的肿瘤体重。 抗肿瘤活性的评价指标 为相对肿瘤增值率 T/C(%)， 计算公式为：

实施例 28 药物组合物

按常规方法， 将上述物质混合均匀后， 得到 1000颗胶 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单 独引用作为参考那样。此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技 术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求 书所限定的范围。