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波士顿科学公司药物洗脱支架规划——ELEMENT(TM)系列支架
波士顿科学公司药物洗脱支架规划——ELEMENT(TM)系列支架
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&&& 1、介绍
&&& 突破性铂铬（PtCr）合金和Element支架系列（或平台）新产品是波士顿科学公司（BSC）8年多的研发结果，是在冠状动脉内器械生产领域中卓越的创新、结构和加工的发展为基础制造而成。
&&& 本文对PtCr合金的功能、生物相容性和血管相容性、Element支架结构的独特组件和随后缜密的试验和对这种新产品线的调查研究进行说明。描述了TAXUS Element和PROMUS Element支架系统迭代的临床前和临床规划，从而扩展了源自TAXUS 和PROMUS规划的调查研究数据。
&&& TAXUS Element支架是BSC TAXUS支架系列的第三代产品。TAXUS Element支架采用与TAXUS(TM) Liberté(TM) 和TAXUS(TM) Express(TM)支架相同的聚合物、药物、药物配方和剂量密度。
&&& PROMUS Element支架是第二代PROMUS (Xience V)支架。PROMUS Element支架与当前可用的PROMUS (Xience V)支架相同的聚合物、药物、药物配方和剂量密度。
&&& 由于材料科学和支架结构的进步，实现了薄支撑筋、薄断面和有弹性支架即可达到精确传输性的目标。此外，举例说明了增强的射线不透性、径向强度、抗压性能和Element支架系列（或平台）顺应血管形状和方向能力的重要操作性和在体内的益处。
&&& 使用专利PtCr合金的Element支架系列（或平台）已成为未来波士顿科学公司药物洗脱支架的精选持久性结构
&&& 2、ELEMENT支架平台
&&& 2.1&铂铬合金的生物功能性
&&& 支架的传输性采用钴铬合金得到改善。这使支撑筋厚度减小到超出不锈钢可以提供的厚度，同时依然保持一定程度的射线不透性1。但用钴铬合金制造的支架由于合金的弹性性能而具有较强的弹回性。较新一代的不锈钢支架，如Liberté(TM)，支撑筋厚度是在损害射线不透性的情况下减小的。不锈钢和钴铬都是可以选择用于Element支架的合金；但二者都不能在实现支架的高传输性、薄支撑筋的同时具备最佳的射线不透性和依然保持低弹回性和不锈钢的径向强度。
&&& 铂铬(PtCr)合金是专门为冠脉支架术创造出的第一种合金。铂显示出生物相容性、化学稳定性和耐腐蚀性，因此是生物医学合金中包合物的候选。从20世期90年代早期以来，铂就已成功加入各种可植入的包括冠脉支架在内的医疗器械中：ProPass(TM) 支架(Vascular Concepts, Halstead, Essex, UK)和Valecor(TM)铂支架（CorNova, Inc., Burlington, MA, USA）、大动脉和血管内支架、支架标记和电极（神经刺激、颅内、起搏器、电极、迷走神经刺激器）。2-6
&&& 由于铂的固有冶金耐久性和对射线不透性的显著影响，所以选择铂添加到作为潜在冠脉支架合金的不锈钢（在5%～70%的范围内）中7。为了使合金的性质（包括磁化率、射线不透性、微观结构/稳定性和机械属性）达到最佳，对其性质进行全面表征。必须进行大量的治金处理实验来了解炉内熔料、熔料量、熔化过程、混合过程、清洗过程、固化过程、坯料形成/退火、钻孔、拔管和使用这种新型合金按照目标颗粒尺寸进行的最终退火。随后选择均匀熔入316L不锈钢基体材料的33%铂含量用于最终产品开发。Element PtCr& 合金与其他支架合金的构成比较如表1所示。将PtCr管加工成成品支架需要用激光切割、化学和电化学后处理技术方面的新颖方法。曾经用切割元件的多面、化学结构复杂表面上的激光参数和化学物种的系统表征对激光切割作了非常详细的研究。已研制出在不损坏支架疏松材料的结构和性质的同时均匀地去掉特定表面组分的方法。这样，就可达到激光和后化学处理法与受激光影响材料的高效消除匹配。用多组分化学镀液和独特的同步剥离和抛光铂铬合金所必需的电压控制双极波形设计出了新奇的电抛光处理法。结果是尺寸均匀、明亮、富氧化铬、光滑和圆形表面有助于达到最佳的生物相容性。
&&& 为了研究成品集成支架系统的性能特征，生产出许多几何尺寸不同的原型体，其性能特征包括：最终构成铂铬Element支架系列（或平台）特征的支架射线不透性、机械特性、结构、轮廓、回弹性和可传输性。
表1：支架合金构成比较
&&& Element支架平台结构经过Liberté 和 Express(TM)支架平台的演变，是为了在不损害包括回弹性、抗压性能的重要机械属性的同时提高器械可传输性、一致性和射线不透性。为了在不损害强度、射线不透性、生物相容性或血管生物相容性的同时使支架支撑筋厚度和宽度减小，选择PtCr合金来设计Element支架。与316L不锈钢相比，添加33%铂并相应地减少铁和镍的含量（表1），可使屈服强度增强(PtCr合金66 ksi (455MPa) 与316L SS 46 ksi (317 MPa))。这样可以在保持强度级别与以前的支架相似的同时，减小Ele-ment支架支撑筋的宽度和厚度。
&&& 支架结构对临床结果的影响已在大量的证实支撑筋较薄与再狭窄具有相关性的假设的临床试验中作了研究8-13。
&&& 2.1.1& 铂铬合金的血管相容性
&&& PtCr合金中包括均匀地熔合进316L不锈钢基底材料的33%的铂，该基底材料与用于以前的支架，如NIROYAL(TM)镀金支架（Medinol Ltd, Jerusalem）上所用的表面涂层形成对照。Element支架是从PtCr合金管切割下来，然后进行电镀抛光，最后浸入酸溶液中。这种被称为钝化的处理过程，可将铬吸到支架表面上，并形成富氧化铬的表面。与血管接触的Element支架表面与经过相同的钝化过程的不锈钢的表面相比，是钝态抗腐蚀氧化表面。14
&&& 铂铬合金的生物相容性和血管相容性已通过大量的系列试验得到证实。TAXUS Element 和PROMUS Element支架系统的临床前评估包括对安全性、血管相容性、体内药物释放特性和急性器械性能进行的评估。
&&& 植有裸铂铬合金支架、裸316L不锈钢支架和裸L605钴铬合金支架的血管在所有临床安全参数方面可进行比较，并在未患病猪模型中进行30、90和180天的组织学分辨。
&&& 2.2&ELEMENT支架结构
&&& Element支架是在APEX(TM)扩张球囊导管的基础上安装在定做的支架传输系统上的，以使推进性、轨迹性、支架稳固性和支架展开性达到最大化。Element支架包括几种经过改进的支架性能特征，其中种支架模型跨越了直径范围。尺寸均匀的弯曲段模型，每一个都带有两个用于反转间隔行方向的离心接头，可保持沿着支架上力的平衡。这样也可以使每个段几乎互相独立地运行，从而改善传输性和顺应性。图1所示为未展开的Element支架平台。
图1& Element支架平台
&&& 尖端的冠部被加宽，以便将扩张张力方向转到纵向。这一点结合合金的属性，可降低扩展支架的回弹性，并有助于保持径向强度。尖端是不重合和嵌套形式的，这样可以减少在传输和展开弯曲支架时支撑筋与支撑筋之间的接触。
&&& 与Express(TM)和 Liberté(TM)平台（或结构）相比的Element结构中较薄的支撑筋，与Vision支架的支撑筋相同，可提供较小的系统轮廓，同时保持一定程度的射线不透性。这样就可改善植入支架在荧光检查下的视觉显影。
&&& Express、Vision(TM) (Abbott Vascu-lar Corporation)、BX Velocity(TM) (Cordis Corporation)和Driver(TM) (Medtronic Corporation)支架的结构只有两种覆盖直径范围的模型。也就是说，同一个支架用于2.25 mm～3.0 mm有标签的器械，但安装在尺寸不同的支架传输球囊上。增加模型数量可优化表面与直径范围外动脉的比率，并提供更均匀的药物分布和药物骨架构建，从而可降低斑块脱垂的风险。Element支架有4种跨越直径范围的支架模型。最重要的是，Element支架具有专用于直径2.25mm的专用模型，该模型与较大的模型的相比，每个支架的系统轮廓较小，节段较短（所以较多），从而改善了支架在较弯曲、较复杂和较小血管内的传输性和顺应性。
&&& Element (0.081-0.086 mm)中较薄的支撑筋厚度与PROMUS (Xience V)支架中0.081 mm的支撑筋相当（表2）。与铁和钴相比，铂的密度较大，与316L SS、L605 CoCr 可MP35N Co Cr合金相比，加强了PtCr合金的射线不透性。因此，Element支架较薄的支架支撑筋并不是以削弱支架可见性为代价的。
&&& PROMUS Element和TAXUS Element支架在顺应性、抗压性、回弹性和支架与动脉的比率（表2）的性能方面，显示出等于或优于等效器械PROMUS (Xience V)，TAXUS(TM) Express(TM)和Liberté(TM)支架的性能。
&&& 这些性能测量值在作为整体测量时，是支架执行其保持血管腔和弯曲部分的机械性能能力的代理项，从而使支架支撑筋与血管壁的贴合达到最佳。
&&& 径向强度测度抗压性能与支架保持血管腔的能力有关。ROMUS& Element 和TAXUS Element支架(0.26 N/mm)的抗压性能在TAXUS(TM) Liberté(TM)支架(0.24 N/mm)的抗压性能范围内。与PROMUS (Xience V) (0.11 N/mm)、Cypher(TM) (0.17 N/mm)和& Endeavor(TM) 支架(0.14 N/mm)的也不相上下。
&&& 回弹性是支架保持其初始扩张直径和最小化血管贴壁不良风险能力的测度。PROMUS Element和TAXUS Element支架的展开后回弹性的范围为1.74-3.64%，跨越所有支架直径。这些值属于如回弹性比较中所示的市售支架的范围内：PROMUS Element 和TAXUS Element (3.0%)、PROMUS (Xience V) (4.6%)、TAXUS Liberté (2.8%)、Cypher (3.4%)和En-deavor Stents (5.1%)。
&&& 顺应性与支架不减小血管笔直性的同时支持弯血管的能力有关，也是减小血管受损的潜势预报。支架刚性增强限制了在弯曲段和可能导致与再狭窄有关的链索效应的弯曲部分中的使用15。PROMUS Element和TAXUS Element支架与其他平台(TAXUS Liberté 0.09 Nmm, Cypher 1.0 Nmm,& PROMUS (Xience V) 0.30 Nmm和Endeavor支架0.06 Nmm)）相比，其顺应性(0.04 Nmm)已得到改善。
&&& PROMUS Element和TAXUS Element支架可保持与其他支架相同的血管壁机械支持，并致力于通过新设计特点改善重要性能。另外，影响PROMUS Element和TAXUS Element支架的临床安全性和性能主要结构和性能标准，即顺应性、抗压性能、表面与动脉之间的比率和回弹性，与PROMUS(TM) (Xience V)、TAXUS(TM) Liberté(TM) 和TAXUS(TM) Express(TM)的相当或更好。这些等效器械的每一个都分别得到TAXUS和SPIRIT临床规划的证实，这两种临床规划已通过100,000个随访患者-年期间在45,000多名患者中累计证实了临床安全和性能。
表2：药物洗脱支架的支架平台规格比较*
&&& 注释：数据代表2.5mm直径比较数据；存档数据。试验由波士顿科学公司完成。TAXUS Element n=15, TAXUS Liberté n=8,& Xience V n=10, Cypher n=3 and Endeavor n=3。台架试验结果可能不一定是临床性能的指征。缩略词：N/mm=牛顿/毫米；Nmm=牛顿毫米；%OD=观测到的减小百分比
图2 DES平台之间的回弹性、径向强度和顺应性比较
&&& 2.3.&TAXUS ELEMENT支架
&&& 2.3.1.&TAXUS Element支架涂层
&&& TAXUS Element支架上的涂层包括聚合物基体材料、称为SIBS (Translute(TM))的聚合物（苯乙烯-异丁烯-苯乙烯）和活性药物组分、紫杉醇。紫杉醇是一种与紫杉属和混合物隔离的白色粉末。其与微管的结构组件β-Tubulin相结合，从而干扰许多依赖微管的细胞处理，如细胞增殖、细胞迁移、细胞活化、分泌过程和信号转导16,17。紫杉醇以剂量依存性方式对准大量的细胞种类，包括炎性细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和血小板。在人体平滑肌细胞中，从TAXUS支架上洗脱出的低剂量药物可阻止细胞增殖（抑制细胞效应）18。每个TAXUS Element支架上每平方毫米支架表面积上涂有8.8%配方（聚合物涂层中的紫杉醇重量百分比）的1.0 ug紫杉醇。其聚合物基质、剂量密度和配方与用在TAXUS& Express支架和TAXUS Liberté支架上的相同。8.8%紫杉醇缓释（SR）配方可向植入支架血管段提供受控药物输送。到目前为止，波士顿科学公司已将该药物/聚合物组合在3种平台间传导成功：NIR(TM) 支架 (Medinol Ltd. Jerusalem)、Express支架、Liberté(TM)支架，现在已传导到Element支架上。图3所示为各代TAXUS支架的支撑筋和聚合物厚度。
图3 BSC TAXUS(TM)支架的DES支撑筋和聚合物厚度（um）
&&& 2.3.2& TAXUS Element临床规划
&&& 在TAXUS Element支架上执行了综合分析台架试验，并将结果与TAXUS(TM) Liberté(TM) 和 TAXUS(TM) Express(TM)的结果做了比较。临床前动物研究证明TAXUS Element、TAXUS Liberté和TAXUS Express支架的血管相容性、早期和晚期愈合、安全性相同，药物释放规律相似。图4所示为在猪冠状动脉模型中重叠的AXUS Element与TAXUS Liberté 和 TAXUS Express支架相比，具有相同的愈合效果。
图4 重叠的猪冠状动脉模型中的愈合效果
&&& BSC TAXUS临床规划提供了证实治疗冠状动脉疾病中所用的TAXUS支架的安全性和疗效的大量临床证据。越来越多的复杂患者群、病变和手术通过临床、血管造影和IVUS结果得到评估。源自TAXUS临床规划的历史性试验设计和重要临床结果在附录1、附录2和附录3中作了总结。
&&& 总之，这些研究证明了从患病冠状动脉中不同支架平台（即TAXUS(TM) NIR(TM)支架（TAXUS I、II 和III 试验）、TAXUS Express支架（TAXUS IV, V-de novo, V-ISR, VI, SYNTAX试验和ARRIVE注册研究）和TAXUS(TM) Liberté支架（TAXUS ATLAS试验和OLYMPIA注册研究））传输来的紫杉醇的安全性和效力。
&&& 可证实直接支持TAXUS Element支架的相关临床数据是通过PERSEUS临床规划（Workhorse和Small Vessel研究获得的。19PERSEUS Workhorse研究是比较TAXUS Element支架和TAXUS(TM) Express2(TM)支架的随机化非劣效临床试验。PERSEUS Small Vessel研究是使用TAXUS Element支架治疗参考段血管直径在2.25mm～2.75mm的血管中的病变进行评价的单组优越性研究。从PERSEUS临床规划获得的数据将支持针对波士顿科学公司的下一代铂铬（PtCr）合金紫杉醇洗脱冠脉支架的CE认证、FDA和日本注册审批。这些研究最近完成了独立CEC裁定和主要终点分析。
表3 PERSEUS WH (Work Horse)和SV (Small Vessel)研究
&&& 注释：粗体字代表的统计显著比较。缩略词：BMS=裸金属支架；MACE=重大不良心脏事件（包括死亡，MI，TVR）；MI=心肌梗死；NZ=新西兰；QCA=定量冠状动脉造影；ST=支架血栓；TLF=靶病变失败（按照缺血导致的靶病变血运重建（TLR）或与靶血管有关的心肌梗死或心源性死亡定义）；TLR=靶病变血运重建；TVR=靶血管血运重建；US=美国。
&&& PERSEUS Workhorse试验同时满足其主要终点和次要终点（表3），证明TAXUS Element支架与TAXUES(TM) Express2(TM)支架相比在安全性和疗效方面具有非劣效性。此外，PERSEUS小血管研究也同时满足其主要终点和次要终点（表3），证明了TAXUS Element支架在小血管中的安全性和效力。波士顿科学公司再次证明了将一种药物/聚合物组合从一个平台成功转移至另一个平台以便复制疗效性能的能力。采用薄支撑筋的铂铬Element支架满足了在严格监控临床表现条件下维持安全性和疗效的同时改善重要性能。
PROMUS Element支架&&& PROMUS (Xience V)
图5：PROMUS(TM)支架的DES支撑筋和聚合物厚度（um）
&&& 2.4. PROMUS ELEMENT支架
&&& 2.4.1.& PROMUS Element支架涂层
&&& PROMUS Element支架上的涂层包括2层，一层是底漆，一层是混合了抗抗增生性药物依维莫司的活性药物基底层。依维莫司是通过雷怕霉素化学改性获得的新型半合成大环内酯免疫抑制剂20。在细胞水平下，依维莫司可抑制生长因子刺激细胞以可逆方式增殖，从而抑制调节激酶哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性21。这种抑制作用可在晚期G1期通过细胞周期阻滞干扰控制细胞代谢、生长和增殖的功能22。动物研究已证明依维莫司具有与西罗莫司相同的免疫制疫力和毒物性性质20。已用商标Certican(R) (Novartis Phar-maceuticals Inc, East Hanover, NJ, USA)在作为抗排斥治疗的临床前和临床研究中对依维莫司进行了研究20。药物与聚合物配方比与PROMUS(TM) (Xience V)支架的相同。得出的涂层支架上的装药密度（每单位支架表面积上的药物总重量）为1.0 ug依维莫司/ mm2。图5所示为PROMUS Element和PROMUS (Xience V)支架的支撑筋和聚合物厚度。
&&& 使用PROMUS Element支架进行的临床前试验证明了药物释放规律、依维莫司动脉组织水平和血药浓度与PROMUS (Xience V)支架的相同。图6所示为冠状动脉中PROMUS (Xience V) 和PROMUS Element支架的体内依维莫司释放规律百分比，与在最初24小时内获得的释放规律相符(23-36%)。
图6 冠状动脉中PROMUS Element 和& PROMUS (Xience V)支架中依维莫司的释放
&&& 支架植入后60天大部分药物从支架释放出(75-85%)，90天时几乎全部释放出(85-90%)。
&&& PROMUS Element支架的安全性与PROMUS (Xience V)支架、裸金属Element和只涂有聚合物的裸金属Element支架相对照，在大量的180天猪动脉临床前试验中得到证明。结果显示没有与支架相关的死亡或心肌梗死，也没有支架血栓。血管相容性在180天的试验得到证明，没有出现微血栓和管腔血栓，早期（30天）支撑筋和内皮细胞被覆盖，在90天内保持稳定，组织反应安全，伴随有限的炎症，所有器械类型和血管结构的维持具有可比性。
&&& 2.4.2& PROMUS支架临床规划
&&& 临床前研究证明PROMUS Element、PROMUS 和裸金属Element支架的血管相容性和安全性相等，PROMUS Element和& PROMUS支架的药物释放规律相等。另外，PROMUS Element 和PROMUS支架的体内生物等效性也得到确定。
&&& PROMUS (Xience V)支架在SPIRIT First、 SPIRIT II 和 SPIRIT III临床试验中由于自体冠状动脉中原发性病变导致有症状的缺血性心脏病患者中得到研究，这三种试验都获得了主要终点。PROMUS的长期成效研究继续证实其在原发性病变治疗中的安全性和性能。SPIRIT IV和 V试验正在进行中。SPIRIT试验证明了依维莫司在治疗冠状动脉疾病中的疗效，即依维莫司在冠脉支架平台上传输时是安全的。
&&& PROMUS (Xience V)支架的安全性和性能首先在SPIRIT First临床试验中的原发性冠状动脉病变患者中进行了证明。SPIRIT II对PROMUS(TM) (Xience V)支架在更复杂的解剖体（包括在两个不同的那心外膜血管中有最多两个原发性自体冠状动脉病变的患者）中的安全性和性能做了进一步评估。SPIRIT III是用来证明PROMUS支架对TAXUS(TM) Express(TM)2支架的非劣效性的重要临床试验。最后，SPIRIT III 4.0 mm研究是在美国进行的评估直径为4.0 mm PROMUS支架的前瞻性临床试验，目的是证明与SPIRIT III试验的TAXUS Express2支架组相比，PROMUS支架的非劣效性。从SPIRIT临床规划获得的历史性设计和重要临床结果如附录4中的总结。
&&& 直接支持PROMUS Element支架的临床数据是通过PLATINUM临床试验获得的（表4）。PLATINUM试验是于2009年启动的在共1532名患者中以1:1的比例对PROMUS Element支架和PROMUS (Xience V)支架进行比较的随机临床试验。患者入选工作于2009年1月在美国、欧洲、亚太地区和日本开始，在2009年9月初期的随机化研究中结束。PLATINUM研究将对适用于美国的日本的法规递交文件进行证实。同时正在美国、日本和欧洲用历史对照进行着小血管和长病变辅助试验。主要终点是按照由于缺血导致的靶病变（TLR）血运重建、与靶血关有关的心肌梗死（MI，Q波和非Q波）或与靶血管有关的心源性死亡定义的12个月靶病变失败（TLF）率。临床终点将在住院期间和随机化临床试验和非随机化小血管和长病变辅助试验中的30天、6个月、12个月、18个月、2年、3年、4年、和5年期间进行测定。最终，非随机化QCA研究完成了亚太地区植入PROMUS Element支架的100名患者的入选工作。
表4 PLATINUM研究
&&& 缩略词：IA=贴壁不全；LL=长病变；WH= SV=小血管；m=月；QCA=定量冠状动脉造影；RVD=参考段血管直径；TIMI=心肌梗死溶栓；TLF=按照缺血导致的靶病变血运重建（TLR）、与靶血管有关的心肌梗死或心源性死亡定义的靶病变失败；US=美国
&&& 3、总结
&&& TAXUS已通过其临床规划显示出令人满意的结果，还在临床、血管造影和IVUS结果的基础上显示出很好的可重现的安全性和疗效。三种不同支架平台（IR(TM)、Express(TM) 和Liberté(TM)支架）上使用的经过验证的药物/聚合物组合的一致结果支持这种稳定的药物/聚合物组合从一种支架平台到另一种支架平台的可转移性。同样，SPIRIT First、SPIRIT II和枢纽性SPIRIT III试验的临床结果显示出用在PROMUS (Xience V)支架中的依维莫司药物和聚合物组合在治疗原发性冠状动脉病变中安全、有效。波士顿科学公司曾成功地将经过验证的药物/聚合物组合成功转移到经过改善的支架平台上。PtCr Element支架是适用于TAXUS和 PROMUS支架平台的下一代结构。
&&& 为了对药品注册审批和从PERSEUS获得的更多证实数据进行证明，对TAXUS& Element和PROMUS Element支架系统进行了大量调查和分析，PLATINUM临床研究将确定这些新支架系统的发展希望。
&&& 代表Keith D. Dawkins, MD, Mary V. Jacoski, MS, Barbara Huibregste, DVM, Tim Mickley, BSME, and& Donald S. Baim, MD
&&& 参考文献
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注释：粗体字代表的统计显著比较。缩略词：BMS=裸金属支架；CA=加拿大；d=天；EU=欧洲；ISR=支架内再狭窄；IVUS=血管内超声；MACE=重大不良心脏事件（包括心源性死亡，Q波和非Q波MI，TVR）；MI=心肌梗死；mo=月；MR=适度释放；PCI=经皮介入术；PTx=紫杉醇；RVD=参考段血管直径；SR=缓慢释放；ST=支架血栓；TVR=靶血管血运重建；US=美国；%net VO=静腔栓塞百分比；WW=全世界；yr=年；3VD=第3支血管疾病。*只代表SR（市售支架）数据。#编号代表源自安全群的数据，数据代表二次项事件率。NIRx是Medinol Ltd, Jerusalem的商标。&&&& 附录2 TAXUS(TM) Express(TM)研究总结
缩略词-BSC：波士顿科学公司；CE=心脏事件；CEC=临床事件委员会；EU=欧洲；FDA=食品药品管理局；MACE=重大不良心脏事件；MACCE=重大不良心脏和脑血管事件；MI=心肌梗死；mo=月；PCI=经皮冠状动脉介入术；PTx=紫杉醇；RCT=随机临床试验；RVD=参考段血管直径；SR=缓慢释放；TVR=靶血管血运重建；US=美国；WW=全世界；yr=年。a.&SYNTAX中的TVR等于任何血运重建。b.&按照心源性死亡、MI和TVR定义的与TAXUS(TM)支架有关的重大心脏事件（MCE）是由CEC裁定的，包括在主要终点中。CEC还裁定支架血栓。c.&另外，植入支架365天后后需要进行靶血管介入术的患者要进行介入术后1年随访。d.&两（2）个地点由于地点GCP不符合被从研究分析中排除。e.&加入适用于冠脉血管造影术的心导管插入术实验室和有资格使用TAXUS(TM) Express2支架的所有患者可以入选注册研究中。
*与1, 2, 3VD 隔离或相结合，**所有3个血管流域的血运重建
&&& 附录3& TAXUS(TM) Liberté(TM)临床研究总结
注释：粗体字代表的统计显著比较。缩略词：d=天；IMR=独立医学评论员；IVUS=血管内超声；MACE=重大不良心脏事件（包括心源性死亡，Q波和非Q波MI，TVR）；MI=心肌梗死；mo=月；PCI=经皮介入术；PTx=紫杉醇；QCA=定量冠状动脉造影；RVD=参考段血管直径；rec. indef.=建议无限期服用；ST=支架血栓（ARC确定的/可能有的）；TVR=靶血管血运重建；US=美国；%net VO=静腔栓塞百分比；WW=全世界。&&&& 附录4 SPIRIT临床试验总结
注释：粗体字代表的统计显著比较。缩略词：d=天；ITT=意向治疗；IVUS=血管内超声；MACE=重大不良心脏事件；mo=月；NZ=新西兰；RVD=参考段血管直径；rec. indef.=建议无限期服用；ST=支架血栓（ARC确定的/可能有的）；TVR=靶血管血运重建；US=美国；yr=年。TVF是按照由心源性死亡、MI、由于缺血导致的TLR和由于缺血导致的非TLR组成的层次结构定义的。对于非劣效性来说符合P值（统计显著）。
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