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泰能及去甲万古霉素.doc
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3秒自动关闭窗口万古霉素治疗肝移植并发腹膜炎的临床药代动力学研究-医学教育网-青年人
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万古霉素治疗肝移植并发腹膜炎的临床药代动力学研究
来源：青年人()&更新时间： 16:54:14 &【字体： 】
摘　要：目的　了解万古霉素在肝移植患者体内药代动力学参数。探索万古霉素对肝移植并发屎肠球菌腹膜炎的合理治疗。方法　以试管稀释法测定万古霉素对屎肠球菌的最小抑菌浓度(MIC)及杀菌浓度(MBC)。采用荧光偏振免疫法测定万古霉素体液药浓度。以PKBP-N1程序计算药代动力学参数，并参照指导临床治疗。结果　万古霉素对该株屎肠球菌MIC为1mg／L、MBC为8mg／L，以0.5q12h静滴，血清、腹水及胆汁中药物谷浓度均值分别为12.5±2.55mg／L、18.12±5.8mg／L及2.82±0.62mg／L。在腹水中达峰时间为3.1h，腹水中半衰期为8.70h，血清半衰期为13.7h。结论　万古霉素在肝移植患者腹腔中可迅速达到有效杀菌浓度，器官移植后严重医院感染腹膜炎，在治疗监测下用药安全可靠。肝移植患者万古霉素半衰期延长，可适当延长给药时间。环孢素对万古霉素血药浓度影响较大，当其浓度高时应适当减少后者剂量。关键词：万古霉素； 肝移植； 腹膜炎； 药代动力学分类号：R969.1　　文献标识码：A　文章编号：00)01-0007-03
Clincal pharmacokinetic study on vancomycin used to treat a liver transplantationer complicated with peritonitis
TANG Qin， GE Wei-hong， XIE Min， DING YI-tao(The Affiliate Gulou Hospital, Medical College,Nanjing University, Nanjing 210008)
Abstract：OBJECTIVE To investigate the pharmacokinetic parameters of vancomycin in a patient with liver transplatation and to explore the rational use of drugs in the recipients complicated with peritonitis caused by S.faecium .METHODS Minimal inhibitory concentration(MIC) and minimal bactericidal concentration(MBC) of vancomycin against S.faecium were determined by broth dilution technique.Concentrations of vancomycin in body fluid were measured by fluorescence polarization immunoassay(FPIA). The data were calculated by program PKBP-NI.The doses of vacomycin were adjusted according to the parameters.RESULTS MIC and MBC were 1mg／L and 8mg／L respectively.Given by intravenous drip 500mg q12h, the trough concentrations of vacomycin in serum、ascites and bile were 12.50±2.55mg／L,18.12±5.8mg／L and 2.82±0.62mg／L separately. The peak time was 3.1h in ascites. The half-life-times(T1/2) were 8.7h in ascites and 13.7h in serum.CONCLUSIONS Vancomycin may rapidly reach efficient bactericidal concentration in peritoneal cavity of liver-transplanted recipient.Under treatment drug monitoring,it is efficient and safe to treat critical nosocominal peritonitis of liver transplatationer with vancomycin. The half-life of vancomycin seems to be so long that the dose intervals should be prolonged. Cyclosporine can influence the concentration of vancomycin in serum. Therefore, when the concentration of cyclosporine is high, reduction of the vancomycin dose should be considered.Key words：V Liver- P Pharmacokinetics
　　肝移植后并发细菌感染十分常见。由于严重的手术创伤、多种治疗药物的联合应用对肝、肾功能的损害，因而移植后感染的合理治疗，有特殊的困难。为此，对1例肝移植并发多重耐药屎肠球菌性腹膜炎，开展了万古霉素治疗的临床药代动力学研究。
1　材料与方法1.1　病例及诊断　患者男性，32岁。因酒精性肝硬化肝功能衰竭，经人工肝支持系统治疗后，行同种异体肝移植。术后以环孢素、激素、免疫抑制治疗。并分别给予舒普深、灭滴灵、更昔洛韦等预防细菌及巨细胞病毒感染。术后第6天出现发热、胆汁引流量减少、血转氨酶及胆红素升高，经肝活检考虑为“急性排斥反应”，给予甲基强的松龙冲击治疗，反应良好，体温正常，肝功能逐步恢复，胆汁引流量增加。但1周后患者突然腹痛、发热、血象高，腹部有压痛及反跳痛。腹腔穿刺液涂片见脓细胞满视野，立即行剖腹探查、腹腔引流术。术中见腹腔内充满黄色混浊液体，吸出后置引流管。腹水常规示：李凡他试验阳性，白细胞总数2.7×109／L，中性 85%。腹水及胆汁细菌培养均有屎肠球菌生长，对多种抗菌药物耐药，仅对万古霉素敏感。确定诊断为：肝移植后并发屎肠球菌腹膜炎。1.2　细菌分离鉴定及药物敏感试验　由腹水及胆汁各分离培养得1株细菌，经鉴定确认为屎肠球菌。药敏试验的方法及判断标准均按照美国临床试验标准委员会(NCCLS)1993年12月版制定的纸片扩散法法规。所用20种药敏纸片17种为中国药品生物制品检定所产品，舒普深、泰能、奥格门汀等3种为美国BBL公司产品。万古霉素对屎肠球菌的最小抑菌浓度(MIC)及最小杀菌浓度(MBC)采用试管稀释法进行。1.3　治疗药物与给药方法　万古霉素开始以1g溶于5%葡萄糖溶液250ml，于1.5h衡速滴注完毕，每12小时1次。以后根据治疗药物监测结果将剂量减为0.5g，给药方法同上，疗程20天。1.4　治疗药物监测及药代动力学研究1.4.1　万古霉素体液药浓度测定　使用美国Abbott公司生产的TDx药物浓度自动分析仪及万古霉素试剂盒，采用荧光偏振免疫法进行测定。1.4.2　标本收集方法　体液万古霉素浓度监测：于早上给药前(谷浓度)分别取静脉血、胆汁及腹水各1ml。药代动力学研究：用药后第8天早上给药前及开始给药后0.5、1、1.5、1.75、2、3、5、7、9、12h分别取上述标本1ml。血标本离心后取血清与胆汁、腹水标本置普通试管中，4℃冰箱保存，并于24h内测定。1.4.3　药代动力学参数计算　测得的万古霉素浓度-时间资料，以PKBP-N1药代动力学程序包在微机上进行房室模型拟合，并计算主要药代动力学参数。统计学处理采用t检验。
2　结　果2.1　细菌对抗菌药物的耐药情况　由腹水及胆汁中分离得的屎肠球菌对20种抗菌药物的药敏型完全相同，呈多重耐药，仅对万古霉素敏感。万古霉素对该菌的MIC为1mg／L、MBC为8mg／L。2.2　万古霉素血药浓度监测　万古霉素开始以常规剂量1g，每12h1次。使用2天后血药浓度谷值为24.98mg／L，显著高于安全范围。立即减量为0.5g每12h1次，同时对血药浓度谷值进行监测。减量后血清、腹水及胆汁中药谷浓度均值分别为：12.5±2.55mg／L、18.12±5.8mg／L及2.82±0.62mg／L。治疗3天后，临床症状明显缓解，7天后临床症状消失。总疗程20天，腹膜炎痊愈，腹水中细菌清除，但胆汁始终呈带菌状态。治疗中及疗程结束后肝、肾功能正常，未发现万古霉素毒性反应。治疗监测结果与临床表现的关系见表1。
表1　万古霉素治疗不同时间的临床表现
治疗时间(d)
万古霉素(g)
血清环孢素(ug／ml)
Cr(umol／L)
腹水细菌培养
胆汁细菌培养
血清(mg／L)
腹水(mg／L)
胆汁(mg／L)
血(×109／L)
腹水(×109／L)
2.3　药代动力学参数　肝移植后30天，以万古霉素0.5g，溶于5%葡萄糖溶液250ml中，于1.5h恒速滴注完毕。静滴停止后该药在血清和腹水中的药浓度-时间资料见表2。上述药浓度-时间数据经PKBP-N1药代动力学程序拟合，得万古霉素在血清中符合3房室药代动力学模型，在腹水中符合1房室吸收药代动力学模型，其药代动力学主要参数分别为：Cmax(血清)=31.3mg／L，Cmin(血清)=9.20mg／L，T1／2r(血清)=13.66h，Cmax(腹水)=20.52mg／L，Cmin(腹水)=10.52mg／L，T1／2r(腹水)=8.70h。在腹水中达峰时间为3.1h。
表2　万古霉素浓度(mg／L)与时间数据
3　讨　论　　肝移植后，由于严重手术创伤及大量免疫抑制剂的作用，极易发生严重感染，可导致移植失败，甚至危及患者性命。肝移植物又由于其自身特点，可以通过胆道或门静脉的血液与肠道发生种种联系，因而病原菌多来自肠道正常菌群，具固有耐药性。本例在大量激素冲击治疗后，发生屎肠球菌化脓性腹膜炎，起病急骤，来势凶猛，为一严重耐药医院感染。近来，肠球菌对多种抗生素的耐药性正在日益增大，成为世界公认的棘手问题［1］。该株屎肠球菌经20种抗菌药物测试，其中包括抗菌活性强，对酶稳定的舒普深及泰能均耐药，仅对万古霉素敏感，为严重多种耐药菌株。万古霉素为唯一首选药物。患者术前巨细胞病毒(CMV)抗体阳性，必须长期使用更昔洛韦预防CMV感染。肝移植术后亦需长期应用环孢霉素抗排斥反应。这3种药物均具肾毒性作用。此外，新肝建立后，对万古霉素的肾外代谢作用有何影响，多种药物联合治疗时的血浓度有何相互作用，国内尚无有关资料。因此，开展万古霉素治疗监测，进行万古霉素在肝移植患者体内药代动力学研究，以制定合理给药方案，预防肾脏损害，争取最佳疗效，十分必要。　　用试管稀释法发现，万古霉素MIC≤4mg／L时，细菌高度敏感［2］。本例万古霉素对该株屎肠球菌MIC为1mg／L、MBC为8mg／L，说明该菌虽多重耐药，但对万古霉素仍高度敏感。据文献报道［3］，万古霉素的血清谷浓度和临床疗效及其潜在的毒性有关。一般以维持在5mg／L～10mg／L为好。当谷浓度＞20mg／L时，对肾脏有潜在毒性。本例万古霉素剂量从1g减为0.5g后，血药谷浓度均值由23.35mg／L±2.30mg／L降为12.50mg／L±2.55mg／L(P＜0.01)。在此血浓度时，腹水谷浓度均值为18.2mg／L±5.8mg／L，仍明显高于MBC，证实以常规剂量的50%就可维持较好的血浓度，既保证了安全用药，又取得了最佳疗效。　　万古霉素在腹水中达峰时间为3.1h，说明肝移植受者静脉用药，可迅速向腹腔集聚，达到治疗目的。其终末半衰期短于血清中，提示腹水中万古霉素也可迅速向药浓度低的血液转运，并通过肾脏清除。文献报道［3］万古霉素在腹水中浓度一般为血清浓度的70%～80%。但本例腹水药浓度高于血浓度，似与文献报道不一致。这是否与肝移植这一特殊生理状况有关或由于肝病患者药物血浆蛋白结合率低，再加上腹膜炎症时对该药的单向转向功能增强所致有待进一步研究。至于胆汁中细菌未能清除的原因，首先是万古霉素不在胆汁中集聚，胆汁药浓度通常不足以治疗胆道感染［4］。本例万古霉素胆汁谷浓度均值2.82mg／L±0.62mg／L，显著低于MBC，亦证实这一点。其次可能由于屎肠球菌在T型管中形成生物被膜，它可以保护细菌逃逸宿主免疫和抗菌药物的杀伤作用［5］。　　表1可见影响万古霉素血药浓度的因素最重要的是药物剂量。当万古霉素剂量相同时，其血药浓度随环孢霉素血药浓度增加而增加。当环孢霉素血药浓度大于450mg／L时，血万古霉素浓度均值为14.08mg／L±1.9mg／L；当小于450mg／L时，后者均值为10.29mg／L±1.67mg／L，两者差别明显(P＜0.05)。此外，患者合并应用更昔洛韦，该药主要从肾脏排泄，可能对万古霉素的代谢造成竟争性抑制，从而使血药浓度偏高。　　文献报道正常人万古霉素血清终末半衰期(T1／2r)为3～9h，本例T1／2r(血清)为13.66h，比正常人延长4～10h。可能与肝移植后新肝对万古霉素的非肾清除率明显减少有关。　　本研究在国内首次开展肝移植受者体内万古霉素药代动力学研究。鉴于以上结果，建议：肝移植患者应用万古霉素时宜作治疗药物监测，实施个体化给药方案；万古霉素在肝移植受者体内半衰期延长，宜适当延长给药时间；环孢霉素对万古霉素血药浓度影响颇大，当其浓度高时宜减少万古霉素的剂量；万古霉素胆汁浓度低，不宜选作治疗肝移植胆道感染。肝移植后宜及早采取措施预防引流T管内细菌生物膜形成，造成胆汁带菌状况及反复感染。
作者单位：唐勤（南京大学医学院附属鼓楼医院， 江苏 南京 210008）　　　　　葛卫红（南京大学医学院附属鼓楼医院， 江苏 南京 210008）　　　　　谢敏（南京大学医学院附属鼓楼医院， 江苏 南京 210008）　　　　　丁义涛（南京大学医学院附属鼓楼医院， 江苏 南京 210008）
参考文献：
［1］Leclereg. Acquired new resistance of S. faecium［J］. Clin Infect Dis. 1997, 24(Suppl): 80［2］Rise T L. Simplified dosing and monitoring of vancomycin for the burns care clinician［J］. Burns, ): 355［3］吴莱文. 治疗药物监测［M］. 北京: 人民卫生出版社, ～413［4］Gleunl C, Douglass B. Pharmacokinetics of vancomycin: 30 year of clinical experience［J］. Indiana Lilly Reseach Laboratories, Indianaplis, ［5］王睿, 方向群. 细菌生物被膜相关感染的特点与防治［J］. 国外医药抗生素分册, ): 50
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