julend: 再议强效他汀国内投资标的首选阿托伐他汀企业 昨天，我试着讨论了从他汀类角度看投资企业，很高兴获得@ userfield等朋友很好的互动和讨论。可能有些朋友没有完全看... - 雪球&来自雪球再议强效他汀国内投资标的首选阿托伐他汀企业昨天，我试着讨论了从他汀类角度看投资企业，很高兴获得@ userfield等朋友很好的互动和讨论。可能有些朋友没有完全看明白我的意思，我试着再延续讨论下这个话题。我的最终结论是优选阿托伐他汀，其实不是等同于推荐天方，我在讨论里说了阿托伐他汀钙片国内有2个企业还没有上股市，但未来北京嘉林和浙江新东港也有可能在某一天会出出招股说明书；北京嘉林是现在强效他汀中终端市场三强之一，核心产品阿乐（阿托伐他汀片）市场上紧跟辉瑞原研产品立普妥（阿托伐他汀片）和阿斯利康原研可定（瑞舒伐他汀）；且据说嘉林2013年该产品终端已经超过15亿（业界传闻，无确切出处，IMS终端估计是7.76亿）；而阿托伐他汀钙片新跟进国内片剂第2家生产企业是浙江新东港，这个公司是阿托伐他汀钙原料药及高级中间体全球最大的供应商（市场份额50%以上），如果能充分利用好原料优势，制剂产品销售运作得当，强势突起也不是没有可能。IMS终端强效他汀目前3强数据（截止今年2月）如下：而关于天方的胶囊，如userfield兄所言，是2005年下半年拿到的文号，但userfield兄可能没有注意到天方的原料药文号是2009年6月才批准的。也就是说虽然天方虽然05年拿到胶囊文号，却一直没有原料可以生产，所以整个2010年前天方胶囊实际并没有生产和销售。大家一定感兴趣这个事，作为注册圈老人，我试着简单说说这里面的故事：这事跟辉瑞立普妥在中国的行政保护有很大关联，立普妥于日在中国获得的药品行政保护，而于日行政保护到期；北京嘉林前身北京红惠在立普妥行政保护前成功抢行保成功获得文号（类似信立泰的氯吡格雷抢行保，当年有一批这样的品种）；在立普妥行政保护期间，按照当年国家有关规定，该品种片剂和原料申报都是不能进行的；天方巧妙利用了法规申请了改变剂型为胶囊剂规避了法规或者别的什么办法，但当时在天方面前有一个巨大的难题原料出处问题，天方以某种方式获得了北京红惠的愿意供应原料证明（传说是买通了相关人员），这样天方顺利于2005年获得了胶囊剂生产批准文号；等天方胶囊文号拿到后，红惠高层才发现公司内部出了问题，从而拒绝供应原料给天方，没有原料天方没有办法生产这个胶囊产品。所以天方才在行保结束后重新申报了原料药文号，补上了原料，天方阿托伐他汀胶囊才能出现在市场上。userfield兄认为“天方如果现在拿不到足够份额的话，未来竞争会激烈！”这个我刚好有点不同想法，供大家探讨。天方胶囊剂与国产嘉林及新东港的片剂相比没有任何的优势，原研立普妥、嘉林和新东港片都有冠心病适应症，而天方胶囊没有冠心病这个适应症（可参阅丁香园用药助手），胶囊剂不能像片剂一样直接引用原研立普妥的临床数据来宣讲，临床地位不如片剂，纯学术层面竞争获得处方权很难；而同时胶囊剂目前的价格基本与片剂持平，运作空间也基本没有任何优势；天方胶囊产品销售只能跟着片剂市场大幅增长而顺带增长很正常。但是胶囊剂在未来片剂厂家多了以后反而可能有机会，如果能依靠独家剂型守住价格体系，当竞品片剂国产品种价格体系有一天（如userfield说言后续阿托伐他汀钙片企业会很多）全面失控时，将有可能迎来胶囊与片剂出现大的日费用差异，反而有可能会迎来天方胶囊最好的发展阶段时期（除非现有医疗支付模式发生巨大变化）。 &但这一天到来我预计要很久，除非目前审评模式有大的调整，详见下文，后面有讨论。那么胶囊剂有可能守住价格体系和独家位置吗？独家的位置还可能有多久呢？从药监局药品审评相关部门记录看，见下表。在天方胶囊获批后，一共有二个后续跟进申请，一个是09年时曾经有湖南迪诺申请生产文号，按咸达数据库（）查询结论这个申请已经退回了，显示原因“非中心审评退回”，退回时间咸达数据库显示是2011年11月前，应该是企业主动申请撤回高概率。在这里顺便吐槽下药智数据库，我先用药智数据库，查到的数据是这个申请还在审评（结论见），如果没再查下咸达，就被误导了，这样看来还是收费的咸达更靠谱些；另一个是今年14年刚上个月进入药审中心的山东鲁西药业的申请，目前排序6768号，按目前每个月30-40个号审评速度，大概170个月计14年后才可能审评得到。而据本人现实了解，这个胶囊无论依那个标准都不可能优先审评的，另外这种非原研剂型，在5-10年前的那段疯狂的事情容易被批准，而现在药品主管部门的态度一般是会认为是不合理剂型而选择不批准的。所以说天方在可以预期的5-10年内甚至永久独家剂型位置是高概率（其实这也是药监局历史遗留问题的一个表现形式，新的不批准，旧的也不处理，造成很多历史原因的非合理剂型独家品种）。关于阿托伐他汀“阿托伐排队的企业都看不到尾，如果批文开闸的话，估计就快烂大街了”------申报的多真是事实，可以用非常壮观形容，可能有6-70家（数累了，没数清）；但大多还处于申请生物等效批件（按目前速度走完全部含生物等效后申请时间至少8-10年）阶段，目前已经获得生物等效批件并完成生物等效后报产的只有3个申请。石药目前审评排序4500多位（按每月审评40位，估算还需排队9年）、海正1300多位（按每月审评40位，估算还需排队3年）、北京万生360多位（预计2015年能有审评结论）。按目前药监局的现有审评策略（调整可能性存在），这些品种都不太可能优先审评，因而5年内最多只有2家企业能够有可能跟进。这样构成阿托伐他汀钙片竞争的国内厂家未来5年内至多只有嘉林、新东港、万生和海正（后二者能否顺利获批还是未知数，因为阿托伐他汀是高变异性药物，生物等效本身很不容易做到），所以说阿托伐他汀不太可能很快会烂大街。从瑞舒伐他汀后续跟进的数量也可以看出，研发界对这个品种的认同度远不如阿托伐他汀，但也有至少20多家跟进；跟阿托伐他汀一样，这些申请大多还处于申请生物等效批件（按目前速度走完全部含生物等效后申请时间至少8-10年）阶段，目前已经获得生物等效批件并完成生物等效后报产的只有2个申请。海正已经进入三合一审评，预计可能半年内上市；石药中诺5300多位（估计可能十年后的事情）；由于海正的可能加入，瑞舒伐他汀将很快变成5家国内企业（天晴、京新、鲁南、先声、海正）的游戏，一定很不好玩。由于这一轮各省招标会一直持续到明年，随着海正的加入，5家企业的瑞舒伐的价格战估计会很惨烈。而阿托伐北京万生至多在本轮招标后期加入竞争，现有北京嘉林和新东港2家国内企业，价格体系的维护基本是可以做到你好我好（当然阿托伐片还有个山德士的进口文号会造成市场价格挑战，进口文号各省招标体现都不同，就不详细讨论了）。至于阿托伐和瑞舒伐的疗效、安全性差异及在中国强效他汀临床需求问题，我考虑专门再写个材料，待续！同时转发到我的首页发布分享到微信扫一扫君，已阅读到文档的结尾了呢~~
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他汀类药物市场分析
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3秒自动关闭窗口阿托法他汀钙片买成了20mg的,能掰开一半吃吗?_百度拇指医生
&&&普通咨询
?阿托法他汀钙片买成了20mg的,能掰开一半吃吗?是用来稳定斑块的，由于不能退了，想掰开一半吃，不知道是不是一样的？
拇指医生提醒您：医生建议仅供参考。
女80岁|科室：其他
山西医科大学
是一样的。在理论上是可以的。但是由于理论是非常精确的，你看似掰开了成了两半，但其实不是一样的，因为没有那么的精确，所以可能一半多一点，另一半少一点。这样就会导致一次吃药少点，一次吃药多点，不利于正常的药效发挥。为了你的健康，建议直接去买10mg的药。希望能帮到你！
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你好。可以掰开服用。不过，为了保证药物剂量精确，避免药效影响，还是建议直接购买10...
你好，如果控制血脂不错，不建议加量的
你好！ 一般瑞舒伐他丁的剂量是10毫克，阿托伐他丁的剂量才是20毫克，在胆固醇降低达标...
一般瑞舒伐他丁的剂量是10毫克，阿托伐他丁的剂量才是20毫克，在胆固醇降低达标...
瑞舒伐他汀钙片主要用于治疗高胆固醇血症,高脂血症，本药物由于有中枢神经系统毒性，所...
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周一至周五
9：00&22：00
他汀类药物的研究进展
&&&&&&本期共收录文章20篇
　　中图分类号：R971　文献标识码：A　文章编号：(87－03 中国论文网 /6/view-2813755.htm　　 　　3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂简称他汀类(statins)药物，是特异性地作用于肝脏合成胆固醇的限速酶，可使胆固醇合成减少，低密度脂蛋白(LDL)受体活性增强，从而使血清中LDL清除增加，同时还有提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)以及降低三酰甘油(TC)的反应。自1976年第一个他汀类药物美伐他汀(mevastatin)问世以来，他汀类药物已发展至第三代。目前已用于临床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等，较新的还有瑞舒伐他汀。由于他汀类药物作用机制新颖，疗效显著，毒副反应小，耐受性好。被认为是目前最为经典和有效的降脂药。笔者查阅了近年来国内外的相关文献，对该类药物的结构特征、药动学、药理作用、不良反应等4个方面进行综合性比较，现综述如下。 　　 　　1　结构特征 　　 　　他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸的活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性的内酯形式药物，他们必须代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制HMG－CoA还原酶。普伐他汀其本身即具备药理活性，是洛伐他汀的开环羟基酸型，水溶性大，但能通过载体进入肝细胞，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的能力比周围组织高(400～1200)倍，因此无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用，因而不良反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量十分接近，疗效、不良反应、耐受性等只是程度上稍有差异。 　　氟伐他汀是第一个全合成的HMG－CoA还原酶抑制剂，结构与以上3种他汀药有明显不同，它是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性。阿托伐他汀与氟伐他汀一样因都含有氟苯环和氮杂环，则兼具脂溶恒和水溶性，吸收率提高加快，一般不受饮食影响，是全人工合成的第2个他汀类药。二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。 　　对HMG－CoA还原酶抑制的强度，无论体外和动物体内试验均证明辛伐他汀强于洛伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀和阿托他汀均强于辛伐他汀。 　　 　　2　药代动力学 　　 　　几种他汀类药物的药代动力比较见表1。 　　 　　这类药物口服吸收迅速，一般4 h内可达Cmax，而吸收率范围很广，由30％到>99％。肝摄取率较大，分布于血浆者除普伐他汀外都有很高的血浆蛋白结合率，大部血药浓度较低。由于肝脏的首过消除作用，一般消除率很高，所以系统生物利用度较低。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均由肝细胞色素P450(CYP)3A4代谢；氟伐他汀主经CYP2C9代谢而失活，仅少量经CYP3A4和CYP2C8代谢；西立伐他汀经CYP3A4和CYP2C8转化成M1，M23和M24 3个仍具药理活性的代谢物。由于临床所用的许多药物是通过CYP3A4代谢，所以对CYP3A4的影响，也成为研究他汀类药物相互作用的焦点。最近发现P－糖蛋白也参于CYP3A4底物的消除，对他汀类药物的代谢和相互作用，也有一定的影响。各种代谢产物大部经胆汁由肠道排出，少部分由肾排出。因受多因素的影响，各药的药代动力学参数不尽相同，它们对药物效应的影响为多方面综合的结果。此外，HMG－CoA还原酶的活性和肝脏胆固醇的合成有日夜节律性，午夜最高，中午最低，故他汀类药物以晚间应用为宜。 　　 　　3　药理作用 　　 　　3．1　调脂作用 HMG－CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，他汀类药物通过对其抑制作用，使胆固醇的合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促进浓度依赖的LDL受体活性提高，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL转化成LDL减少，从而进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)水平。故他汀类药物能显著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30％～40％，LDL～C下降35％～45％。6种他汀类药物降脂作用比较详见表2。 　　 　　3．2　作用于心脑血管系统 一项长达5.5年的针对他汀类药物的临床疗效试验(超过30 800病例)统计表明，作为一级或二级预防冠心病类药物，其可使冠心病的发病率降低25％～60％，全病因死亡的危险性降低约30％。此外，还有显著降低心绞痛和脑血管意外发生的危险性，并可大大减少冠状动脉架桥、移植和血管造影的必要性。这种对心脑血管的独特防治和保护作用，主要体现在减少纤维蛋白原水平和黏度；增强移植后的免疫耐受；减少血管平滑肌细胞对LDL的摄取和聚集；增加游离胆固醇；减少巨噬细胞内的胆固醇酯浓度；抑制组织因子的释放，及活化内皮细胞内的一氧化氮合酶(NOS)、增加NO而扩张血管和减少栓塞，表现为改善内皮功能，抗血小板聚集、抑制血栓形成，减轻或消除炎症反应及稳定动脉硬化斑块，甚至可以使斑块变小。那些无论有无冠心病或有无高胆固醇症的病人，他汀类药物可使冠状动脉事件的相对危险?减少30％。 　　3．3　对肾的保护作用 在许多肾病实验模型中，他汀类药物可降低肾小球损害程度，从而达到保护肾功能的目的。其一方面可以减少脂代谢异常，另一方面，又有非依赖降脂的肾保护作用。实验还发现他汀类药物可直接作用于糖尿病病人，肾脏细胞，减轻肾小球硬化，对糖尿病性肾病病人有显著的肾脏保护作用。 　　3．4　治疗骨质疏松症 美国动物实验研究发现，切除卵巢的老年雌性大鼠给予口服剂量的他汀类药物，用药35d后，骨小梁骨密度较原来增加39％～94％，较安慰剂组增加近2倍。在服用降脂药物的老年妇女中进行的一项初步前瞻性研究发现，服用他汀类药物可伴有髋部骨密度增加和骨折危险性降低(相对危险率＝0.30)。他汀类药物作为潜在的骨合成代谢剂值得进一步的研究。 　　3．5　减少脑卒中的发生 他汀类药物不但可减少脑卒中的发生，还可以改善脑卒中病人的临床预后。最近的动物研究发现脑卒中后服用他汀类药物可以通过血管、神经和突触的再生诱导脑细胞重建、减少损伤范围。MISTICS研究提示他汀类药物对人类的大脑也有类似作用。 　　3．6　预防老年痴呆症 近年研究发现，他汀类药物还可降低发生老年痴呆的危险性，为观察其与老年痴呆的相关性，有人将284例年龄>50岁的痴呆病人与1080例年龄相仿的非痴呆者进行比较，结果发现高胆固醇服用他汀类药物的人群，患痴呆的可能性较胆固醇不高或不服用胆固醇药的人群低70％。 　　 　　4　药物不良反应 　　 　　4．1　一般不良反应 他汀类常见的副反应主要表现为胃肠道不适、白内障形成、失眠、认知功能障碍、眩晕、视觉模糊、头痛、
皮疹等。但有研究表明他汀类药物与白内障形成、睡眠和认知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系。 　　4．2　较严重的不良反应 　　4．2．1　肝脏毒性 主要表现为用药病人的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨基转移酶(AST)升高、不同他汀类药物引起转氨酶升高的比例相似，大约有1％的病人转氨酶指标超过正常上限(ULN)3倍，多发生于用药最初的3个月内，并且通过具有剂量的依赖性，停药后相关酶学指标即可恢复正常。 　　4．2．2　他汀性肌病 他汀性肌病是他汀类药物的严重不良反应之一，临床表现为：皮肌炎、多形性肌炎、炎性肌痛、运动诱发肌痛、固定部位疼痛如肩痛、过早疲劳或固定性乏力、肌炎性偏头痛、呼吸困难等。严重的会导致横纹肌溶解，表现为肌酸激酶(CK)高于kILN 100倍以上，发生严重的肌肉组织损伤胞溶作用，并伴有肌红蛋白尿和可能出现的肾衰竭，其中西立伐他汀类药物导致横纹肌溶解死亡的病例明显高于其他他汀类药物。到目前为止氟伐他汀尚未发现因横纹肌溶解致死的病例报道。 　　单用他汀类药物引起肌肉毒性的发生率约为0.1％～0.2％，不合理联合用药时发生率可能更高。文献报道，抑制细胞色素p450代谢途径的药物如酮康唑、伊曲康唑、环孢菌素、红霉素等，与他汀类药物合用，能增高他汀类药物的血药水平，可使肌肉毒性明显增加。与其他降脂类药物合用时肌肉毒性也明显增加，这些药物包括贝特类药物、烟酸等，应避免与此类药物合用。 　　4．3　少见的不良反应 ①他汀类药物可引起阳痿。②血栓性血小板减少性紫癜。某43岁男性高胆固醇血症病人，口服辛伐他汀10 mg，每日2次，第2次服用后，面部、胸部、肢端即出现弥漫性淤斑，经检查血小板较少(<10×109L)。提示洛伐他汀、辛伐他汀与双香豆素类抗凝药物合用时，应及时调整抗凝药剂量。③精神抑郁。4例44岁～66岁女性高脂血症病人，每晚服用普伐他汀10 mg，治疗12周时出现精神抑郁症状，其中1例因伴有高血压而加服依那普利治疗，精神抑郁加重，产生自杀念头，8周后停用普伐他汀，未用抗抑郁药，用药10周后症状改善。④感觉异常和脱发。22例高脂血症病人服用辛伐他汀出现感觉异常，多发生于面部、头皮、舌和四肢，临床表现为麻木感、烧灼感、皮肤过敏或疼痛。出现反应的时间各不相同，从用药当天到治疗1年不等，并有16例高脂血症病人服用辛伐他汀引起脱发，其中女13例，出现症状时间为3 d至15个月。 　　 　　5　结 语 　　 　　随着人们生活水平的普遍提高，对高蛋白、高胆固醇及高糖食品的摄取逐渐增多，在遗传基因多种因素影响下，心血管疾病、高脂血症群体正在急剧增加，因此，对降脂药物的认识和研究也就显得越来越重要。许多大型实验研究和临床观察，他汀类药物除了降脂作用外还可以发挥其他许多功能，对服用他汀类药物的高脂血症病人，可能起到一箭双雕的效果。 　　 　　本文编辑　郭怀印
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