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国务院办公厅对已批准上市的仿制药质量和疗效一致性评价工作作出部署
来源：环球网校
　　国务院办公厅日前印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，根据意见内容可知，国务院办公厅对已批准上市的仿制药质量和疗效一致性评价工作作出部署。详细内容如下： 　　
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　　仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。开展仿制药质量和疗效一致性评价工作，(环球医学网提示国务院办公厅对已批准上市的仿制药质量和疗效一致性评价工作作出部署)要求已经批准上市的仿制药品，要在质量和疗效上与原研药品能够一致，临床上与原研药品可以相互替代。这项工作有利于节约医药费用，对提升我国制药行业发展质量，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力，都具有十分重要的意义。
　　《意见》要求，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录(2012年版)中日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价;逾期未完成的，不予再注册。
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仿制药质量一致性评价任重道远
11:40:06 点击 785 次
业内人士认为仿制药质量一致性评价仅仅依靠几个文件远远不够，更期待各方面携手打出配套“组合拳”，该项工作任重道远。
　　2012年初的《国家药品安全“十二五”规划》中首次明确提出全面提高仿制药质量，对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。2012年11月，原国家食品药品监督管理局(SFDA)公布了《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》，2013年2月正式推出《仿制药质量一致性评价工作方案》，旨在通过仿制药质量一致性评价，促进我国仿制药整体水平的提升。时隔两年，在近日发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(以下简称《意见》)中，再次提出“推进仿制药质量一致性评价”。对此，业内人士在肯定的同时也强调，仿制药质量一致性评价仅仅依靠几个文件远远不够，更期待各方面携手打出配套“组合拳”，该项工作任重道远。　　判定“一致”仍需探索　　目前，国内专家对采用何种评价手段判断仿制药与被仿制药“一致”仍存在分歧：有人支持采取“体外溶出度”评价方法，有人则提倡进行生物等效性试验或临床试验。　　上海市食品药品检验所谢沐风副主任药师是第一种评价方法的支持者。他表示，作为评价药物质量的核心，体现吸收速度和程度的生物利用度是决定疗效的关键。制药界通常通过测定仿制药与被仿制药在不同环境下溶出度的对比，来推测药品在人体内生物利用度的差异。如果在进行仿制的过程中没有进行这样的对比，或者在对比中没有科学的设计方法和指标，就很难成功仿制出高质量的药品。　　对于反对者提出的“光凭体外溶出曲线够吗，要不要做生物等效性和其他临床试验来判定一致”的疑问，谢沐风的个人见解是：“若通过体外溶出度实验判定一致的话，至少有90%以上的概率可以判断仿制药与原研药质量一致，临床疗效一致。问题的关键是，应建立能客观反映制剂特点、具有适度灵敏度和区分力的方法。所确定的溶出条件，应针对不同类型的制剂，采用有针对性、有区分力的多种介质;应是在剖析了大量原研制剂多条特征溶出曲线的基础上，总结大量仿制制剂研发案例后得到的。”　　上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授的观点则是，对于体外溶出度指标，部分品种，特别是生物药剂学分类系统(BCS)中的第2类药物，即低溶解、高渗透的药物适用，但对于大多数药物还不完全适用。而体内生物利用度或等效性指标，一直被当成“一致”的金标准。但是，对于有些缓慢吸收或中毒浓度与有效浓度接近的品种，则不能根据简单的生物等效性试验来判断其“一致”，还需要药效学的验证。因此，仿制药质量一致性评价需要“case
by case”，而不是一个模型通吃。　　“目前，全球通行的做法是：仿制药必须首先与原研药进行质量对比和生物等效性研究，而不需要做大规模的临床试验。仿制药以原研药为对照进行生物等效性的对比研究，在80%~120%之间即认为两者具有生物等效性。”但是，首都医科大学北京天坛医院药剂科赵志刚教授表示，仿制药生物等效性的研究仅以少数健康志愿者作为受试人群，无法提供临床患者的药代动力学数据，临床等效需要进一步的临床对比研究才能获得可靠的数据。特别是对于癫痫、帕金森病、精神疾病、器官移植、心血管疾病和感染性疾病等领域治疗窗较窄的药物，仿制产品的使用仍是一个存在争议的问题。虽然各国药政部门要求仿制药要满足与原研药生物等效才能获准其上市，但对生物等效性的具体指标要求不尽相同。　　在9月25日召开的2015药品审评审批制度改革与药物创新国际化合作研讨会上，中国食品药品检定研究院化药所副所长许鸣镝表示，仿制药质量一致性评价，应根据品种特性，采用适宜的技术方法。可首先选用体外评价方法，鼓励采用体内方法。前提条件是，与参比制剂进行全面比对研究，保证药学等效。体外评价方法，包括体外溶出曲线比较法，和其他反映产品内在质量特征的关键指标，如特征性杂质、原料晶型、辅料等;体内评价方法，包括生物等效性试验和临床有效性试验。　　参比制剂首选原研　　业内对仿制药质量一致性评价的另一个关注点，则落在参比制剂上。赵志刚和谢沐风表示，1996年之前，我国的仿制药均由各省卫生部门批准生产，当时口服化学药品不需要做生物等效性试验。2002年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是质量一致性评价的重点。1996年之后，虽然很多药物是按照新药批准的，但这所谓的“新药”其实大多也是仿制国外的药物，虽然都按照国家法规做了一些研究，但并未要求做高标准的生物等效性试验，而且往往同时会有很多厂家被批准生产。结果出现一种奇特的现象：一家企业仿制原研药，达到了90%的生物利用度，按生物等效是合格的，被批准了;第二家仿制企业又按照第一家仿制企业做生物等效性试验，也达到90%的生物利用度，虽然也等效合格了，可实际只相当于原研药80%的生物利用度。如此一家一家仿下去，生物利用度却越仿越低。由此看出，参比的“标杆”是多么重要。　　“好的仿制药应以原研药为仿制对象，这也是仿制药成为合格品的基本条件。”赵志刚表示，各个国家都规定仿制药的生物利用度与被仿制药相比，上下可以浮动20%，如果研发一个仿制药用的是另一个已经上市的仿制药为仿制对象，那么前者与原研药的生物利用度上下浮动的幅度可能就会超出20%。美国食品药品管理局(FDA)就要求，FDA不需要一种仿制药对另一种仿制药进行对比检测，仿制药只需以创新原研药作对照。2007年《药品注册管理办法》实施之后，我国也要求仿制药尽量以原研药为仿制对象。　　此次《意见》中明确：对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报送评价结果。参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定，可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。　　那么，对于参比的原研药，如果出现批次间体外溶出曲线不一致的情况怎么办?谢沐风认为，应秉承“不怀疑原研制剂品质”的理念。即便其体外溶出曲线有波动，也属于正常现象，该溶出行为的波动不会影响体内生物利用度和临床疗效。如果某条溶出曲线波动的确过大，可以不评价这条曲线。谢沐风强调，有条件的企业可以加强基础研究，先就同规格、同剂型的原研制剂进行溶出曲线剖析，为下一步开展工作进行准备。“一定要剖析哪些原研药的溶出曲线是代表其优良品质的关键曲线，即千万别比歪了”。　　虽然目前针对仿制药质量一致性评价工作已发布了《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》《口服固体制剂参比制剂确立指导原则》等，但陈桂良强调，目前评价工作的主要困难仍集中于参比制剂的选择以及体内体外评价指标的确定方面，而这两项工作没有临床医生、制剂学家的参与也很难获得认可。　　企业期待细则出台　　自2012年仿制药质量一致性评价工作开展以来，外界称其进程缓慢。而放眼国际，日本进行仿制药质量一致性评价用了10多年时间，目前仍在进行。我国仿制药数量多，评价工作复杂，需要的时间可能更长。　　许鸣镝透露，当前阶段，仿制药质量一致性评价的具体任务是：日前批准的国家基本药物中，化学药品仿制药的口服固体制剂300个品种，将在2018年底完成一致性评价。这300个品种涉及17897个批准文号、1883个药品生产企业。陈桂良介绍，中国食品药品检定研究院对75个品种进行了分配，其中39个品种找到了原研药，而36个尚无原研产品，目前该院网站上公示了5个品种溶出曲线评价方法的草案。　　对此，谢沐风认为，2018年底，完成基药目录内300个化学仿制药口服固体制剂品种的一致性评价应该不成问题。但是，针对目前市场上近3000个化学仿制药口服固体制剂品种，评价任务依然艰巨。　　因此，在一致性评价工作的推进中，需要各方携手，其中企业的参与至关重要。陈桂良表示，此次改革传递出的信号是，一致性评价的重点已经从药检系统转移到了生产企业，这是十分可喜的进步。许鸣镝指出：“在评价工作中，强调了企业的主体责任。”药品生产企业需要做的工作很多：按照公布的品种目录确定自身开展评价的品种(鼓励开展目录外品种的评价研究);主动选择参比制剂，开展对比研究;完成研究工作，递交申报资料;积极配合药监部门开展的检查、检验工作;通过评价的品种，严格按照核准的处方、工艺生产等。　　当然，谢沐风提醒，目前评价工作仍有一些问题尚未定论，只有在国家出台相关操作细则后才好紧密跟进，企业此时不宜盲干。　　绿叶制药集团高级副总裁薛云丽告诉记者，绿叶制药有少量技术含量高、难度大的仿制药，在开发阶段就做了有深度的研究工作;近年又开展了相关探索及质量评价研究，获得了评价性数据，取得了阶段性成果。在工作中也发现了优势和不足，对提升产品内在品质起到良好的促进作用。但是，目前一致性评价启动的仅有口服基药，尚未建立参比制剂目录，也没有为企业非基药一致性评价的申报开辟通路，对不同口服剂型的评价也没有明确规定。　　北京太洋药业有限公司有70多个制剂品种，一致性评价工作量之大可以想见。除了希望尽快出台相关品种的具体评价方案、尽快确定参比制剂外，该公司注册经理蔡莉萍还建议，如果某品种实验完成后与参比制剂不一致，将要面临变更工艺的补充申请，希望能够建立补充申请的快速审批通道。而对于没有参比制剂的品种，企业需要做临床试验，对于一些利润已经接近盈亏平衡线的品种及睡眠品种，如果再让企业拿出数目不菲的临床费用，对企业的决策层又是一个不小的考验。　　《意见》中提及：“在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册;通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。”蔡莉萍认为，这还需要及时出台配套的政策及细则加以明确。比如，允许通过评价的企业在说明书或标签上标注什么样的内容?在临床应用、招标采购、医保报销等方面具体如何支持，有关部门如何执行?薛云丽也呼吁，企业由于增加了在评价研究方面的投入，产品成本也随之升高，利润降低，希望尽快出台配套的价格、招标采购及医保政策的支持办法。
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[来源：中国医药报]
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京ICP证030950号仿制药一致性评价进展与要点
【新药汇讯】 各企业纷纷投入巨资进行硬件改造与升级换代，可药品品质却差强人意，其中的缘由何在？
　　日，国务院下发了&关于印发国家药品安全&十二五&规划的通知&。其中最受瞩目的就是&仿制药一致性评价&工作，该项工程由国家统一指导开展。
　　原文如下：对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。
　　《规划》原文指出，&部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距&，这个观点首度官方承认。
　　而现行药品市场机制仍然不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。
　　质量差距
　　《规划》颁布前，业内的主要现状，一是部分仿制药品的临床疗效不如原研药，二是市场抽验合格率&居高不下&。
　　某些固体制剂国产药与进口原研药相比，临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊。此外，不同厂家生产的同一制剂，甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后都可能出现不同疗效。已上市的国产仿制药中，部分固体制剂对于某些患者属&安全无效&和&安全不怎么有效&范畴。
　　另一方面，由于目前质量标准拟定得太宽泛，未能抓住品质关键，市场抽验合格率自然很高。
　　在此现状下，唯有制订出高标准、严要求的质量标准和科学严谨的评价体系，才能撬动企业进行深入细致的研发与良好规范的生产。因为只有当产品按要求检验不合格时，企业才会知晓差距在何处、努力的方向在何处。
　　国家药品评价性抽验工作（2008年起）就是在质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效却有明显差异的大背景下进行的。该抽验工作的目的是，通过&探索性研究&，找到我国已上市的仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距，从而为临床疗效差距提供佐证。
　　抽验结果显示，难溶性药物制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂五大类有难度的制剂，国内已上市仿制药体外多条溶出曲线与原研品一致者&凤毛麟角&，很多相差甚远。该差距为体内生物利用度、临床疗效差距提供了佐证。
　　为此，CFDA网站&十二五规划解读&描述：仿制药与原研药相比，质量存在一定的差距。对此，CFDA开展了上市药品的质量评价性验证工作。结果显示，仿制药总体质量有保证，但部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，这两项指标是反映药品等效的重要指标。
　　两个重要问题
　　各企业纷纷投入巨资进行硬件改造与升级换代，可药品品质却差强人意，其中的缘由何在？笔者认为，我国的GMP与药品品质没有必然联系。只有认知到这一点，才能理性客观地知晓努力的方向与奋斗的目标，才能将有限的人力、物力和财力用在实处。
　　此外，针对固体制剂，究竟是安全性为主，还是有效性为主？为此，CFDA深入调研现今国产口服固体制剂仿制药质量后制订了该项规划。此时，有专家大胆指出：现今是解决药品有效性问题的时候了。于是，《仿制药一致性评价工程》应运而生。
　　《规划》进展
　　2012年4月，国家局组团赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部了解该国实施的具体步骤与效果，并结合美国情况，最终确定&采用体外多条溶出曲线开展我国已上市口服固体制剂仿制药一致性评价工作&。
　　日，国家药监局网站发布&注册司关于征求《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》意见的通知&。
　　日，国家药监局总局网站发布&关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知&。
　　日国家药监局总局网站发布&关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知&和&75个品种名单和方法研究承担单位汇总表&。
　　日，中检院网站公布征求意见稿。提出2个指导原则：《口服固体制剂参比制剂确立原则》和《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》；5个品种分别为：酒石酸美托洛尔片、盐酸氨溴索片、盐酸特拉唑嗪片、头孢呋辛酯片、奈韦拉平片。
　　笔者建议，企业可率先自我开展一致性评价工作（但仅限于国内有原研品上市的品种，且为同剂型、同规格）：购买数批原研制剂&测定其多条特征溶出曲线（日后与药检所互动）&现有产品曲线与原研制剂比较，若不一致，尽早开始二次开发&待中检院启动该产品后，力争首批通过。
　　要点解读&&&
　　1.为何先选这5个品种（酒石酸美托洛尔片、盐酸氨溴索片、盐酸特拉唑嗪片、头孢呋辛酯片、奈韦拉平片）？
　　主要是因先期已完成这些品种的原研制剂多条溶出曲线测定工作。笔者预测：由于这5个品种均属极快速释放情形，制剂&二次开发&的难度不大，故仿制制剂几乎均能通过。
　　2.哪些产品会有难度、企业难以完成？
　　最具制剂难度、制剂含金量的五大类品种是：难溶性药物制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂，将会是本行业作为高科技产业体现的品种，将会是一场挑战。
　　3.&二次开发&带来的影响？
　　多条溶出曲线撬动制剂研发，制剂研发将&牵一发而动全身&。制剂企业势必会对原料药特性、辅料组成与特性、制药设备与工艺、制剂人员、工艺放大等诸多工业药剂学要素进行深入研究，才能做到多条溶出曲线与参比制剂一致。该过程将极大夯实我国制剂产业发展基础。
　　4.今后对通过评价的产品如何监管？
　　预测可能会引入多条溶出曲线测定手段，以期使仿制制剂企业具备持续生产高品质药品的能力，这将最终促使我国的QbD应运而生！
　　5. 政策上的价格扶植？
　　《通知》中明确规定，各级药品监督管理部门要与本级政府有关部门加强沟通与协调，在招标采购、定价和医保报销方面出台鼓励措施，引导企业主动提高药品质量，确保药品质量安全。部分省市的招标政策已开始出现明确导向。企业极为关注，都希望能脱颖而出、拔得头筹。
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作者：E药脸谱网
来源：E药脸谱网
关键词：仿制药质量,CFDA,BE,中国食品药品检定研究院
我国质量一致性评价工作，唯溶出则不科学，唯BE又不现实。这是科学与现实的较量，也是标准与利益的对决。
信立泰药业如今最大的期待，是他们潜心研发的25mg规格的泰嘉（氯吡格雷）能够成为参比制剂。
泰嘉的原研药是赛诺菲安万特的规格为75mg的波立维（氯吡格雷），而信立泰药业通过生物等效性（BE）试验和临床再开发，证明50mg更适用于亚裔人群，并率先研制出规格为25mg的氯吡格雷，且产品已通过欧盟认证。
根据当前发布的相关指导原则，并未有针对改剂型、改规格的仿制药质量一致性评价实施细则。这让信立泰药业十分困惑，自己投入大力气研发的结果，能否为企业占得市场先机，带来业绩回报。
日，由国务院印发的《关于改革药品审评审批制度的意见》（以下简称“《意见》”）里，将“提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价”作为改革药品审评审批制度的五大目标之一。当前阶段的具体任务，是2018年底要完成日前批准的《国家基本药物目录》中化学药品仿制药口服固体制剂的质量一致性评价。
《意见》划定“2018年底前”时间界限，意味着政府部门对实施此次仿制药质量一致性评价的强制性，并要以倒计时的决心和紧迫感去推进。
实际上，早在2012年，国家食药监总局（C）就并启动15个试点品种的质量一致性评价工作，涉及20家药品生产企业。2013年2月，发布《仿制药质量一致性评价工作方案》，并于8月正式部署75个仿制药品种与原研药的质量比对工作。但是这项工作给外界的总体印象是：雷声大雨点小。
但《意见》的表述，让1883家药品生产企业不得不再次直面质量一致性评价问题，其中涉及约300个品种，17897个批准文号。
从60分到100分
过去几年，由中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）主导的一致性评价工作主要以体外溶出曲线为评价指标。上海市食品药品检验所谢沐风副主任药师是这一评价方法的支持者，也参与了仿制药质量一致性评价技术标准的起草工作。他认为，采用该技术手段可解决绝大多数品种的质量一致性评价问题。
但是，体外溶出的评价方法颇受业界质疑。在由ISPE中国化药委员会和同写意新药英才俱乐部联合主办的一次论坛上，关于仿制药质量一致性评价方法的辩论的焦点主要集中在体外溶出一致能否代表体内一致、体外溶出一致能否代表质量和疗效一致等问题。
上海市食品药品检验所副所长陈桂良表示，对于体外溶出度指标，只对低溶解、高渗透的药物适用。而有些缓慢吸收或中毒浓度与有效浓度接近的品种，又不能以简单的BE试验来判断其“一致”，还需药效学验证。
苏州制药注册副总监吴正宇认为，如果溶出曲线是第七个馒头，还需要前六个馒头：包括GMP、有效监测、杂质研究、原辅料质量控制、可比的稳定性以及BE试验作为基础。
业内专家指出，“体外溶出方法本身没有问题，但日本以溶出为评价标准的前提是有BE试验作为基础，而中国待评价的仿制药品种的BE指标则未经考验。”
“我国仿制药一致性评价工作，唯溶出则不科学，唯BE又不现实。”上海安必生制药CEO雷继峰建议，应该基于药物治疗风险和BCS分类，系统设计方案，并科学分步实施。
9月中旬，在南宁举办的“东盟药品合作发展高峰论坛”上，中检院副院长李波表示，中检院已不再拘泥于体外溶出这条“捷径”，而开始融入更多的内容和可能性。
行业人士认为，尽管体内一致比体外一致更有说服力，但严格来说，以BE试验为评价标准仍然是相对妥协的办法。科贝源（北京）生物医药科技有限公司董事长程增江做了这样的比喻，如果仿制药质量一致性评价工作是一项考试，那么临床效果一致是100分，BE试验一致是80分，而溶出一致则是60分。
有专家指出，这其实是科学与现实的较量，也是标准与利益的对决。
“国内企业希望门槛不要定的太高，但是若只做体外溶出度试验，可能一轮评价轰轰烈烈过去，质量上可能很难有大的提升。”某行业人士表达了这样的担忧。他认为，如果以低标准作为评价标准，未来依据“同质同价”准则，原研药企业也必定不买账。
企业的“主体感”
目前华海药业已经基本完成早期品种的质量一致性评价工作，其中有两个品种已经上报中检院，其中1个已经在中检院网站上公布。华海药业副总经理胡功允表示，华海药业也正在推进其他仿制药品种的质量一致性评价进程。
但对大多数企业而言，质量一致性评价工作推进得十分缓慢。据悉，几年前被列为第一梯队的75个品种，现已初步完成34个品种的方法研究。但经专家审核，只通过了9个品种的评价方法。而在中检院网站上公示评价方法的品种仅有5个。
“推不动的原因就在于一直没有明确的评价标准和方法。企业想做，有积极性，但是不知道规则。”在程增江看来，推进该项工作的主要困难仍然集中在评价标准和参比制剂的确定上。
《意见》给出了参比制剂的遴选指导原则，即企业应该首选原研药品，也可选用国际公认的同种药品，并辅助有《口服固体制剂参比制剂确立指导原则》。而据上海市食品药品检验所副所长陈桂良早前介绍，之前的75个品种中，只有39个品种找到了原研药，而36个未找到原研产品。而据国内某知名仿制药企业研发负责人介绍，此次进入2018年倒计时的300个品种中，大约25％的品种找不到原研产品作为参比制剂。
在没有法定的参比制剂目录的情况下，企业必然心存纠结。
“如果我们花费力气找到的所谓“标杆”最终不能得到监管机构的认可，评价工作就白做了。”郑州一家药企的研发负责人表示。他所在的企业需要做质量一致性评价的品种中，无原研参比制剂的不在少数。他说公司已经做好人员设备等方面的准备，只等相关部门能够制订参比制剂目录。
“即使相关部门制定了参比制剂目录，企业能否获得也是未知数。尤其是国内没有的原研药，企业很难拿到参比制剂。”程增江说。虽然相关指导原则提出，对尚未在国内上市的原研药，企业可以按照质量一致性评价进口药品程序办理，仅供质量一致性评价使用。”但是国外企业是否愿意合作还未可知。
此外，也有行业人士提出质疑，有些原研药不见得比仿制药更好。甚至，原研药也曾被发现批次间的体外溶出曲线有不一致的情况。也有观点认为，除了与原研药一致，优于原研药也该有被认可的路径。因为在仿制药的实际生产过程中，生产设备、检验仪器、可能都不一样，如果仿制药的工艺技术有所改进，质量和疗效可能优于原研药品。
另一矛盾焦点在于评价方法的确定。对于当前药品企业开展评价工作的情况，前述研发负责人用了“混乱”两个字来形容。
早前，中检院开展这项工作主要以体外溶出为评价标准。据周立春透露，早期的75个品种，之所以只公布出来5个，正是因为溶出曲线对不上的品种较多。
“在没有规定方法的情况下，企业要自己摸索方法。如果同种仿制药有20家企业，而他们用的辅料不一样，检测条件如实验转速等肯定不一样，后开展的如何与先做完的保持一致？即使企业按照溶出曲线做完评价，能不能得到认可？”该研发负责人一一提出了质疑。
据他介绍，一些有实力的企业干脆放弃了做体外溶出，直接掷金做BE试验，但是这也衍生出了新的问题。
“由于国内GCP机构有限，不能满足大量BE试验的开展。原先一个产品做BE试验的价格是30万~50万，大约半年时间可以完成。如今受临床自查以及很多企业同时开展评价工作的影响，导致BE试验供不应求。有些机构坐地起价，价格已经上涨至100万。”该研发负责人表示。
即便有足够的资金支撑，也不一定能排上号。有些企业一家手上就有几百个文号。不仅国内的临床机构和患者数量有限。而且当前仿制药质量一致性评价工作的BE试验还不是备案制，还要等待监管部门的批准。
此外，根据公开的相关激励措施，同一品种达到三家以上通过质量一致性评价的，在招标采购、医保报销等方面不再选用未通过评价的品种，这使得企业在决定是否做BE试验的决策上压力更大。
可预期的情况还包括，如果某品种完成试验后与参比制剂不一致，将要面临变更处方、工艺的补充申请，而所谓的“建立补充申请的快速审批通道”还无法落实。“处方、工艺的改变涉及辅料变更，必定需要国家药品审评中心（CDE）审批。所以后续的跟进措施仍然是个大大的文号。”程增江表示，即便有些企业已在开展质量一致性评价工作，但仍旧会受困于此。
根据监管部门最新的指导思路，此次仿制药质量一致性评价工作将由企业作为主体，根据相关指导原则自行寻找参比制剂、自行决定用体外评价方法还是体内评价方法。同时，各种选择带来的风险成本，也只能是企业自己承担。
为解决企业主动参与的问题，采取奖惩并用的原则。一方面，将仿制药质量一致性评价的结果与药品再注册挂钩。强调2018年底，《国家基本药物目录》中化学药品仿制药口服固体制剂品种未通过评价的，注销药品批准文号；自首家品种通过质量一致性评价后，其他同品种在3年内若未通过评价，注销药品批准文号；药品批准文号有效期届满时仍未通过评价的，注销药品批准文号。
另一方面，也将出台相关的鼓励措施，包括对企业更改仿制药处方、工艺的补充申请，设立统一的评价通道，一并予以审评。通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。
“真正的坎在于后续的配套政策和程序细则都没有落地。”周立春表示。在评价实施细节上，如溶出曲线不一致如何处理、BE试验完成后的检测和数据的真实性如何保证，如何杜绝企业BE试验造假以及如何避免评审中可能出现的降低标准或可能发生的腐败现象等。而对未通过评价品种的惩罚措施如何落地，对临床应用、招标采购和医保报销等方面具体如何支持等，这些都需要更多的决心和智慧去推动。
11月4日，下发了3个征求意见稿，其中包括《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》以及《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则》。业内人士表示，此次意见稿较之前细致很多，也增加了一定的可操作性。（ )
(责任编辑：崔佳慧)
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