Analysis of efficacy and cost-effectiveness of high-dose arabinosid...
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):474-81. doi: 10.-011-0804-0. Epub
2011 Mar 10.Analysis of efficacy and cost-effectiveness of high-dose arabinoside versus daunorubicin chemotherapy in older adult patients with acute myeloid leukemia by cytogenetic risk profile: retrospective review from China.1, , , , , , , , , , , .1Department of Hematology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, 1838 Guangzhou Avenue North, Guangzhou, 510515, People's Republic of China.AbstractHigh-dose arabinoside (HiDAC) and daunorubicin (DNR)-based chemotherapy are the primary consolidation treatment options for older adults (50-60 years old) with acute myeloid leukemia in China. We analyzed the event-free survival (EFS) and hospital treatment charges of older adult patients with different cytogenetic risk profiles. In patients with a better/intermediate risk profile, the average total treatment cost of HiDAC was similar to that of DNR (P = 0.11). A 5-year follow-up of patients with better/intermediate cytogenetic risk profiles revealed that the median EFS of patients who received HiDAC was significantly longer than for patients who received the DNR-based regimen (27 vs. 20 months, P = 0.03). Average cost per year of life saved was 18,746.84 USD for HiDAC, compared to 32,733.37 USD for DNR. In contrast, for patients with a poor cytogenetic risk profile, the average total treatment cost for HiDAC was higher than for DNR (P & 0.005). In addition, the median EFS in the HiDAC protocol group was significantly lower than in the DNR group (11 vs. 20 months, P = 0.003). Meanwhile, in this risk group, the average cost per year of life saved was 103,237.70 USD compared to 32,277.93 USD, respectively, in the HiDAC and DNR regimens. We conclude that HiDAC is a more efficacious and cost-effective consolidation treatment regimen in the better/intermediate risk group, while the DNR-based regimen is more cost-effective in the poor risk group.PMID:
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第一节& 前& 言癌症极大威胁人类健康，抗肿瘤研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点。近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可分为受体型和非受体型两种，它们能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病。已有的资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸基酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗性密切相关。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点，为此投入的研究经费也是其它任何一个非传统的肿瘤靶点所无法匹敌的。目前为止，已有十多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入I-Ⅱ期临床试验阶段，个别的已经上市，并取得了令人鼓舞的治疗结果。基中，Genentech公司和罗氏药厂联合研究和生产的HerceptinTM(Trastuzumab)是一种抗酪氨酸激酶受体HER2/neu的人源化的单克隆抗体。1998年，美国食品的药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）正式批准Herceptin用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。2001年5月，N&ovartis公司研发的针对酪氨酸激酶Bcr-Abl的抑制剂GleevecTM (imatinib mesylate)由于对治疗慢性髓样白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）具有非常好的疗效，尚未完成Ⅲ期临床就被FDA批准提前上市，用于治疗费城染色体呈阳性（Philadelphia chromosome – positive, Ph+）的慢性髓样白血病患者，引起了巨大的轰动。GleevecTM是第一个在了解癌症的病因后鸽是设计开发，并取得了显著成效和的肿瘤治疗药物，它的研发成功可以说是癌症治疗的一个里程碑。这一重大成就被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。纽约《时代》杂志将其作为杂志的封面，称GleevecTM 开创了药物研发的新时代。2002年2月，美国FDA又批准GleevecTM 用于胃肠基质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GLST）的治疗。2002年7月，AstraZeneca公司研发的IressaTM (ZD1839又被美国FDA批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍然继续恶化的终未期非小细胞肺癌患者，这也是第一种用于实体瘤治疗的针对特定靶点挑战分子酪氨酸激酶抑制剂。Herceptin，Gleevec以及Iressa的上市进一步证明了以特定靶点尤其是以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研发是21世纪最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物领域，具有十分广阔的前景。本文将就酪氨酸激酶在肿瘤发生发展中的作用，以及靶向于酪氨酸激酶的小分子抑制剂及抗体研发的最新进展做一终述。
第二节& 受体型酪氨酸激酶与肿瘤目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。所有受体酷氨酸激酶都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系，下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。一、&表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂（7p12.3-p12.1），它编码的产物EGFR由1210个氨基酸组成，蛋白分子量约为170kDa，其中，712-979位属于酪氨酸激酶区。EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphiregulin,与其他EGFR家庭成员 共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-binding EGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到EGFR缺失。最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRⅧ，EGFRⅧ失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。EGFR在许多肿瘤中的过表达和/或突变，借助信号转导至细胞生长失控和恶性化。另外，EGFR的异常表达还与新生血管生成，肿瘤的侵袭和转移，肿瘤的化疗抗性及预后密切相关。EGFR高表达的肿瘤患者，肿瘤恶性程度高，易发生转移，复发间期短，复发率高，患者的存活期短。ErbB2，又名HER-2/neu，是EGFR家族的第二号成员，ErbB2通过与EGFR家族中其它三位成员构成异源二聚体，而发挥生物学作用，尚未发现能与其直接结合的配体。编码ErbB2的基因neu最早从大鼠神经母细胞瘤中分离得到，人类体细胞内neu基因的同源基因，又称为HER-2或erbB2，位于人第17号染色体的长臂（17q21.1），它编码的产物ErbB2由1255个氨基酸组成，蛋白分子量约为185Kda，其中，720-987位属于酪氨酸激酶区。ErbB2通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而在多种人类肿瘤中却过度表达，如乳腺癌（25-30%）、卵巢癌（25-32%、肺静癌（30-35%）、原发性肾细胞癌（30-40%）等。过度表达的原因主要是ErbB2基因扩增（95%）或转录增多（5%）。1987年，Slamon等人首行先报道了ErbB2扩增和乳腺癌临床预后不良之间的显著关系，其显著性高于雌激素、孕激素等指标，并在以后的研究中得到大量证实。随后，ErbB2表达水平和乳腺癌治疗效果间的关系得到广泛研究，人们发现ErbB2高表达乳腺癌患者对他莫昔芬（tamoxifen）治疗、单独的激素疗法、以及环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶联合化疗产生耐受。研究还表明，ErbB2在细胞的恶性转化中发挥重要作用，并能促进恶性肿瘤转移。ErbB2受体过度表达往往提示乳腺癌恶性程度高，转移潜力强，进展迅速，化疗缓解期短，易产生化疗和激素治疗抗性，生存率和生存期短，复发率高。和ErbB4对肿瘤的作用目前尚不清楚，但在肿瘤形成模型的临床前研究发现，ErbB3、Erb3与EGFR、ErbB2共表达后会使肿瘤恶性程度明显增加。二、&血管内皮细胞生长因子受体（Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）家族VEGFR家族的成员包括：VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR/Flk-1）、VEGFR3（Flt-4）,这一家族的受体在细胞外存在着7个免疫球蛋白样的结构域，在胞内酪氨酸激酶区则含有一段亲水手插入序列。VEGFR1位于人第13号染色体的长臂（13q12），由1338个氨基酸组成，827-1158位属于酪氨酸激酶区。VEGFR2位于第13号染色体的长臂（4q12），由1356个氨基酸组成，845-1173位属于酪氨酸激酶区。VEGFR3位于第5号染色体的长臂（5q35.5），由1298个氨基酸组成，845-1173位属于酪氨酸激酶区。Flt-1的配体有VEGFR121，VEGFR165，VEGF-B，PIGF；KDR/Flk-1的配体有VEGFR121，VEGFR145，VEGFR165，VEGF-C，VEGF-D；Flk-4的配体有VEGF-C，VEGF-D。这些配体都属于血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Grovth Factr, VEGF）&超家族，其中VEGFR121，VEGFR145，VEGFR165是VEGF-A（即通常所指的VEGF）经不同剪切形成的不同的多肽形式，VEGFR165又是主要作用形式，与VEGF的生物学活性密切相关。在实体瘤的恶性生长和转移中，肿瘤的新生血管生成起着非常重要的作用，它为肿瘤的生长提供了所必需的营养和氧气。VEGF作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源，在内皮细胞的增殖、迁移和血管构建中起着重要的作用。它的表达水平和肿瘤组织的血管化程度及恶性程度呈现明显的正相关。VEGF主要是通过作用于血管内皮细胞上高亲和力的受体Flk-1和KDR/Flk-1而发挥其生物学作用的，两者具有不同信号转导途径。其中KDR/Flk-1在介导VEGF的生物效应中最为重要，与细胞趋化性、细胞的分裂、肌动蛋白重组密切相关。Flk-1虽然与VEGF结合的亲和力更强，而且磷酸化作用也相似，但对细胞的促分裂作用却小得多。基因剔除小鼠的研究发现，在KDR/Flk-1缺失的小鼠中，内皮细胞无法生成，从而使血管岛，血管的开成无法进行；而在Flk-1缺失的小鼠中，内皮细胞可以生成，但是内皮细胞排列形成血管管腔的过程受到了抑制。Flk-4高度表达于胚胎血管发生时的血管母细胞、静脉和淋巴管，但是在发育到胎儿以后，Flk-4仅在淋巴内皮细胞表达。在多种肿瘤的病程中，Flk-4介导了VEGF-C，VEGF-D的生物学效应，诱导肿瘤淋巴管形成，促进肿瘤淋巴侵入和淋巴结转移。此外，Flk-4缺失的小鼠中，务砭和新生血管可以生成，但是由于血管管腔的缺乏，使得一些较大的血管无法规则地排列，这一结果提示，Flk-4在新生血管生成中发挥了重要的作用。三、&血小板衍生生长因子受体（Platelet-derived growth factor receptor, PDGFR）家族PDGFR家族的成员除了PDGFRα和PDGFRβ这外，还包括集落刺激因子1受体（Colony stimulating factor-1receptor, CSF-1R）、干细胞生长因子受体（Stem cell factor receptor, SCFR/KIT）、FLK2/FLT3。这一家族的受体在细胞外存在着5个免疫球蛋白样的结构域，在胞内酪氨酸激酶区则含有一段亲水插入序列。PDGFRα位于人第4号染色体的长臂（4q12）,由1089个氨基酸组成，593-954位属于酪氨酸激酶区。PDGFRβ位于人第5号染色体的长臂（5q3-q32），由1106个氨基酸组成，600-962位属于酪氨酸激酶区。PDGFRα、PDGFRβ的配体为血小板衍生生长因子PDGF，功能性的PDGF是由A链和B链通过二硫键连接成的二聚体，包括：PDGF-AA、PDGF-BB和PDGF-AB。PDGFRAA只能与受体二聚体PDGFRαα结合；PDGF-AB可以与PDGFRαα和PDGFRαβ结合；而PDGFR-BB与PDGFRαα、PDGFRαβ、PDGFRββ三种PDGFRα二聚体类型都能结合。PDGFR主要存在于成纤维细胞、平滑肌细胞中，但也同时在肾、睾丸、脑中表达。PDGFR与肿瘤发生有密切的关系，在大多数胶质母细胞瘤中，存在着PDGF及其受体形成的自分泌环路，这一环路与肿瘤的发生，发展有着极其密切的关系。另外，相似的环路也在黑色素瘤、脑膜瘤、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中存在。此外，PDGFR的酪氨酸激酶区和Tel基因发生T（5：12）染色体易位，形成融合蛋白Tel-PDGFR，在慢性粒单核细胞白血病患者的细胞中大量表达。KIT/SCFR位于人第4号染色体的长臂（4q12），由976个氨基酸组成，589-937位属于蛋白激酶区。干细胞生长因子（Stem cell factor, SCF）是KIT/SCFR的配体。KIT/SCFR与机体的造血功能，肥大细胞的发育，黑素生成，配子形成以及Cajal间质细胞的发育密切相关。研究发现，KIT/SCFR存在着30多种功能获得性（gain-of-function, GOF）突变形式，它们是许多肿瘤发生、发展的直接诱因。在大多数胃肠道基质瘤（gastrointestinal stronal tumor, GIST）患者中，c-kit基因在近膜区（外显子11）发生了GOF点突变，使得KIT/SCFR结构性地激活；促进了肿瘤的生长；c-kit基因在激酶区（外显17）的GOF 点突变与肥大细胞白血病，无性细胞瘤的发生密切相关；c-kit基因的GOF点突变及及部分基因缺失还与急性髓样白血病（acute myeloid leukemia）的发生发展密切相关。此外，在70%的小细胞肺癌患者中存在着SCF及KIT/SCFR自分泌环路，这一环路的存在有利于肿瘤不依赖于生长因子的生长。FLK2/FLT3位于人第13号染色体的长臂（13q12）,由993个氨基酸组成，610-943位属于蛋白激酶区。FL是FLK2/FLT3的配体。FLK2/FLT3主要表达于未成熟的造血细胞、胎盘及脑中，与其他造血生长因子协同作用，共同维持干细胞、祖细胞以及抗原递呈细胞DC、自然杀伤细胞的生长。研究发现，约1/3的急性粒细胞白血病（acute myeloblastic leukaemias）患者联重复序列发生突变，使近膜区的长度出现多态性，引起FLK2/FLT3酪氨酸激酶不依赖配体持续活化，它可能性与其它染色体易位协同作用。共同促进白血病的发生。四、&成纤维细胞生长因子受（Fibroblast growth factor receptor, FGFR）FGFR家族成员包括FGFR1（flg）、FGFR2（bek）、FGF3R、FGFR4。这一家族的受体在细胞外存在着3个免疫球蛋白样的结构域和一段酸性残基序列，在胞内酷氨酸激酶区则含有一段亲水插入序列。FGFR的配体为成纤维细胞生长因子。FGF只有在辅助分子肝素硫酸糖蛋白（heparin sulfate proteoglycan, HSPG）的协同作用下，才能与FGFR作用。FGF与FGFR以2：2：2的比例形成二聚体，每个FGF与其中一个受全的D2、D3区相互作用的同时，还与另一受体的D2区结合，以促进配受体复合物的稳定。FGFs主要由中胚层来源的细胞产生，有强烈促增殖和分化作用，对内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞等均有很强的促有丝分裂作用。体内外实验均表明它具有促血管生成的作用。FGF在血管生成的作用包括：（1）促过血管内皮细胞的增殖和迁移；（2）加速具有降解基底膜作用的蛋白激酶释放；（3）促进内皮细胞形成管状结构。另外，FGF还与肿瘤细胞的迁移有关。FGFRs在内皮细胞和多种肿瘤细胞中均有表达，近来的显性失活突变体实验表明FGFR-1在小鼠胚胎发育过程中，对于维管结无能的形成和维持具有极其重要的作用。五、&胰岛素受体（Insulin receptor, InsR）家族InsR受体家族的成员包括胰岛素受体的相关性受体Insulin receptor-related receptor, IRR）三个成员。这亚家族的受体由2个（半分子通过二硫键形成三个异源二聚体），亚基包含1个半胱氨酸丰富区，且提供了生长因子结合产位，而亚基则提供了跨膜区和胞内的酪氨酸激酶区。IGF1R位于人第15号染色体的长臂（15q25-q26），包括一个130kDa的α亚基和一个95kDa的β亚基。由1367个氨基酸组成，979-1254位属于蛋白激酶区。IGF1R能与IGF-I（Insulin-like growth factor-I）和IGF-Ⅱ（Insulin-like growth factor-Ⅱ）以提高的亲和力（Kd分别为1nM和3nM）结合，IGF1R也可以和胰岛素结合，不过亲和力低了100倍。IGF-I、IGF-Ⅱ对乳腺癌、颈癌、结肠癌和肺癌等多种肿瘤有促增殖和抑制凋亡的作用。IGF1R在乳腺癌颈 癌中过表达，且对乳腺癌的病理过程有很大的影响。另外，IGF1R与眼色素底的黑色素瘤的转移密切相关，是这类肿瘤转移的预示因子。六、&肝细胞生长因子受体（Hepatocyte growth factor receptor, HGFR）家族HGFR家族的受体包括Met/ HGFR和RON/MSPR。这一家族的受体以一种异二聚体的形式存在，包括α、β二个亚基，二亚基以二硫键相连，α亚基位于胞外，β亚基伸入膜内，且含有一个酪氨酸激酶区。Met位于人第7号染色体的长臂（7q31），包括一个50kDa的α亚基和一个145kDa的β亚基。由1408个氨基酸组成，位属于酪氨酸激酶区。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor , HGF），又名分散因子（Scatter factor , SF）是Met的配体。Met与HGF/SF在乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤中共表达，Met的过表达、HGF/SF的上调与这些肿瘤的转移和复发密切相关，已有的研究表明，Met极有可能成为诊断肿瘤转移和评价预后反应的重要指标。进一步分子机理研究表明，HGF/SF能够诱导β-连环蛋白（β-catenin）的酪氨酸磷酸化，破化肿瘤细胞间的粘附，从而促进细胞运动。HGF/SF还可以诱导尿激酶及其受体的表达，从而激活蛋白磷信号途径，引起胞外基质的降解。蛋白酶降解胞外基质，破坏细胞粘附，提高细胞运动性是肿瘤细胞侵袭的关键。另外，Met的GOF点突变与肾癌的发生发展密切相关。七、&Tie家族Tie家族包括两个成员：Tie1和Tie2（Tek）。Tie家族成员都有2个胞外的Ig-like结构域和一个胞内的酪氨酸酶活性区域。Tie2位于人第9叼染色体的短臂（9p21）,由1124个氨基酸组成，814-1096位属于蛋白激酶区；Tie1位于人第1号染体的短臂（1p34-- p 33），由1138个氨基酸组成，839-1118位属于蛋白激酶区。Tie2受体的专一配体主要为Angiopietin (Ang)家族成员，包括Ang1、Ang 2、Ang3、 Ang4。 Ang1和 Ang2都可以与Tie2结合，但只有Ang1可以磷酸化激活Tie2，Ang 2则是Tie2受体的拮抗剂，有关Ang3、Ang4的研究刚刚开始，Ang4的作用可能与Ang1相似。Tie1的配体目前尚不清楚。Tie家族主要在内皮细胞中表达，胎儿时期所有的内皮细胞中均可能检测到Tie1和Tie2的表达，而在成人组织的内皮细胞中，主要只检测到Tie2的表达，而Tie1仅发现在部分血管内皮细胞中有表达，另外，在毛细血管母细胞瘤，血管内皮细胞瘤，胃腺癌细胞中发现Tie过表达。与VEGFR家族成员类似，Tie家族成员 对肿瘤新血管生血管生成有重要促进作用。基因剔除小鼠的研究发现，在Tie2缺失的小鼠中，内皮细胞数量正常，集成管腔，但由于缺乏外周内皮细胞，血管幼稚，呈散在排列，无法形成网络样分支。同时内皮细胞呈圆形，与周围基质连接疏松，说明Tie-2参与构建血管非内皮细胞的部分，使得血管结构得以定整；而Tie1缺失的小鼠，可延至出生后死亡，镜下发现血管出血、水肿，提示Tie-1参与调控微血管液体交换及血流动力学过程。
第三节& 非受体型酪氨酸激酶与肿瘤非受体酪氨酸激酶家族主要有十大家族：SRC、ABL、JAK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK/（图3）。它们在信号转导通咱起着重要作用，近来发现32个胞浆内的蛋白酪氨酸激酶近一半与人类癌症密切相关，以下介绍几类恶性肿瘤的发生发展密切相关的非受体型酪氨酸激酶。一、&SRC家族SRC家族已经鉴定的成员 有Fgr、Fyn、Sre、Yes、BIK、Hck、Lck、Lyn。家族中的许多成员有组织分布特异性，并在特定的造血细胞中表达，只有Fyn、Sre、Yes普遍表达。SRC家族蛋白的过表达与相当多肿瘤疾病有关，认为其与生长因子有协同作用，具有癌基因活性。Sre家族激酶的结构在很大程度上具有相似性，有相同的结构域和调节机制。他们含有一个或者多个氨基端的酰基化位点（膜定位所需的），一个独特的结构域（鉴定保个成员）、SH3结构域、SH2结构域、催化结构域和羧基未端Tyr529（抑制位）。SRC家族在生长因子诱导的胞内反应中起着重要作用，包括增殖、存活、粘连和迁移。许多直接的证据证明c-Src与人类癌症密切相关，如乳腺癌、肝癌和结肠癌等。在恶性肿瘤细胞中c-Src大量聚集在核周，而在正常的细胞内c-Src相对均匀的散布于细胞质内。已发现c-Src在结肠癌中活性极高，尤其是在肿瘤转移到肝脏中后。与正常乳腺组织相比，c-Src在人乳腺癌中的活性提高了4-30倍，同时c-Src蛋白表达量也相应增加。二、&ABL家族ABL家族包括两个成员：Abl和Arg。Abl基因位于9号染色体长臂（9q34.1）,编码145-KD的Abl蛋白。c-Abl蛋白是有酪氨酸激酶活性的复合物，含有SH3、SH2、PTK、DNA结合域、肌动蛋白结合结构域等，有抑制细胞生长的作用。已知有两类c-Abl，由两个不同的启动子P1和P2分别是控制，对外元进行不同的剪接，形成两个不同的Abl蛋白，分别为c-Ab I a和1b。c-Ab1主要位于细胞核，靠其C端的核定位信号（NLS）定位，当蛋白过表达时也可以在细胞质中发现。细胞分裂时，cdkl或蛋白激酶C（PKC）磷酸化其C端的DNA结合区域，阻止其与DNA的结合。c-Ab1随着细胞周期进行磷酸化和去磷酸化，但其特异性磷酸化的靶蛋白现在还没有得到。除了单倍体生殖细胞外，c-Ab1在造血组织和其他组织中有广泛表达。过表达c-Ab1会诱导p21的表达，下调cdk2，引志细胞周期停滞。细胞生长的抑制需要酪氨酸激酶活性区域、核定位域和完整的SH2结构域的协同作用。费城染色体（Philadelphia chromosome，PH）是迄今发现的首例染色体异常与特殊类型的白血病紧密相关。Ber-Abl融合蛋白在慢性髓样白血病（CML）患者体内普遍表达，该融合蛋白是由于CML患者体内存在费城染色体，其9号染色体和22号染色体发生易位，9号染色体长臂未端（9q34）的c-Abl原癌基因断裂，并与22号染色体长臂未端（22q11）的c-Bcr基因的3端发生融合形成。CML患者的Bcr-Abl融合蛋白的分子量大约为210kDa[43]。P210Bcr-Abl融合蛋白对CML的恶性转化具有关键作用。与Abl蛋白酪氨酸激酶相比，P210Bcr-Abl的激酶活性大大增强，主要是自磷酸化水平显著提高。P210Bcr-Abl自磷酸化后，为Grb-2、SHC、CRKL等一系列衔接蛋白分子提供结合位点，从而起始激活RAS/MAPK信号途径或Jak/Stat信号途径，[44]，上调核内基因c-myc、bcl-2、c-fos等的表达。而且，在P210Bcr-Abl中，Abl蛋白的actin结合功能也有提高。这些信号途径的异常使骨髓前体细胞发生癌变，增殖异常，分化和凋亡受到抑制，并且降低了这些细胞与骨髓基质的粘附作用，使其被释放到血液循环而进入CML的慢性潜伏阶段。三、&JAK（Jamus Kinase）家族JAK在细胞因子信号转导的初始步骤中起着至关紧要的作用。JAK家族包括四个成员：TYK2、JAD1、JAK2、JAK3，它们分处于三个染色体簇中，分子量介于110-140kDa。编码JAK1的基因位于人1号染色体短臂（1p31.1）。JAK2在9号染色体（9p24），JAK3和TYK2位于19号染色体短臂（分别是19p13.1和19p13.2）。TYK2、JAK1T JAK2表达普遍，而JAK3的表达主要局限于造血细胞。JAKs的氨基酸序列排列提示了它们拥有7个高度保守的结构域（JH1-JH7）；它们各自的催化域和共同的功能在很大的程度上还不很清楚。JAK家族成员有两个独特的性质：第一，羧基端有一前一后两个激酶和激酶 样的组件（JH1、JH2）。第二，JAK氨基端区域（JH7-JH3）与其他10个非受体酸呀氨酸、激酶家族成员之间没有显示同源性。JAK与少数几种人类白血病密切相关，另外，在几种恶性肿瘤发现它的下游底物Stat3和Stat5都处于磷酸化的活化状态。四、&FAK家族此家族成员，除了FAK外，还有Pyk2(CAKβ/RAFTK/cadTK/FAK2)。FAK基因位于8号染色体的长臂（8q24-qter）,PYK2位于8号染色体的短臂（8p22-p11.2）.粘着斑激酶（FAK）是一类特殊的胞质内蛋白酪氨酸激酶家族，它没有SH2和SH3结构域，其粘着斑导向序列位于蛋白C端。FAK有六个酷氨酸化位点，通过它可以与Src激酶的SH2结构域反应。在崔化结构域中的两位酪氨酸576和577位是磷酸化作用的调节们位点，增强催化活性。位于FAK羧基端上925位酷氨酸化产生一Grb2的SH2结构域结合的位点，从而激活Ras/MAPK途径。FAK 羧基端脯氨酸富集序列含有SH3结构域的结歙闰点和介导着p130cas和GRAF的结合。FAK的粘着斑靶向（FAT）序列位于羧基端，介导FAK定位于粘着斑。这个区域还包含了两个粘着斑结合蛋白位点：paxilin和talin。FAK参与粘附糖蛋白细胞反应，其信号通过整联蛋白受体传导；还参与促分裂神经肽的细胞反应，其信号通过G蛋白偶联受体传导途径中关健的第一步。FAK被认为可以调节细胞的形态和迁移，帮助细胞生长贴壁，将基因转录改变的信号传入细胞核。FAK在不同的组织中有表达，在恶性转移肿瘤中的表达特别高。FAK在不同肿瘤组织中的表达是不同的，在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、口腔癌和甲状腺癌的发生过程中，FAK的表达均有提高。尤其是在乳腺癌和结肠癌组织中，FAK表达极高。铃蟾肽、肝细胞生长因子（HGF）、促乳素等可以刺激肿瘤细胞中FAK的表达。FAK不具有经典的癌蛋白功能，但它在整合素信号转导和整合素所参与肿瘤发展过程及转移进程中都起着重要作用，这意味着FAK可能成为针对恶性细胞多元发展过程中的一个靶点。第四节靶向蛋白酪氨酸激酶的抗肿瘤治疗蛋白酪氨酸激酶抑制剂已成为世界抗肿瘤研究的热点领域，国际上各大研究机构，制药集团都非常重视以酪氨酸激酶为靶点的药物研发，包括发展小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，蛋白酪氨酸激酶的特异性单克隆抗体以及反义寡核苷酸等。目前已有十多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入I-Ⅲ期临床试验阶段，个别的已经上市。下面将针对HerceptinTM和GleevecTM研究中取得的经验和教训以及其他处于临应研究阶段的靶向于EGFR家族和VEGFR家族的小分子抑制剂及抗体研发的最新进展做了一简单介绍。（表8-1）表8-1：上市及处于临术研究阶段的酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体
一、&HerceptinTM ——以酪氨酸激酶受体HER2/neu作为乳腺癌治疗的靶点Herceptin（主要成分Trastuzumab是针对HER2/neu蛋白设计的人源人鼠抗体，由美国旧金山基因技术公司（Genentech Inc）和罗氏药厂（Roche）联合研究和生产。Herceptin是通过基因工程方法将非特异性的人IgG的稳定区与鼠的抗HER2/neu蛋白IgG的抗原决定簇嵌合在一起获得的，它不仅对HER-2受体有高度亲和力，同时还解决了鼠源性抗体应用于人体的免疫源性问题，能减少人体现人抗体（human antimouse antibody, HAMA）的产生，以避免被网状内皮系统清除，因而成功应用于临床。体内外研究结果表明，Herceptin能显著抑制HER2/neu过度表达的乳腺癌细胞的增殖，但对无HER2/neu过度表达的乳腺癌细胞无此作用。Herceptin可抑HER2/neu抑蛋白与EGFR家族的其它成员发生交联形成异质二聚体，并可介导HER-2/neu受体的内吞降解从而减少其细胞表面密度，进而减弱细胞生长信号的传递，抑制肿瘤进一步生长；同时它还通过其IgG1 Fc段与人类免疫细胞相互作用而发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody – dependent cell-mediated cytotoxicity ADCC）。Herceptin与多种化疗药物有相加或协同作用。Herceptin能明显增强顺铂、紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺、噻替派、足叶乙甙、氨甲喋呤和长春新碱的抗肿瘤作用。另外，Herceptin还可增加HER-2/neu过度表达肿瘤细胞和存活率以及生活质量来看，联合化疗组均优于单纯化疗治疗。从安全性角度来说，Herceptin的单药耐受性和用药依从性良好，很少出现 化疗药物的典型毒性反应。首次输注时常出现的副作用包括发热、寒战、呕吐、头痛等，这些症状常于1-2小时内消失，继续治疗发生率显著减少。Herceptin治疗过程中最严重的不良反应是心脏功能障碍，发生率小于5%。基于以上的研究结果，1998年Herceptin被美国FDA批准与紫杉醇联用作为一线治疗方案用于HER2/neu过表达的转移性乳腺癌的治疗；或是作为单药用于治疗至少已经过一个周期化疗的HER2/neu过表达的转移性乳腺癌。在中国，Herceptin已进行了临床试验，并被中国国家药口监督管理局批准作为新药上市，在中国市场名译为赫赛汀。二、&GleevecTM& ——酪氨酸激酶抑制剂发展中的里程碑瑞士诺化（Novatis）公司研制的Gleevec（imatinib mesylate也称STI-571）,分子式为C29H31N70，属苯胺喹唑啉类化合物，是根据结构一活性关系设计的针对酪氨酸激酶Bcr-Abl的一种特异性抑制剂。Gleevec与Abl蛋白的晶体模型有很好的契合性，Gleevec占据了Abl蛋白激酶区的ATP口袋，阻谒ATP与Abl的结合，从而抑制其激酶活性，阻断其下游信号的转导。Gleevec对Abl、PDGFR、c-Kit的酪氨酸激酶 有很强的选择性抑制作用，而对丝/苏氨酸激酶和其他酷氨酸激酶如EGFR、VEGFR2/KDR、VEGFR1/Flt-1、c-Src、c-Met等的抑制活性都很低或没。与Gleevec选择性地抑制酷氨酸激酶的作用相对应，Gleevec能选择性抑制Bcr-Abl阳性的CML和ALL细胞的增殖，而对Gleevec选择性阴性的ALL细胞和CML细胞的生长无抑制作用。体内实验也证实了Gleevec的选择性抗白血病活性。Gleevec的临床研究首先在干扰素治疗失败的ph+CML慢性期患者中展开，这些患乾的血液和骨髓瘤细胞均低于15%，研究结果表明，在日剂量≥300mg的情况下，98%患者可见血液学完全缓解，13%细胞遗传学完全缓解（费城染色体消失），大约31%可见主要细胞遗传学缓解（35%费城染色体）。随后，试验对象扩大到急变期的CML患者，以及复发或难治性Ph+的ALL患者，也取得了较好的的疗效。Gleevec的毒性都很低，最常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、肌痛及眶周围水肿；较少见的副作用包括皮疹和周围性水肿。骨髓抑制的副作用也曾也现，主要是在加速期和急变期的CML中出现，约10-20%的患者出现Ⅲ/Ⅳ级的血细胞减少症。这种骨髓抑制可能与多数Ph+患者中促血细胞生成作用受到抑制相关。尽管Gleevec治疗CML早期患者具有很好的疗效，但是一些中晚期患者对药物产生了耐药性，导致治疗无效升复发。研究发现，50%疾病的复发与Bcr-Abl激酶区发生点公安厅变相关；三分之一疾病的复发与Bcr-Abl基因的扩增及激酶的过表达相关；另外，患者体内α1酸性糖蛋白（alpha I acib glycoprotein, AGP）能够结合并抑制Gleevec，也可能是产生耐药的一个新机制。因而，Gleevec耐药性的发现虽然使利用该药物治疗CML受到新的挑战，但也同时确证了Bcr-Abl酪氨酸激酶是一个理想的治疗CML的作用靶点。耐药性问题可有待于新的Bcr-Abl激酶抑制剂的发现，与Gleevec合并用药以得到解决。Gleevec在CML上的成很快延伸至GIST的治疗。GIST来源于间质细胞，大多数GIST是由c-Kit的磷酸化以及细胞的生长有明显的抑制作用。临床试验中，Gleevec表现出了对GIST的良好疗效。2002年2月，美国FDA批准Gleevec用于胃肠基质瘤的治疗。另外，Gleevec在对小细胞肺癌（c-Kit基因异常）、慢性粒单核细胞白血病（与Tel-PDGFR融合蛋白相关）以及胶质母细胞瘤（存在着PDGF及其受体的自分泌生长环路）的治疗中也初步表现出了良好的疗效。进一步的研究工作正在进行之中。Gleevec是第一个在了解癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的开发成功不仅是酪氨酸激酶抑制剂发展中的里程碑，更可以说是癌症治疗的一个理程碑。三、&以EGFR及其突变体为靶点的肿瘤治疗1983年，Mendelsohn等发现用EGFR单克隆抗体阻断配体与受体的结合，可阻EGFR受体的激活，进而导致细胞增殖受阻，从而提出假说；阻断EGFR受体激活将是十分有前景的抗肿瘤方案。近年来，随着对EGFR异常与肿瘤相关研究的不断深入，EGFR已成为非常重要和有价值的抗肿瘤靶点。一系列小分子EGFR抑制剂，特异性的EGFR的单克性抗体在临床前研究阶段表现出了很强的酪氨酸激酶抑制活性和体内外抑瘤活性；其中数个已进入临床研究并表现出了良好的疗交，在此主要介绍已进入Ⅲ期临床研究的EGFR的单克隆抗体ErbituxTM (Cetuximab,&& 又名IMC-C225)和EGFR的小分子抑制剂InessaTM (ZD1839)和TarcevaTM（OSI-774）。1、&IMC-C225（又名Cetuximab, ErbituxTM）IMC-C225,商品名为Erbitux，是Imclone公司研发的针对EGFR的人源化人鼠嵌合性单克隆抗体。目前已进入III期临床阶段。体外研究资料表明，IMC-C225与EGFR有很强的亲和力，Kd=0.39Nm ，它可阻断EGF诱导的EGFR的磷酸化，另外，IMC-C225可促发EGFR受体的内吞降解从而减少其细表面密度，进而减弱细胞生长信号的传递，这有助于它对肿瘤生长的抑制作用。体内研究资料表明，IMC-C225可抑制前列腺癌、结肠癌、肾细胞癌等裸小鼠移植瘤的生长。此外，IMC-C225还有新生血管抑制作用。IMC-C225与多种化疗药物有相加或协同作用。IMC-C225明显增强紫杉醇、吉西他滨、拓朴替康在体内的抗肿瘤作用；在人前列腺癌、移行性膀胱癌的原位移植瘤模型上，吉西他滨、紫杉醇可增强IMC-C225的新生血管抑制作用。另外，IMC-C225可增强肿瘤细胞的放疗敏感性。IMC-C225的II期临床试验在转移性肾细胞癌、头颈癌、恶性胰腺癌、结肠癌患者中进行。研究结果表明，IMC-C225单药或与放疗、化疗联合治疗EGFR高表达的肿瘤具有显著的疗效。IMC-C225的单药物耐受性好，毒性很低，最常见的副作用包括皮肤潮红、痤疮样皮疹、发热、寒战、无力，瞬间的转氨酶 的升高，恶心等。较严重的副反应（3-4及）包括腹泻、呼吸因难、类过敏性的反应。III期临床试验已评价了IMC-C225与顺铂联合冶疗头颈癌患者的效果，试验已经结束，结果尚未公布。2、&ZD1839（IressaTM）ZD1839，商品名为Iressa，是AstraZeneca公司研发的口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，结构为4-（3-氯-4-氟代苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉代丙氧基）喹唑啉（4-（3-chloro-4-fluoroanilino）-7-methoxy-6-(3-morpholinopropxy) quinazoline）,分子量为447，属苯胺喹唑啉类化合物。2002年7月，ZD1839已在日本被批准含铂类方案和紫杉匝萜化疗后仍继续恶化的终未期非小细胞肺癌患者，这也是第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分酪氨酸激酶 抑制剂。在无细胞体系条件下，ZD1839明显抑制了EGFR的自身磷酸化，IC50为0.23-0.079（M，但对其它酪氨酸激酶和丝/苏氨酸激酶 活性的影响要小得多。体内外的实验资料均表明，ZD1839可显著的抑疚知性，以及明显的化疗、放疗增强作用。然而，ZD1839对EGFR表达式程度不同的人癌裸小鼠移植瘤生长的抑制程度相似，提示降了EGFR的表达量这一影响因素外，细胞内的许多因子将影响着的肿瘤细胞对治疗的敏感性，如：EGFR的配体表达量，可以与EGFR发生异二聚化的相关受体的表达量等。体内外的研究资料还表明，ZD1839有抑制肿瘤新生血管生成的作用。ZD1839的I 期临床在多种肿瘤患者中进行，所有的患者在这之前均已接受过化疗。研究初步证实ZD1839单药治疗头颈癌、激素抗性的前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肾癌、非小细胞性肺癌有效，尤其在治疗非小细胞性肺癌体现一出了好的疗效。另外，I 期临床研究结果还表明，ZD1839与卡铂/紫杉醇联用，或与顺铂/吉西他滨联用治疗非小细胞必肺癌患者；以及与5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸联用治疗恶性的结肠癌患者有良好的疗效，而且副作用小。II期临床研究进一步证实了ZD1839单药治疗非小细胞性肺病癌和鳞状头颈癌有效。有关ZD1839用于治疗非小细胞性肺癌的III期临床试验目前已经结束，具体的数据尚未公布。从安全性角度来说，ZD1839的单药耐受和用药依从性良好，很少出现化疗药物的典型毒性反应。最常见的副作用包括恶心、腹泻、厌食、痤疮样皮疹等。3、&OSI-774（TarcevaTM）OSI-774，商品名为Tarceva，是OSI公司、Roche公司和Genentech公司联合研发的可口服的特异的EGFR酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂，已进入III期临床研究阶段。属苯胺喹唑啉类化合物。在无细胞体系中，OSI-774对EGFR激酶活性抑制的IC50值为2nM；在细胞体系中，OSI-774对EGFR激酶活性抑制的IC50值为20nM；但对其它酪氨酸激酶活性的影响要小得多。而且，OSI-774能选择性地抑制EGF介导的肿瘤细胞的增殖。此外，体内外的实验资料均表明，OSI-774具有显著的抑瘤活性。OSI-774的I 期临术研究在多种肿瘤患者中进行，所有的患者在这之前均已接受过化疗。在治疗过程中，病人耐受性好，最常见的副反应是腹泻、痤疮样皮疹。I期临术研究初步显示了OSI-774的抗肿瘤作用。OSI-774的II期临床研究在头颈癌、非小细胞性肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌患者中进行。研究结果表明，OSI-774单药或与化疗药物联合治疗EGFR高表达的肿瘤具有显著疗效。目前，有三批OSI-774的III期临庆试验正在非小细胞性肺癌患者之中进行。有一批III期临床试验在胰腺癌患者之中进行。4、&其他目前，进入II 期临床试验的EGFR的小分子抑制剂有CI-1033、PKI166、GW572016。CI-1033是Pfizer和Warner-Lambert联合研发的不可逆的EGFR家族（pan-ErbB）选择性抑制剂，属喹唑啉类化合物，CI-1033的II期临床实验正在肺癌、乳腺癌、头颈癌患者中进行。PK1166是Novartis公司研发的EGFR选择性的抑制剂，属吡咯嘧啶类化合物，PK1166的II期临床实验正在多种恶性肿瘤的患者中进行。GW572016是Glaxo Wellcome公司研发的EGFR/HER2选择性的抑制剂，属喹唑啉类化合物，GW572016的II期临床实验正在结肠直肠癌、乳腺癌患者中进行。进入I期临床试验的EGFR的小分子抑制剂有EKB-569、BIBX-1382、EKB-569是Wyeth-Ayerst公司研发的不可逆的EGFR/HER2选择性的抑制剂，属喹唑啉类化合物。BIBX-1382是Boehringer Ingelheim公司研发的EGFR选择性的抑制剂，属嘧啶类化合物。EKB-569和BIBX-1382的I期临床实验正在多种恶性肿瘤的患者中进行。进入I期临床试验的EGFR的抗体有ABX-EGF，它是完全人源化的抗体。四、&靶向VEGFR的抗肿瘤新生血管生成治疗在实体瘤的恶性生长的转移中，肿瘤的新生血管和忝起着非常重要的作用，它为肿瘤的生长提供了所必需的营养和氧气。自从70年代初，Folkman提出“抗血管生成治疗”的假说之后，人们对这一领域的认识有了长足的进展，抑制肿瘤新生血管生成已被公认为一种崭新的抗癌战略。与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比，靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性，更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，而且还可广泛用于多种肿瘤的治疗。目前已有40多种抑制新生血管生血管生成的药物进入临床研究。VEGF及其酪氨酸激酶受体VEGFR在肿瘤的新生血管生成中具极及重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。目前已有VEGF及其受体VEGFR的单克隆抗体及VEGFR酷氨酸激酶的小分子抑制剂进入了临床研究。下面将主要介绍靶向VEGFR家族的单克隆抗体及小分子抑制剂的研究进展。1、&SU5416（SemaxinibTM）Sugen公司（已被Pharmacia公司收购）研发的SU5416是最早进入临床试验的VEGFR小分子抑制剂，也是被认为极具临应酬优势的VEGFR的抑制剂，目前正处于III期临床研究阶段。然而，2002年2月，Pharmacia公司宣布，由于疗效不佳，将终止进行SU5416相关的临床的临床试验的结果而决定。主持相关临床试验的研究者们认为SU5416在III期临床的失败并不意味着“以VEGFR为靶点抗肿瘤治疗策略”或是“抑制新生血管生成的抗肿瘤策略”的失败。与之相反，从SU5416研发中获得的经验为新一代抑制的研发奠定了良好的基础。SU5416是Flk-1/KDR受体酪氨酸激酶的ATP竞争性抑制剂（K=0.16μM），属indolin-2-one类化合物。在细胞体系中，SU5416对KDR激酶活性的IC50值为1.04M，在同样的条件下它不抑制EGFR、PDGFRβ、胰岛素受体的磷酸化。SU5416能选择性地抑制VEGF刺激的人脐静脉内皮细胞的增殖。体内实验表明，SU5416具有明显的抗肿瘤作用，而在体外实验中，对肿瘤细胞的细胞毒作用很弱。这一结果显示SU5416的体内抗瘤活性主要与其抗肿瘤新生血管生成密切相关，而不是直接杀死肿瘤细胞。同时，SU5416还有抑制肿瘤肝转移的作用。目前，SU5416已进行的临术实验大多在结肠直肠癌和转移性的非小细胞肺癌患者中进行，肿瘤血管密度与这些疾病的预后密切相关。另外，有关SU5416的临床试验还在艾滋病相关的卡波济氏肉瘤（AIDS-associated Kaposis sarcoma）以及希佩尔-林道病（von Hipple- Lindau,VHL）患者中进行，Flk-1/KDR通路的失调可以说是这二种疾病的直接病因。临床试验表明，SU5416的毒性很低，常见的副反应包括头疼、恶心、未发现骨髓抑制副反应。另外，近来的研究发现，SU5416能明显地抑制SCF所诱导的c-Kit阳性的MO7E细胞中c-Kit的酪氨酸磷酸化，IC50值为0.1-1M；并能明显抑制SCF刺激的MO7E的增殖，IC50 值为0.1M。同时，SU5416能明显抑制SCF所诱导的急性骨髓性白血病（acute myelogenous leukemia, AML）、T-ALL、CML病人外周血分离物中c-Kit的磷酸化，并进而导致细胞凋亡。这些研究表明，VEGFR和c-Kit磷酸化的抑制可能为AML的治疗提供了新手段。目前，SU5416正在进行AML和其他血液病的II期临床实验。2、&SU6668SU6668是Sugen公司研发的KDR/FGFR1（Fibroblast Growth Factor Receptor, 成纤维细胞生长因子受体）/PDCFR的ATP竞争性小分子抑制剂。SU6668在分子结构上与SU5416极具相近似，属indolin-2-one类化合物，目前正在处于II期临术研究阶段。在无细胞体系中，SU6668对KDR激酶的IC50 值为2.43M，对FGFR1激酶的IC50 值为3.04M，对PDGFR(激酶的IC50 值为0.06M)，而对胰岛素受体、EGFR、Met、Src、Lck、Zap70、Abl等激酶的IC50 至少高于10M。在细胞体系中，SU6668对KDR激酶的IC50 值为1-10M，对FGFR1激酶的IC50 值为10M，对PDGFR激酶的IC50 值为0.03-0.1M，而对EGFR的激酶的IC50 值高达100M。SU6668剂量依赖性地抑制VEGF刺激的人脐静脉内皮细胞增殖，IC50 值为0.34+0.05M，而对aFGF刺激的人脐静脉内皮细胞增殖的IC50 值为9.6+0.4M。体内实验表明，与SU5416相似，SU6668的体内抗瘤活性也与其抗肿瘤新生血管生成密切相关，而不是直接抑制肿瘤细胞生长。体外实验中，SU6668对肿瘤细胞的细胞毒作用很弱，抑制肿瘤细胞生长的IC50值高于15μM。然而在体内，SU6668具有明显的抗肿瘤作用，它不仅能明显抑制裸小鼠皮下移植瘤的生长，而且能使已型的裸小鼠皮下移植瘤发生消退。另外，在用SU6668治疗后，肿瘤血管密度明显下降。目前，SU6668的I期临床实验在多种恶性肿瘤的患者中进行。有关II期临床实验的资料不详。3、&PTK787/ZK222584PTK787/ZK222584是Novartis公司研发的Flt-1、FDR受体酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺酞嗪类化合物，目前正处于I/II期临床研究阶段。在无细胞体系中，PTK787对Flt-1、FDR有很强的激酶抑制活（对KDR激酶的IC50 值为0.077M）。另外，它对同属受体酪氨酸激酶第III族的其他成员也有一定的抑制活性，对c-Kit激酶的IC50 值为0.66M。然而对属于其他受体酪氨酸激酶家族的成员的激酶活性抑制率很低（＞10M）。在细胞体系中，PTK787表现出了相似的作用效果。此外，PTK787能选择性抑制VEGF刺激的人脐静脉内皮细胞增殖，IC50 值为0.16M。&与SU6668相似，在体外，PTK787对肿瘤细胞的细胞毒作用很弱，但在体内实验中却具有明显的抗新生血管生成作用和抗肿瘤作用。PTK787还能抑制原位接种的肾母细胞瘤的淋巴结转移和肺转移。PTK787的I期临床实验正在结肠直肠癌，复发的胶质母细胞瘤，AML等多种恶性肿瘤的患者中进行。4、&其他目前，进入I期临床研究的VEGFR受体酪氨酸激酶的抑制剂还有SU11248、AZD6474、AZD2171。SU11248是Sugen公司研发的小分子抑制剂，选择性作用于PKGFR/VEGFR/KIT/FLT3，SU11248的I期临床实验正在多种恶性实体瘤和白血病患者中进行。AZD6474和AZD2171都是AstraZeneca公司研发的VEGFR的抑制剂，AZD6474是VEGFR/EGFR的选择性抑制剂，属喹唑啉类化合物，AZD6474的选择性抑制剂，I期临术实验正在多种恶性实体瘤和白血病患者中进行。正在进行I 期临床研究的抗KDR的嵌合性单克隆抗体IMC-1C11是美国ImClone公司研发的产品，它能特异地与人的VEGFR胞外区结合，IMG-1C11的I期临床实验在已发生肝转移的结肠直肠癌患者中进行。&& 临床前研究显示，VEGFR酷氨酸激酶的抑制剂可通过抑制肿瘤新生血管的生成从而抑制了肿瘤的生长，而且毒性低，给药方便，有放疗增效作用。但随后进行的临床试验结果并不理想，普遍存在的问题是，起效较慢，而且很难看到明显的肿瘤退缩，所以用评价细胞毒抗癌药的标准可能不合适，难以判别疗效。尽管目前临床研究遇到困难，但血管生成因子抑制剂治疗肿瘤信然是一个非常值得研究的领域，具有光明的发展前景。
第五节& 结语蛋白酪氨酸激酶因其在肿瘤发生和发展的重要作用引起了研究者们的关注。在过去的几年中，以蛋白酪氨酸激酶为靶点的新药的研发进展飞速，而Herceptin和Gleevec的上市可谓是针对肿瘤信号转导的分子靶向治疗的成切范例，它们在药物研发过程中体现也的高效、低毒的特点，经及大为缩短的研发时间等优点无疑是对以特定蛋白为靶点，尤其是以蛋白酪氨酸激酶靶点的新药研发工作，如：PDGFR、Met等。Celltech公司研发的PDGFR的特异性抗体CDP860已经进入了I/II期临床实验。一些非受体型酪氨酸激酶和丝/苏氨酸激酶在调节基因转录、、细胞周期、细胞代谢、迁移和死亡中展现出了十分重要的作用，引起了研究者们的关注，如：PKC激酶 、Src家族激酶、Raf激酶、MEK激酶、CDK（cyclin-dependent kinaase, CDK）激酶等，以这些激酶 为靶点抑制剂正和于临床研究阶段或处于临床研究的早期阶段。然而，在过去针对实体瘤进行的临应酬研究中，有些针对特定靶点抗菌素肿瘤药物并未达到所预期的效果。这一方面是由于肿瘤本身是一个多基因疾病，肿瘤的治闻本身是一个十分复杂的问题；另一个方面则与临床试验方案的设计密切相关。由于患者间存在着巨大的基因差异，不同患者对药物的反应大不相同，在靶向于特定靶点的新型抗肿瘤药物的临床试验中，加强对患者治疗前的分子诊断，确定哪些患者可以使用该药将显得尤为重要。这有利于对药物的疗效作出正确的判定，Herceptin和Gleevec在临床研发中的成功经验十分值得借鉴。另外，在临床的治疗中加强影象技术的应用，将有利于对肿瘤治疗的监控，这对具有抗新生血管生成作用的抑制剂的临床试验尤其显得重要。
参考文献1、&Shawver LK, Slamon D, Ullrich A. S tyrosine kinase inhibitors in cancer th erapy. Cancer cell ):117-232、&Traxler P, Bold G, Buchdunger E, et al. Tyrosi from rational design to clinical trials, Med, Res. Rev ):499-5123、&Fabbro D, Ruetz S , Buchdunger E, et al. Protein kinas as tagets for anticancer agents: from inhibitors to useful drugs. Pharmacol. Ther. -3);79-984、&Blume-Jensen P,Hunter T. Oncogenic kinase signaling. Nature , 5): 355-655、&Ciardiello F , Tortora G. A novle approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal grouth factor receptor. Clin cancer Res ):2958-706、&De Bono JS, Rowinsky EK ,The ErbB receptor family: a therapeutic target for cancer. Trends Mol. Med
Suppl):S19-267、&Hayes DF,Thor AD. C-erbB-2 in breast cancer: devdlopment of a clinically usefull. Marker. Semin. Oncol ):231-458、&Alitalo K, Carmeliet P. Molecular mechanisms of& lymphangiogenesis in health and disease. Cancer Cell. 2002 A 1(3):219-279、&Karkkainen MJ, Makinen T, Alitalo k. L a new frontier of metastasis research. Nat Cell Biol . ): F2-510、 Karkkainen MJ, Alitalo K. Lymphatic endothelial regulation, lymphoedema, and lymph node node metastasis. Semin Cell Dev Biol. 2002 F 13(1):9-1811、&atsumura K, Hirashima M, Ogawa M, et al . Modulation of VEGFR-2 – mediated endothelial –cellactivity by VEGF-c/VEGFR-3. Blood. 2003 Feb 15:101(4): 1367-7412、&Lokker NA, Sullivan CM, Hollenbach SJ,et al . Platelet- derived growth factor (PDGF) autocrine signaling regulates survival and mitogenic pathways i evidence that the novel PDGF-C and PKGF-D ligands may play a role in the development of brain tumors. Cancer Res. 2002Jul 1;62(13):3729-3513、&Hirota S , Nishida T, Isozaki K, et al. Gain-of-function mutation at the extracellular domain of KIT in gastrointestinal stromal tumours. J Pathol. 2001 A 193(4); 505-1014、&Ning ZQ, Li J, Arceci RJ. Activating mutayions of c –Kit at codon 816 confer drug resistance in human leukemia cells. Leuk Lymphoma. -6);513-2215、&Kottaridis, P. D.; Gale, R. E. ; Frev, M. E. ; et al . The presence of a FLT3 intenal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first c analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials, Blood 98;0116、&Meshinchi, S,;Woods, W. G.; Stirevalt , D, L ; et al . Pervalence and proghostic significance of Flt3 internal tandem duplication in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 97; 89-94,200117、&All-Ericsson C, Girnita L, Seregard S, et al. Insulin-like growth factor –1 receptor in uveal melanoma: a predictor for metastatic disease and a potential therapeutie target. Invest Ophthalmol Vis sci, 2002 J 43(1): 1-818、&Haddad R, Lipson KE , Webb CP. Hepatocyte growth factor expression in human cancer and therapy with specific inhibitors. Anticancer Res. 2001 Nov –D21(6B):4243-5219、&Maulik G, Shrikande A , Kijima T, et al, Role of the hepatocyte growth factor receptor , c- Met, in oncogenesis and potential for therapeutic inhibition . Cytokine Growth Factor Rev. 2002 F 13(1): 41-5920、&Orlie Kahana , Michael Micksche, Isaac P Witz et al. The adhesion kinase (P125FAK)is constitutively active in human malignant melanoma. Oncogene (9-397721、&Lorenzato A , Olivero M, Patane S, et al . Novel somatic mutations of the MET oncogene in human carcinoma metastases activating cell motility and invasion . Cancer Res. 2002 Dec 1;62(23):7025-3022、&Mckeage K, Perry CM. I a review of its use in the treatment of meatastatic breast cancer overexprissing HER2. Drugs ):209-4323、&Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H , et al . Activity of a specific inhibitor of the BCR- ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic my eloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with Philadelphia chromosome. N Engl J Med ):1038-4224、&Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med .2001 Apr 5;344(14):1031-725、&Sawyers CL, Hochhaus A,Feldman E, et al . Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelognous leukemia in
results of a phase II study. Blood. 2002 May 16;99(10):3530-926、&Gorre ME , Mohammed M, Ellwood K ,et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplofication. Science 31):876-8027、&Hochhaus A, Kreil S. Corbin A, et al. Roots of clinical resistance to STI-571 cancer therapy. Science 8):216328、&Van Osterom AT, Judson I , Verveij , et al . Safety and efficacy of imatinib (STI571)in metastatic gastr a phase I study. Lancet . 2001 Oct 27; 358(-329、&Heinrich MC, Blanke CD, Druker BJ , et al. Inhibition of KIT tyrosine kinase activity: a novle molecular approach ot the treatment of KIT –positive malignancies. J Clin Oncol . 2002 Mar 15; 20(6): 30、&Magnusson MK, Meade KE, Nakamura R , et al. Activity of STI571 in chronic myelomonocytic leukemia with a platelet –derived growth factor beta receptor fusion oncogene. Blood. 2002 Aug 1; 100(3): 1088-9131、&Ciardiello F, Tortora G . A novel Approach in the treatment of cancer: targeting the epider growth factor receptor . Clin . Cancer Res ); 7(10;2958-70)32、&Kies MS, Harari PM . Cetuximab (Imclone/Merck/Bristol-Myers Squibb).Curr Opin Investig Drowth factor receptor . Clin. Cancer Res 2002Jul 3 (7):33、&Xiong HQ, Abbuuzzese Jl ,Epidermal growth factor –targeted therapy for pancreatic acncer . Semin oncol.
suppl 14);31-734、&Baselga J. The EGFRas a target tor anticancer therapy –fovus on cetuximab . Eur J Cancer . 2001 S 37 Suppl 4; s16-2235、&Neeble MN. Safety experience with IMC-C225, an anti –epidermal growth factor receptor antil ody. Semin Oncol. 2002 Oct.29(5 suppl 14);55-60</P</P
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