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评价遵循的主要原则　　　　　　
来源：　　【】　
　　1．真实性　　 　　评价工作贵在真实,&失去了真实性就失去了评价的全部价值。为保证评价工作的真实性,&评价前,先后到伊局和海电安排其准备和完善自查资料,&并再三强调评价工作是一种自我诊断和预测、控制事故的手段,&且不搞企业间的横向评比,&以免产生“讳疾忌医”的心理,而影响其真实性。&　　 　　2．现存性　　 　　对被评价单位而言,&评价工作是对其安全生产薄弱环节的一次综合性义务诊断,&且主要查评现存的危险因素。凡“现存的”危险因素都要查评,&不涉及其责任问题,&以掌握哪些方面安全性差,&找出人、机、物、环境各子系统中的薄弱环节,&并初步实现“量化”。&　& 　　3．非考评性　　 　　查评结果不作为各种评比、考核的依据,&不影响已取得的各种荣誉称号。评价的目的是将查评出的不安全因素,&按轻重缓急、难易程度、资金情况等进行综合考虑后,&有计划地予以整改,&以进一步夯实安全生产的基础。&　　　　1&&&
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安全评价的目的和原则
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关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则的通知
国食药监办[号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)：
&&& 为规范和指导中药注射剂安全性再评价工作，国家食品药品
监督管理局组织制定了中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等
7个技术原则(见附件1—7)，现予印发，请参照执行。
附件：1．中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则(试行)
&&& &&2．中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则(试行)
&&& &&3．中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则
&& &&&&&(试行)
4．中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则(试
& 行)&&& ，
5．企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则(试
6．中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则(试
7．中药注射剂风险管理计划指导原则(试行)
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
二〇一〇年九月二十九日
中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则
&& &根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》、《中药
注射剂安全性再评价质量控制要点》及《中药注射剂安全性再评价
基本技术要求》的要求，为更好地开展中药注射剂安全性再评价工
作，制定本技术原则。
&&& 已上市中药注射剂原辅料及工艺研究的目的是为了保证产品
质量的均一稳定，保证药品的安全性及有效性。由于已上市中药
注射剂研究背景的特殊性，工艺的多样性及所含成份的复杂性，需
要具体问题具体分析。本技术原则仅明确了中药注射剂原辅料及
工艺研究的一般性要求，应根据具体品种的特点进行有针对性的
&&& 已上市中药注射剂用生产工艺、原辅料及直接接触药品的包
装材料等应与实际生产情况一致。应明确并固定具体生产工艺参
数，其波动应在实际生产范围内。相关资料应能说明已上市中药
注射剂能够保证不同批次产品质量的稳定均一。
&& &一、原料
&&& (一)中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。应提
供相关质量标准，如有改变应提供批准证明文件。
&&& ——3——
&(二)中药注射剂处方中的有效成份、有效部位、提取物、药材、
饮片等应有法定标准。无法定标准的应建立质量标准，并附于制
剂质量标准后。
&&& (三)应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基
原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范
化种植的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳
定的措施和方法。
&&& 1．基原：应提供药材的质量标准，明确并固定基原、药用部位
等。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药
材。如确需使用多个基原的，应固定不同基原药材之间的投料比
例，保证投料用药材质量的相对稳定。
&&& 2．产地：应提供产地确定的相关资料。建立相对稳定的药材
基地。如确需使用多个产地药材的，应固定源于不同产地药材的
饮片之间的投料比例，或采用质量均一化等方法保证投料用饮片
质量的稳定，并提供相应研究资料。
&&& 3．采收期：应固定药材采收期，如采收期与传统采收期不符
应提供相关研究资料。
&&& 4．产地加工：应明确采收加工的方法及条件。
&&& 5．贮存条件及期限：应明确药材贮存的条件和期限，必要时提
供相关研究资料。应明确药材的包装。药材对包装有特殊要求
的，应提供药材包装材料的质量标准。
& —4—& &&
&& &6．炮制：处方中饮片如确需由其他单位加工的，应提供生产企
业资质证明文件，明确所用炮制方法的依据，固定具体炮制条件，
明确炮制用辅料的质量标准，并采取必要措施保证饮片质量的稳
定均一。药材来源及饮片质量应具有可追溯性。
&&& 7．药材生产：药材生产应按规范化种植要求进行，并提供生产
全过程质量控制的相关资料，包括药材生产的技术要求、管理制度
及措施、生产记录及研究资料等。如采用《中药材生产质量管理规
范》(GAP)基地的药材，需提供相关证明文件及合同等。
&&& 8．其他：处方中含有效成份、有效部位或提取物的，应提供生
产工艺、执行标准和检验报告。经审批使用外购的，还应提供生产
企业资质证明文件、批准文号、购货发票、供货协议等。应固定来
源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合《药品生产质量管理
规范》(GMP)要求。应固定生产的具体工艺参数及条件，明确保证
质量稳定均一的措施，并提供相关研究资料。
&&& 处方含药材以外原料的，应根据具体情况，参照药材的要求提
供相关资料。
&&& (四)中药注射剂处方中的药材及提取物等的质量标准应根据
质量控制的要求进行必要的完善，如增加指纹图谱、浸出物检查等
质控项目，以体现药材和提取物等的特点以及与制剂质量控制的
相关性，并保证质量的稳定均一。需根据研究情况，将药材固定基
原、药用部位、产地、采收期等后的质量特点体现到质量标准中，必
要时可增加如薄层色谱(TLC)斑点特征、指纹图谱的色谱峰特征等
&&& —5—指杯。
&&& 二、辅料及直接接触药品的包装材料
&&& (一)中药注射剂用辅料的种类及用量应与相应品种的法定标
准相符。直接接触药品的包装材料应与批准的一致。
&&& 应列表说明辅料(包括pH调节剂等)的规格(型号)、生产厂、
批准文号及质量标准等。列表说明所用直接接触药品的包装材料
生产厂、药包材注册证和所执行的包装材料标准。
&&& (二)注射用辅料应固定生产企业，严格进行供应商审计，应提
供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协
议等，进口辅料还应提供进口注册证。如确需固定多家供应商的，
应提供相关研究资料，并说明保证其质量稳定的措施。
&&& (三)注射剂用辅料无药用标准的，应研究建立符合注射用要求的质量标准；有药用标准的，需根据情况按注射用要求对标准进行完善。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并提供详细的精制工艺、质量标准及相关研究资料和文献资料。
&&& 应说明所用辅料的质量标准及规格。配料时直接加入的辅料
& 应符合注射用要求，其质量标准中一般应包含热原(细菌内毒)、
& 无菌检查、有关物质等检查项目。
&&& (四)注射剂用直接接触药品的包装材料应固定生产企业，确
& 需固定多家供应商的，应说明保证其质量稳定的措施，并符合国家
& 质量标准的要求。如采用非玻璃材质的包材，或稳定性试验显示
注射剂中所含成份有改变的趋势，以及直接接触药品的包装材料
与注射剂可能发生相互作用的其他情形，需提供药品与包材相容
性研究资料。
&& &三、工艺
&&& (一)中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】
相违背。否则应提供相关的批准证明文件。&&&
&&& 1．中药注射剂生产企业应提供生产工艺与法定质量标准【制
法】是否相违背的自查结论，如有不一致之处需一一列出。
&&& 2．以下情形可视为生产工艺与质量标准的【制法】相违背：
&&& (1)工艺路线的改变：如单煎改为混煎；增加中间体高温灭菌
&&& (2)工艺方法改变：如普通回流提取改为外循环动态提取；由
水提醇沉改为大孔树脂纯化方法；水蒸气蒸馏提取挥发油改为超
临界提取等。
&&& (3)关键工艺参数改变：如提取用溶媒种类改变；提取次数、时
间的改变；醇沉前相对密度、醇沉含醇量及醇沉次数的改变；灭菌
温度及时间的改变等。
&&& (4)辅料改变：如表面活性剂或抗氧剂的种类改变及用量增加等。
&&& (5)生产工艺与法定质量标准的【制法】相违背的其他情形。
&&& (二)中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细
节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次
产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。应提供实际生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。
&&& 1．应提供完整的工艺规程。描述完整的制备工艺，包括工艺
路线、方法及工艺参数等。应明确生产规模，工艺参数应不超出规
定的范围。应提供中间体的质量标准及质控要求，明确贮存条件
及期限等。有效成份及有效部位注射剂需分别撰写原料药生产工
艺、注射剂生产工艺。
&&& 应提供生产工艺中各单元操作(如提取、浓缩、纯化、配液、过滤、灌封、灭菌等)中使用到的主要设备名称、型号、原理、关键技术参数等。
&&& 2．质量标准【制法】中未明确的工艺参数应在实际生产范围内
细化固定，如质量标准【制法】项未明确提取加水量的，可在实际生
产范围内，固定提取加水量。
&&& 在撰写具体品种的申报资料时，可按工艺流程的顺序，分别叙
述各单元操作的详细操作过程、工艺参数，说明各辅料用量。以下
举例说明几个单元操作需明确的具体内容，供参考。
&&& (1)前处理：应明确药材前处理的方法和条件。明确每个步骤
& 的工艺参数及方法，如浸润加水量、浸润时间、切片厚度；干燥方
& 法、温度及时间；需炮炙的，应明确炮炙方法和条件(注明炮炙的依据)，如加热温度、时间、辅料用量等。应明确前处理后原料的质量标准，明确处理后原料的贮存条件及期限等。
&&& 辅料及生产过程中所用材料需处理的，应明确处理方法和条
件，明确处理后辅料及所用材料的贮存条件和期限等。
&&& (2)提取与浓缩：如提取前采用质量均一化等方法处理后投料的，应明确具体方法；明确提取方法及条件，如提取用溶媒的种类、用量，提取次数，提取温度、时间；明确提取液的贮存条件和期限等。
&&& 应明确浓缩方法、浓缩温度及时间的范围，明确浓缩液贮存条
件和期限等。
&&& (3)醇沉：明确醇沉用乙醇的浓度，醇沉前浸膏的相对密度(测
定温度)，醇沉前浸膏的温度；明确搅拌方法和条件，醇沉需达到的
乙醇浓度，醇沉静置时间和温度等，并明确醇沉液的贮存条件和期
&&& (4)配液与过滤：明确投料顺序和配液方法，明确过滤方法和
条件等。如加活性炭处理的，需明确活性炭用量、处理时间、药液
温度等。如采用超滤的，需明确超滤方式、滤材的关键技术参数、
超滤条件；明确药液的相对密度、药液温度、pH值；明确超滤液的
贮存条件和期限；明确使用前滤材的处理方法和条件及使用后的
处理方法和贮存条件等。说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提
供超滤前后的对比研究资料。
&&& (5)灌封与灭菌：明确灌装方式，灭菌方法和条件，包括灭菌设
备、灭菌温度、灭菌时间等。
&&& (三)生产过程中所用材料(如吸附剂、脱色剂、澄清剂、滤材
等)应固定来源，并符合药用要求。用于配液的还应符合注射用要
求。需要精制的，应详细说明精制方法和条件，并制订相应的标准。
&&& 生产过程中所用材料应明确规格、型号、生产厂及所执行的质
量标准等。如超滤用滤材需明确规格、生产厂、质量标准(包括滤
材的关键技术参数，如材质、孔径及孔径分布、流速、耐压范围、耐
温范围、耐酸碱范围等)等。
&&& (四)法定标准中明确规定使用聚山梨酯80作为增溶剂的，其
用量应不超过规定的范围，并提供相应研究资料，进行必要的质量
&&& (五)生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原(或细菌内毒
素)污染情况进行研究，根据情况设置监控点。应明确除热原(或
细菌内毒素)的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时
机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成份的影响
应提供相关研究资料。
&&& 直接配液用原辅料应进行热原及微生物的污染状况研究，采
取措施，减少微生物负荷，降低热原污染的风险。
&&& (六)生产工艺过程中应对高分子杂质进行控制。如采用超滤
等方法去除注射剂中高分子杂质(包括聚合物等)的，应不影响药
品的有效成份。应明确相关方法和条件。
&&& (七)注射剂生产的全过程均应严格执行GMP相关要求，并采
取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控
制。应采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符
合要求(小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10_1；
大容量注射剂的微生物存活概率不得高于l0“)，并提供充分的灭
菌工艺研究及验证资料。
& 中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则
&&& (试行)
&&& 根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及
《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再
评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评
价工作，制定本技术原则。
&&& 质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。中药注射剂
的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如
原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控
制工作。中药注射剂再评价的质量可控性评价将依据对药学研究
资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作
出。本技术原则明确了对药学研究资料中有关质量研究、质量标
淮研究及稳定性研究资料的一般要求和基本评价，其所遵循的基
本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。在实
际工作中，应注意根据品种特点和具体情况进行有针对性的工作
&&& 一、质量研究评价
&&& 注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的
& 需要而进行的基础研究。通过质量研究，建立全面系统的质量与
风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有
&&& 应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成份分析等基础研
究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。
&&& (一)质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方
法研究、生物学质控方法的研究等。&&&
&&& (二)注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所
含成份进行系统的化学研究，明确总固体中所含大类成份的种类
及占总固体的量。有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应
不少于90％，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异。
&&& (三)应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方
法的研究。
&&& 二、质量标准研究评价
&&& 应根据注射剂质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理
的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准。
&&& (一)质控项目的设置应考虑到注射给药以及中药注射剂自身
的特点，并能尽可能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。质
控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、专属性鉴别和含量测
定、指纹图谱、微生物等相关指标。
&&& 以药材或饮片投料的，为保证质量稳定，应制订中间体的质量
&&& —1 3—
&&& (二)质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性，并经
过方法学的验证，符合相应的要求。
&&& 如采用分光光度法测定应注意方法专属性的考察。加强样品
前处理，合理选择阴性样品，尽可能排除其他成份的干扰；对照品
的选择一般应是样品中含有的成份，分子量应适中、含量较高，对
照品与样品的最大吸收波长一致等。
&&& (三)制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的
种类、规格及用量等。
&&& (四)性状项应描述注射剂的物理性状如颜色、状态等。
&&& (五)应通过对注射剂内各药味的主要成份的鉴别试验研究，
选定专属、灵敏、快速、简便、重现性好的方法作为鉴别项目。对于
复方制剂，应对处方中各药味研究建立专属性的鉴别方法。
&&& (六)检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则
“注射剂”项下要求外，还应根据研究结果，建立必要的检查项目，
如色泽、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体(不包括辅料)、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无
菌粉末应检查水分。肌内注射用注射剂应设异常毒性、过敏反应
筹检杏项。此外，有效成份制成的注射剂应对主成份以外的其他
成份的种类及含量进行必要的限量检查。
&&& 检杏项目的设立应考虑注射剂安全、有效、质量可控的要求。
&&& 对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出
& 的大类成份，应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂，应
采用挥发性成份总量替代总固体检查。
&&& 应建立毒性成份的限量检查项目，限度确定应有充分的依据。
&&& 色泽：色差应不超过规定色号±l色号；pH值：同一品种的pH
值差异范围应不超过2.0；应对降压物质、高分子物质、聚合物进行
研究，并视研究结果及稳定性考察情况列入标准。
&&& (七)原料(药材、饮片、提取物、有效部位等)、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成份，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱，以适应检测不同大类成份的需要。经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90％，对于不能体现的成份应有充分合理的理由。指纹图谱的相似程度可采用相似度等指标进行评价，也可根据产品特点以特征峰比例等指标及指纹特征进行描述，并规定非共有峰数及相对峰面积限度等。指纹图谱的比对还可采用对照提取物对照的方法。
&&& (八)有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90％。
多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异；所测各类
成份之和应尽可能大于总固体的80％。
&&& 多成份制成的注射剂应分别采用专属性的方法[如高效液相
色谱(HPLC)和／或气相色谱(GC)等定量方法]测定各主要结构类
型成份中至少一种代表性成份的含量，还应建立与安全性相关成
&&& 一15—
份的含量测定或限量检查方法，如毒性成份、致敏性成份等。
&&& 处方药味中含有单一已上市注射剂成份的，应建立其含量测
定方法。含量测定项应确定合理的含量限度范围(上下限)。各测
定指标的含量范围根据l0批样品的实际测定结果来确定，一般应
在±20％以内。
&&& 多成份制成的注射剂，含测指标的选择应为大类成份含测加
单一成份含测，如：某注射剂中含黄酮、皂苷、生物碱等，需要分别
建立总黄酮、总皂苷、总生物碱类的测定，还需分别对黄酮、皂苷、
生物碱中的单一代表成份进行含量含测(HPLC或GC法等)。
&&& 三、稳定性研究评价
& 应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，并结合流通、应用等环节规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料(包括配伍稳定性等)。
&&& (一)注射剂的稳定性研究应根据处方、工艺及其所含成份的
理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品
稳定性的指标进行研究。按照完善和提高的质量标准提供至少三
批样品的影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验研究
资料。应对聚合物、高分子物质、降压物质检查等进行考察。
&&& (二)给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶
& 剂稀释、配液的，应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍
& 稳定性进行研究。
&&& (三)建议对注射液进行冻融试验，确保低温条件下的稳定性。
&&& (四)建议对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内
容物与胶塞的相容性。由于容器的密封性对于灭菌／除菌后产品
性能的保证具有重要作用，建议稳定性试验中应增加容器密封性
&&& (五)若采用玻璃以外的包装容器，应提供包装相容性研究资
& &&四、同品种的质量评价
&&& 同品种的质量评价，应按科学、合理的原则，以现有技术条件
下公认能达到的较高水平为标准，结合药检机构评价性抽验结果
进行评价。
中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则
&&& 根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及
《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好
地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。
&&& 非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的
安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究
的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提
供质量控制项目的试验依据，对于提高中药注射剂临床应用安全
性、降低临床应用风险有着重要意义。
&&& 本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安
全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。对
于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理
毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设
计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验
结果进行全面的分析。本技术原则未涉及各非临床安全性研究项
目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相
关药物研究技术指导原则。
&& &一、一般原则
&&& 中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过《药
物非临床研究质量管理规范》(GLP)认证的实验室进行。根据
2006年11月20目印发的《关于推进实施&药物非临床研究质量
管理规范&的通知》(国食药监安[号)要求，自2007年1
月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过
GLP认证、符合GLP要求的实验室进行。对于2007年1月1日以
前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过
GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP。由于再评价的安全性研
究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临
床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性
和稳定性，研究必需遵循GLP。
&&& 实验设计应符合随机、对照和重复的原则。
&&& 二、基本内容
&&& 根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于在临床
使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行系统的非临床安全性评价研究，包括一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验、遗传毒性试验等。
&&& (一)受试物
&&& 受试物应采用制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来
&&& —1 9—
源、批号、含量(或规格)、保存条件及配制方法等，并提供药品自检
报告。试验中所用溶媒和／或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
&&& 如所提供的非临床安全性研究资料为上市前完成的，其所用
样品可以为中试或中试以上规模的样品，如所提供的非临床安全
性研究资料为上市后完成的，其所用样品应为生产模型的样品。
&&& 对于有特定目的的中药注射剂的非临床安全性研究(如针对
临床应用中出现明显不良反应的非临床安全性研究)，应根据研究
目的，选择特定的样品进行试验。如选择相应批次样品、或分离其
中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。
&&& (二)试验设计
&&& 对于在临床使用中发现严重不良事件、或上市前未发现上市后发现的不良反应，应探索研究不良(事件)反应发生的原因，有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。如：针对过敏反应、肝脏或肾脏毒性等的研究，试验设计时应考虑寻找引起致敏或毒性反应的成份、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系、毒性机理。
&&& 对于没有规范的非临床安全性研究数据支持，且缺乏充分、规
范的临床安全性数据支持的中药注射剂，应进行系统的非临床安
全性研究，以获得全面的安全性信息。
&&& 中药注射剂各试验的具体要求参见中药、天然药物非临床安
全性评价的相关指导原则，如《中药、天然药物一般药理学研究技
术指导原则》、《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》、《中
药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》、《中药、天然药物刺激
性和溶血性研究技术指导原则》、《中药、天然药物免疫毒性(过敏
性、光敏性)研究技术指导原则》、《药物遗传毒性研究技术指导原
则》和《药物生殖毒性研究技术指导原则》等。
&&& 长期毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。
&&& 制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。过敏
性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激
性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、
给药浓度、给药速度进行考察。
&&& 如注射剂所用辅料用量超过常规用量，应提供非临床安全性
试验资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按
注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的
依据，必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。
&&& 在试验设计时，应特别关注中药注射剂给药途径的特殊性，与
普通制剂可能有所不同，应在全面了解药物理化性质、有效性和安
全性信息、药味毒性等的基础上，进行针对性设计。在试验观察
时，应全面、仔细观察，对任何毒性反应或不良事件均应全面记录、
报告，认真分析任何可疑线索，从中发现与用药存在因果关系的毒
性反应或不良反应，客观认识受试物的安全性。
&&& 中药注射剂安全性评价研究存在很多的困难，尤其是免疫毒
性方面，虽然要求进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验，但
仍不能全面和准确地反映和预测临床上中药注射剂的过敏反应的
&&& —21—
发生。因此，在非临床安全性评价中，鼓励采用新技术、新方法，但
需提供可行性依据，以作为评价的基础。
&&& 由于中药成份复杂，药代动力学／毒代动力学研究尚未广泛开
展，但其对揭示药物的毒性具有重要的意义，尤其是毒代动力学对
于发现毒性反应的靶器官、毒性剂量一反应关系具有重要意义，因
此鼓励中药注射剂开展药代／毒代动力学研究。
&&& (三)结果分析和评价
&&& 中药注射剂非临床安全性研究结果可以为临床安全用药提供
大量的信息。在进行结果分析和评价时，应对试验设计、试验方
法、试验结果、试验结论的合理性进行评估，并应结合受试物的理
化性质、药效学、药代动力学、其他毒理学研究、处方组成特点、方
中药味毒性、临床应用背景等情况进行综合分析。
&&& 研究结果最终应落实到风险效益评估以及必要的防治措施制
定上，并视情况体现在质量标准的制定中，同时为说明书中用法用
量、不良反应、注意事项、药理毒理项内容的撰写提供参考。
中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则
&&& 根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及
《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好
地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。
&& &一、临床有效性和安全性再评价范围
&&& 应在所批准的功能主治／适应症、用法用量及疾病人群范围
内。不包括未批准的特殊人群：如儿童、孕妇或哺乳期妇女等，不
包括用法用量、疗程等的改变。如有变更，需按《药品注册管理办
法》补充申请相关要求进行申报。
&& &二、临床研究使用的药品要求
&&& 所提供临床研究数据的临床研究用药品应为最终所确定的工
艺制法下的药品。
&& &三、上市后中药注射剂临床安全性有效性再评价需符合伦理
学的要求，需符合《药物临床试验质量管理规范》(GCP)的总体要
&&& 四、临床研究单位的资质要求
&&& 临床研究负责单位应为国家药物临床试验机构且其所对应的
专业应获批准。以考察广泛应用的安全性为目的的临床研究，参
&&& 一23一
加单位应为二级甲等以上医院。& 以考察有效性为目的的临床研
究，参加单位应为三级甲等医院。
&&& 五、安全性评价技术原则
&&& (一)临床安全性数据要求
&&& 所提供的临床安全性评价数据应为I、Ⅱ、Hl、1V期临床研究
资料及上市后的安全性研究资料，通过临床安全性评价，明确所批
准功能主治、用法用量范围内常见、偶见、罕见不良反应的发生率；
同时，还应提供根据I、Ⅱ、Ⅲ、IV期临床研究发现的安全性风险信
号、上市后临床使用或监测中发现的安全性风险信号、非临床安全
性研究发现的安全性风险信号等，有针对性地开展干预性的临床
安全性研究数据，并根据临床安全性评价结果完善药品说明书安
全性内容。
&&& 临床安全性评价数据包括三部分：
&&& 1．上市前l、Ⅱ、Ⅲ期临床安全性研究数据。
&&& 2．上市后IV期临床研究安全性研究数据。
&&& 3．针对安全性风险信号所提供的非干预性或干预性的临床安
全性研究数据。安全性风险信号包括l、Ⅱ、Hl、IV期临床安全性
研究所发现的、上市后临床使用或监测中所发现的、非临床安全性
研究所发现的三个方面的内容。
&&& 未进行I、Ⅱ、Ⅲ、IV期临床试验的，应进行上市后临床研究。
&& (二)需对已上市中药注射剂安全性风险信号进行重点评价的内容
&&& —24—
&&& 需依据上市前的临床研究所发现的不良反应及上市后发现的
非预期的不良事件等进行重点研究与评价，包括如下内容：
&&& 1．新发现的上市前未出现的不良事件，特别是严重的不良事件。
&&& 2．已发现的不良反应的严重程度明显增加或已发现的严重不
良反应发生率明显增加。&&&
&&& 3．上市后发生了罕见的严重不良反应及一般不良反应。
&&& 4．研究药物之间的相互作用、药物与配制溶液以及注射用相
关装置之间相互作用等，并将研究结果纳入说明书相关事项中：
&&& (1)研究稀释溶液的种类、药物配制后的存放时间、给药浓度、
给药速度等，完善说明书用法的内容。
&&& (2)提供中药注射剂与临床常用药品的配伍禁忌，纳入说明书
注意事项或相互作用项中。
&&& 5．发现以前未认识到的危险人群(如：有特定种族或遗传倾向
或合并症的人群等)。
&&& 6．进行特殊人群的研究。
&&& 针对过敏人群进行过敏产生原因的分析研究，鼓励进行过敏
试验方法的探索性研究。
&&& 在所批准的功能主治／适应症、用法用量及疾病人群范围内，
根据临床适应症的特点及不良反应发生情况，必要时对有脏器损
害人群、老年人群等进行临床安全性研究。
&&& 7．药品监管部门发现的其他需要关注的问题。
&&& —25—
&&& (三)安全性评价设计方法
&& 上市后的临床安全性评价需根据中药注射剂临床应用提示的安全性风险信号，根据安全性研究目的设计相应的临床研究方案，病例数需符合统计学要求。可采用横断面研究、病例对照研究和队列研究等流行病学设计方法，并考虑到可操作性，保证临床安全性评价的质量。&&&
&&& (四)需根据临床安全性有效性数据，进行受益／风险的评估，
完善说明书相关内容，并还应提供风险控制计划。
&&& 六、有效性评价技术原则
&&& 有效性评价的目的是通过临床研究验证已上市中药注射剂的
临床有效性和必要性，明确临床价值，同时还应注意选择具有中医
临床使用特色的有效性指标。
&&& 有效性研究应提供确证性临床研究数据，一般应采用随机盲
法对照试验，病例数需符合统计学要求。如确实难以做到盲法，应
有相应的措施以保证临床研究的质量控制。如在临床使用时需合
并用药，可采用加载试验设计方法。
&&& (一)临床有效性数据要求
&&& 已上市中药注射剂说明书中的功能主治所包含的每个适应
症、给药途径和用,)-2-用量等都应有充分的临床研究数据支持。需
提供上市前的l、Ⅱ、Ⅲ期临床有效性研究数据。如不能提供，需
根据说明书中的功能主治／适应症、根据有效性研究目的补充进行
相应的临床有效性研究。
& —26—(二)临床有效性研究的内容
&&& 有效性研究应根据临床研究目的进行，具体如下：
&&& 1．单纯证明已上市中药注射剂的有效性目的的临床研究
&&& 尽量采用注射给药途径的安慰剂作为对照进行临床研究，临
床研究结果主要疗效指标需优于安慰剂且具有临床价值。其临床
研究目的是单纯证明有效性。&&&
&&& 2．对已上市同类注射剂进行比较的临床研究
&&& 需以阳性药作为对照药进行临床研究，临床研究目的是证明
该注射剂与已上市阳性药相比具有临床优势或特色，临床研究结
果主要疗效指标或安全性指标需优于阳性药。
&&& (三)有效性指标的选择
&&& 有效性指标的选择应根据功能主治／适应症的定位和现代医
学研究进展选择公认的有效性指标，并制定相应的疗效评价标准。
同时，还应关注能突出中医特色的指标。
&&& (四)对照药选择的原则
&&& 已上市阳性药或安慰剂。阳性药的选择应有充分的临床证
据。对照药的选择需依据临床有效性研究目的确定。
&&& (五)用法用量及疗程的确定
&&& 应根据功能主治／适应症的特点及临床实际应用情况进行相
关研究，有关用法用量及疗程的研究应在批准的范围内进行。
&1．用法的表述需明确稀释溶液的种类、配置过程、溶液用量等内容。
&&& —27—
&&& 2．用量可在原批准范围进行与疾病的分类、分型、分期、病情
轻重程度等相关性的临床研究。如涉及到负荷量及维持量等内容
也应进行相关临床研究。如用药剂量和／或用药次数是一个范围，
需通过临床研究说明剂量大小和次数多少的依据。
&&& 3．根据已上市中药注射剂的临床使用过敏发生情况，进行产
生过敏原因的分析研究及过敏试验方法的探索性研究，以规避和
降低临床使用的风险。
&&& 4．确定合理的疗程。多个适应症的，可根据临床适应症的特
点和临床治疗需要确定不同的疗程。在确定疗程时需注意应有非
临床安全性研究数据支持，同时还应进行相应的临床研究。
&&& 七、药品说明书
&&& 药品说明书的内容应符合《药品说明书和标签管理规定》(局令第24号)的要求，并应有相关研究数据的支持，特别是临床研究数据，药品说明书中功能主治、用法用量等项内容应与国家批准的药品说明书相符。
&&& (一)功能主治／适应症
&&& 应有充分的临床研究数据支持。在不改变原批准的功能主
治／适应症基本内容的基础上，需要根据所提供的临床有效性及安
全性研究资料，规范功能主治／适应症的表述。特别需要注意根据
临床试验结果明确疾病的分类、分型、分期、病情以及药物实际作
用的临床定位等。使用的现代医学疾病的概念应该基本符合新的
疾病分类的要求。如原有适应症所涵盖的疾病随着现代医学的进
展而发生表述的改变，应进行规范表述但不应改变所批准适应症
的范围和疾病人群等内涵。
&&& (二)用法用量
&&& 在不改变原批准的用法用量基本内容的基础上，应根据药物
上市前和上市后的相关研究结果，提供药物详细的用法用量的表
述，具体要求如下：
&&& 1．用法项的内容：应该包括给药途径，如使用前需加入溶液稀
释才能应用的，应详细描述配置过程，包含常用的稀释溶液的种
类、配制方法、配制浓度、溶液用量等。如用药前需进行过敏试验
的，应特别注明。
&&& 2．用量项的内容：用量应考虑多方面的因素进行相应的研究，
需考虑的问题如下：
&&& (1)如果是静脉给药，用量项应该包括：静推的速度、静脉滴注
的浓度、滴注的速度、一次用药剂量、一日的用药次数等。如需要
明确一天内或几天内连续用药的，应说明每次用药需要间隔的时间。
&&& (2)在用量表述中，应准确地列出给药的剂量、计量方法，并应
特别注意用药剂量与制剂规格的关系。用量单位须用重量或容量
等国际计量单位。
&&& 药物剂量表示如下：一次X X (或者X X～X X)(重量或容量单位，如g、mg、ml)。为了便于理解和掌握，必要时可在其重量或容量单位之后的括号中加入规格的计数，如X X支、瓶等。
&&& —29—
&&& 如果在临床研究结果支持下，有些药品的剂量分为负荷量及
维持量；或者用药时从小剂量开始逐渐增量，以便得到适合于患者
的剂量；或者需要按一定的时间间隔用药者等，应详细说明。
&&& (3)有脏器损害等特殊用药人群的，需根据临床研究的结果明
确在特殊人群中用药所需的剂量调整。
&&& (4)用药剂量和／或用药次数是一个范围的，需要根据临床研
究结果明确剂量大小和次数多少。
&&& 3．疗程的内容：需根据适应症和临床研究结果明确疗程。
&&& (三)不良反应
&&& 根据药物上市前和上市后的安全性研究信息完善说明书不良
反应的内容，包括不良反应发生的时机、条件和具体表现，包括严
重程度、反应类型、发生率、发生频率(十分常见、常见、偶见、罕
见)、与药物的关系(肯定、很可能、可能等)、临床症状、转归等。应特别注重对过敏反应以及脏器损害情况的说明。
&&& (四)禁忌
&&& 说明由于安全性原因不能使用的人群，配伍禁忌，特别需要说
明有过敏史以及过敏体质等方面的使用时禁忌情况，与临床常用
的合并药物的配伍禁忌；根据药物的处方包括辅料组成，确定的需
要禁用的人群；其他因素需要禁用的人群。
&&& (五)注意事项
&&& 根据药物上市前和上市后的相关信息，在“注意事项”中应该
特别关注以下问题的说明：—30—
&&& 1．临床用药前需进行过敏试验的，应说明过敏试验的方法、过
敏试验用制剂的配制方法、使用方法及过敏试验结果的判定方法等。
&&& 2．临床用药需进行药品配制的，应说明药品配制后溶液的存
放时间、条件等。
&&& 3．使用注射剂需要遵循的基本原则，如使用前需对药品性状
的观察、用药过程中的观察、以及发现异常立即停药等。
&&& 4．与药物组方特点相关的特殊不良反应的救治措施、方法等。
&& &5．根据药物的处方包括辅料组成等因素，确定的需要慎用的
&&& 6．临床研究中已经发现的不良事件，但无")-2-确定是否与药物
有关的情况。
&&& 7．根据风险控制计划，需要在注意事项中特殊说明的内容。
&&& (六)药物相互作用
&&& 应根据上市前和上市后临床研究结果，说明可影响中药注射
剂安全性和有效性的药物配伍信息。
&&& (七)特殊人群用药
&&& 应根据上市前和上市后临床研究结果，说明特殊人群用药的
安全性信息及注意事项，并提供相应的研究资料或文献资料。如
果不能提供此方面的资料，说明书中该项内容应表述为：
&&& 儿童：尚未有儿童使用本品的临床研究资料。现有的临床试
验资料尚无法说明本品对儿童人群的有效性和安全性，也无儿童
用药的安全有效的用法和使用剂量。
&&& 孕妇及哺乳期妇女用药：尚未有孕妇及哺乳期妇女使用本品
的临床研究资料。现有的临床试验资料尚无法说明本品对孕妇及
哺乳期妇女用药的有效性和安全性，也无该人群用药的安全有效
的用法和使用剂量。
&&& 老年患者用药：尚未有老年患者使用的临床研究资料。现有
的临床试验资料尚无法说明本品对老年患者用药的有效性和安全
性，也无该人群用药的安全有效的用法和使用剂量。
企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则
&&& 为科学、规范地评价中药注射剂生产企业对品种的风险控制
能力，依据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》和《中药注射
剂风险管理计划指导意见》，制定本原则。
&&& 一、提供风险管理资料的基本要求
&&& 根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》和《中药注射
剂风险管理计划指导意见》，中药注射剂企业应提供风险管理资
&&& 企业提供的风险管理资料应足以说明相关风险管理工作的具
体情况。能否有效控制风险是评价风险控制能力的总体原则。
&&& 二、风险管理资料评价重点
&&& (一)评价企业开展风险管理的工作保障
&&& 1．企业应建立专门的组织机构从事药品上市后安全性监测与
评价工作，该机构应由从事药学专业、临床专业、统计学专业等人
员组成，建立相关工作制度，规定工作职责。
&&& 2．企业应依据《药品不良反应报告和监测管理办法》等相关法
规开展药品不良反应／事件报告收集、报告、分析、评价、不良事件
调查、应急处理、启动上市后研究、风险最小化行动等工作，并制定
&&& —33—
相应的标准操作工作程序。
&&& 3．企业应对从事此项工作的人员进行培训，使之具备开展药
品不良反应监测与评价、数据汇总分析、应急处理、风险警示及控
制等工作的能力。
&&& 4．企业应有足够的经费保障此项工作的顺利开展。
&&& (二)评价企业对品种风险的管理能力&&
&&& 1．主动收集报告、可疑即报能力的评价
&&& (1)企业应根据产品销售范围确定报告收集单位，安排专业人
员定期询问用药后安全情况，主动收集安全性信息。
&&& (2)当企业发现不良反应／事件后应收集资料，并按照有关法
规要求上报。
&&& (3)企业应建立数据库收集不良反应／事件信息数据。
&&& (4)关注企业上报药品不良反应／事件报告及定期汇总报告的
实际情况。
&&& 2．对不良反应／事件分析评价能力的评价
&&& (1)企业应定期对收集到的不良反应／事件数据信息进行关联
性评价，并进行汇总和综合分析。
&&& (2)通过汇总分析，企业应总结出品种的风险特点及影响因素。
&&& 3．群体、死亡不良反应／事件等应急事件调查处理能力的评价
&&& 企业应在第一时间获知应急事件并报告，同时应具备暂控药
品、调查流向、召回药品、检验药品、赴事发现场开展调查、评价事
件的工作能力，还应根据应急事件程度不同，采取不同的处置措施
&&& 4．启动上市后安全性研究能力的评价
&&& (1)企业应制定具体的标准，针对产品出现的“新的”或“严重
的”不良反应，已知不良反应出现数量、频率、人群的改变，应急事
件等安全性风险开展上市后安全性研究，探究风险因素。该研究
可包括非临床试验、临床试验、大规模流行病学调查等。
&&& (2)关注企业开展上市后安全性研究的实际情况。
&&& 5．开展品种风险梳理能力的评价
&&& (1)企业应对品种非临床研究、临床研究及上市后监测的研究
资料进行汇总，并开展综合分析，以梳理药品风险因素及特点。应
关注新的不良反应／事件与严重不良反应／事件的情况、严重程度、
不良反应发生率等信息；还应说明已知风险、潜在风险，并明确需
要进一步研究的风险以及是否存在高危人群。
&&& (2)企业应对药品说明书需补充的“药品不良反应”、“注意事
项”、“禁忌”等项目信息进行说明。
&&& 6．风险最小化能力的评价
&&& (1)企业应根据药品相关法规及安全实际情况对药品标准、药
品说明书及包装进行修改，必要时根据有关规定限制药品的使用
或对药品进行召回；还应制定实施上述措施的标准。
&&& (2)企业应对药品的风险进行宣传教育，及时告知医生及患
者。要求医生根据说明书规定使用药品，权衡利弊后方可使用，告
&&& 一35一
知用药单位在使用前制定有效的抢救预案；还应将风险警示信息
传递至患者。
&&& (3)企业应对具体的风险最小化措施的实施效果进行评估，考
察是否达到目标。
&&& (4)企业应将风险控制人员联系方式告知药品使用单位、营销
单位及监管部门。&&&
&&& (5)关注企业已开展上述行动的实际效果。
&&& (三)当对企业提交风险管理资料存有质疑或提供内容不足以
支持风险控制评价时，可对企业提供资料中涉及的具体内容开展
现场检杏工作。
中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则
&&& 为科学、规范地评价中药注射剂的风险效益，根据《中药注射
剂安全性再评价基本技术要求》，制定本原则。
&& &一、进入风险效益评价的基本要求
&&& 风险效益评价是在药品质量可控、均一稳定前提下，在非临床
安全性研究结果、临床有效性和安全性研究结果以及临床使用中
发现的不良反应信息基础上，对中药注射剂的风险和效益进行综
合权衡，做出评价结论。中药注射剂应满足以下两个条件，方能进
行风险效益评价。
&&& (一)需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产规模
的产品进行的相应研究。
&&& (二)应完成以下几方面的研究内容：
&&& 1．非临床安全性研究
&&& (1)如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行一般
药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、制剂安
全性试验、可能需要开展的生殖毒性试验和致癌试验。
&&& (2)对临床使用中发现的安全性风险信号，尤其是非预期的严
重不良事件，需要有针对性开展非临床安全性研究。
&&& 一37—
&&& 2．临床研究
&&& (1)临床安全性研究主要考察广泛使用条件下的药品安全性，
主要研究不良反应情况(如不良反应类型、不良反应的严重程度、
不良反应影响因素等)及对特殊人群的影响。以不良反应类型和
发生率等作为不良反应的评价基础，应研究十分常见、常见、偶见、
罕见严重不良反应及一般不良反应的发生率，不良反应影响因素
研究内容主要包括与临床常用药品的配伍禁忌研究、药液配制和
使用研究。
& &&在非临床安全性研究和临床使用或监测中发现的风险信号，
需开展的干预性临床试验。
&&& (2)中药注射剂在上市前应完成l期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，对
已经完成上述研究的应按《中药、天然药物注射剂基本技术要求》
提供相应的临床研究总结资料。上市后已按法规要求正在进行或
已经完成Ⅳ期临床试验的，应提供相应的临床研究总结资料。未
进行l期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验的，应进行上市后临床研究。
&&& 二、风险效益评价重点
&&& (一)临床安全性评价重点
主要对各相关研究内容和研究方法的科学性、结论的科学性进行价。
&&& 1．不良反应的评价：以不良反应类型和发生率等作为不良反
应的评价基础，根据不良反应类型和不良反应发生率评价不良反
应的严重程度。严重不良反应的判定参照现行《药品不良反应报
告和监测管理办法》。
&&& 2．特殊人群用药研究的评价：如脏器损害人群和老年人群等
的临床安全性研究。
&&& 3．安全性风险信号观察重点：新发现的上市前未出现的不良
事件，特别是严重的不良事件；已知严重的不良反应发生率明显增
加；药品监管部门发现的需要关注的问题。
&&& 4．安全性研究方法的评价：应根据安全性研究目的，设计相应
的临床研究方案，样本量需符合统计学要求，可采用流行病学设计
方法，并考虑可操作性，保证临床安全性评价的质量。
&&& 5．不良反应影响因素研究的评价：主要研究稀释溶液的种类、
药液配制后的存放时间、给药浓度、给药速度、与临床常用药品的
配伍禁忌，并针对过敏人群及过敏反应产生原因进行研究和分析。
&&& 6．对研究结论的评价：主要评价研究结论是否确切。
&& 7．对药品说明书涉及安全性信息的评价：包括对用法用量、不良反应、禁忌及注意事项、药物相互作用和特殊人群安全性信息的评价。主要评价临床使用和安全性研究发现的问题是否体现在药品说明书中，药品说明书涉及安全性信息是否有数据支持和数据的支持强度。
&&& (二)非临床安全性评价重点
&&& 1．实验环境、动物质量、实验管理是否符合要求。
&&& 2．实验设计是否合理：如实验系统、动物种属、样本量、给药剂量、检测指标等。
&&& 3．实验结果是否明确：如是否有动物死亡及死亡原因、毒性反应类型、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系及可逆程度。
&&& 4．非临床安全性研究结果对临床的提示作用。
&&& 5．针对临床使用中发现的安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，对临床的提示作用。
&6．根据非临床及临床研究结果，是否需进行进一步的安全性究。
&&& 7．对研究结论的评价：主要评价研究结论是否确切。
&&& 8．对非临床安全性研究中发现的安全性问题是否已体现在说明书的药理毒理项中。
&&& (三)临床疗效评价重点
&&& 对基于药品说明书中功能主治、用法用量和疾病人群范围内
的临床疗效研究进行评价，不包括未批准的特殊人群，如儿童、孕妇和哺乳期妇女等；不包括用法用量、疗程等的改变。对药品说明书中的每个适应症是否有数据支持和数据的支持强度进行评价。
&&& 1．临床疗效的评价
&&& 根据临床研究目的提供相应的临床研究数据。临床研究一般
应采用随机盲法对照实验，样本量需符合统计学要求，并符合《药
物临床试验质量管理规范》。
&&& 2．对研究结论的评价：主要评价研究结论是否确切。
&&& 3．对药品说明书涉及有效性信息内容：
&&& (1)根据有效性临床研究数据规范说明书，限定适应症的分
期、轻重程度、疗程等。
&&& (2)明确在原批准范围内“用法用量”的详细用法，如标明需过
敏试验，还需说明过敏试验的方法。
&&& 三、风险效益评价原则
&&& 在此阶段应充分考虑所有风险和效益，应对来自临床和非临
床研究的严重风险或潜在的严重风险进行综合分析，应重点考虑
在现有治疗效益条件下所能接受的最大风险程度，同时还要考虑
与其他治疗方法相比，所能接受的最大风险程度。最终的评价结
论包括：效益大于风险、利弊不确定、风险大于效益。
&&& (一)效益大于风险
&&& 以下内容有可能列入效益大于风险范围：
&&& 1．临床安全性研究
&&& (1)相对于适应症及替代疗法，不良反应可接受。
&&& (2)不良反应影响因素研究较充分。
&&& (3)特殊人群用药研究较充分。
&&& (4)药品说明书涉及安全性信息较充分，所开展的研究基本能
支持说明书叙述。
&&& (5)研究方法：研究方法科学。
&&& (6)研究结论：基本确切。
&&& 2．非临床安全性研究
&&& (1)非临床安全性研究中在临床等效剂量下未出现明显的安
全性问题，并有较大的安全范围。&&&&&&&&& 一41—
&&& (2)研究方法：研究方法科学。
&&& (3)研究结论：基本确切。
&&& 3．疗效
&&& (1)以安慰剂作为对照的研究：有效。
&&& (2)以同类注射剂作为对照的研究：疗效与对照药相比应体现
出优势与特色。
&&& (3)研究方法：研究方法科学。
&&& (4)研究结论：基本确切。
&&& (二)利弊不确定
&&& 以下内容有可能列入利弊不确定范围：
&&& 1．临床安全性研究
&&& (1)相对于适应症及替代疗法，对不良反应的接受程度不确定。
&&& (2)不良反应影响因素研究：研究无法评价。
&&& (3)特殊人群用药研究：研究无法评价。
&&& (4)所开展的研究对药品说明书涉及安全性信息的支持强度：
无法评价。
&&& (5)研究方法：研究方法科学。
&& &(6)研究结论：无法评价或不充分。
&&& 2．非临床安全性研究
&&& (1)非临床安全性研究中在临床等效剂量下出现可接受的安
全性问题，并有一定的安全范围。
&&& (2)研究方法：研究方法科学。
&&& (3)研究结论：基本确切。
&&& 3．疗效
&&& (1)以安慰剂作为对照的研究：有效。
&&& (2)以同类注射剂作为对照的研究：疗效与对照药相比应体现
出优势与特色。&&&
&&& (3)研究方法：研究方法科学。
&&& (4)研究结论：基本确切。
&&& (三)风险大于效益
& &&以下内容有可能列入风险大于效益范围：
&&& 1．临床安全性研究
&&& (1)相对于适应症及替代疗法，不良反应严重程度无法接受。
&&& (2)不良反应影响因素研究：研究不充分、研究无法评价。
&&& (3)特殊人群用药研究：研究不充分、研究无法评价。
&&& (4)所开展的研究对药品说明书涉及安全性信息的支持强度：
不能支持说明书叙述。
&&& (5)研究结论：不确切或不充分、无法评价。
&&& 2．非临床安全性研究
&&& (1)非临床安全性研究中在临床等效剂量下出现明显的安全
性问题，安全范围较窄。
&&& (2)研究方法：研究方法不科学。
&&& (3)研究结论：不确切或不充分、无法评价。
&&& 一43—
&&3．疗效的评价
& (1)以安慰剂作为对照的研究：无效。
& (2)以同类注射剂作为对照的研究：疗效与对照药相比未体现
出优势和特色。
(3)研究结论：不确切或不充分、无法评价。
中药注射剂风险管理计划指导原则
&&& 一、概述
&&& 中药注射剂安全性再评价的宗旨是保证中药注射剂的安全有
效、质量可控。国家食品药品监督管理局下发的《关于做好中药注
射剂安全性再评价工作的通知》(国食药监办[号)已经
针对中药注射剂面临的从生产到使用各环节的风险制定了周密的
应对措施。通知要求企业开展风险排查，《中药注射剂安全性再评
价质量控制要点》已经对企业开展质量风险管理提供了明确的指
导。制定本指导原则的目的是指导中药注射剂生产企业在保证产
品均一稳定的基础上，收集整理各种药品安全性资料，评估药品风
险，制定风险最小化行动计划并实施，从而在保证药品疗效的同时
实现药品风险最小化，最大程度地保障公众用药安全。
&&& 为便于本指导原则的理解与执行，中药注射剂生产企业需要
明确以下概念：
&&& (一)药品风险。药品风险是与药品有关的、危及人体健康和
生命安全的危险。
&&& (二)药品风险管理。药品风险管理包括风险评估和风险控
制，通过药品风险检出、风险确认、风险最小化和风险的信息交流
等四个环节以减少用药风险，并通过风险最小化措施的后效评估，不断提升药品的安全性。药品风险管理是一个循环往复的过程，
贯穿于药品的整个生命周期。
&&& (三)药品风险管理计划。药品风险管理计划是药品生产企业
在药品上市后为更好地发挥药品疗效、控制用药人群的风险并使
之最小化而制定的计划。药品风险管理计划是药品生产企业开展
药品风险管理的重要文件。
&&& (四)风险最小化行动计划。风险最小化行动计划是药品生产
企业针对药品的突出安全性问题而制定的、以实现药品风险最小
化为目的的工作计划。风险最小化行动计划是药品风险管理计划
中的核心内容。
&&& 本指导原则适用于所有中药注射剂生产企业；企业需要按照
《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》提交药品风险管理计
划。药品生产企业考虑对其他药品制定风险管理计划的，可以参
照本指导原则执行。
&& &二、主要内容
&&& 药品风险管理计划包括品种的风险梳理、启动风险最小化行
动计划必要性评估、制定风险最小化行动计划、风险最小化行动计
划的后效评估、风险管理计划的其他要求五部分。
&&& (一)品种的风险梳理
&&& 中药注射剂生产企业可以按照“说明一、二、三”要求分别梳理
非临床研究、临床研究以及药品上市后监测和研究资料。企业通
过对资料的系统梳理和综合评价，总结出上市药品的突出安全性问题，包括药品的已知重大风险和潜在重大风险，以及相应的高危人群。
&&& 中药注射剂生产企业需要总结出：新的不良反应／事件与严重不良反应／事件的性质、严重程度、不良反应发生率等有关流行病学信息，以及同类药的不良反应信息，其中哪些是已知风险，哪些是潜在风险，哪些风险需要进一步研究，这些风险是否存在高危人群。
&&& 中药注射剂生产企业为保证药品的安全使用，还需要总结在
药品不良反应、注意事项、禁忌等项目补充哪些安全性信息。
&&& (Z-)启动风险最小化行动计划必要性评估
&&& 启动风险最小化行动计划必要性评估是在中药注射剂风险梳
理的基础上，评估每一个突出安全性问题是否有必要实施风险最
小化措施。
& &&基于风险梳理总结出来的突出安全性问题，企业应当逐一评
判药品标准、药品说明书和标签的相关内容是否已经足以控制某
一具体突出安全性问题，是否有必要实施其他风险最小化措施。
如果企业认为某一突出安全性问题不需要采取风险最小化措施，
需要有充分的证据支持。
&&& 对于潜在风险与高危人群，企业在开展启动风险最小化行动
计划必要性评估的同时，需要制定进一步的主动监测和研究方案。
&&& (三)制定风险最小化行动计划
&&& 一47—
&&& 中药注射剂生产企业在启动风险最小化行动计划必要性评估
的基础上，针对产品的每一个突出安全性问题，制定降低药品风
险，并使风险最小化的S-作计划。风险最小化措施包括对药品标
准、药品说明书和标签的修订，向社会发布药品安全性警示信息，
对医生、药师、护士和患者等相关人员进行宣传教育培训，采取限
制药品使用等措施。
&&& 具体措施如下：
&&& 1．对药品标准、药品说明书和标签的修订
&&& 药品标准、药品说明书和标签是药品风险管理的重要文件。
尤其是药品说明书描述了药品安全有效使用的条件，规定了药品
适应症、用法用量、给药途径，以及药品使用禁忌和注意事项等，是
指导临床安全用药的依据性文件。
中药注射剂生产企业应当根据风险最小化需求，及时增加药品不良反应警示内容，增改注意事项、禁忌项内容，给临床安全用药提供指导。
&&& 2．有针对性的药品安全宣传教育
&&& 中药注射剂生产企业应当将药品安全性信息及时、准确地告
知医生、药师、护士和患者等相关人员，通过宣传教育，使医务工作
者和患者了解药品可能发生的风险和规避药品风险的方法，利用
预防措施努力减小药品的风险。
&&& 宣传教育措施包括：如致医生的信件、针对医务工作者／患者
的培训项目、针对药品的医务工作者继续教育项目、针对专业人员
的通告或者针对公众的通告、给患者提供药物治疗指南、直接面向
消费者的突出合理用药的宣传、患者企业相互交流与培训系统等。
&&& 企业可以在任何时候开展宣传教育工作。宣传教育可以单独
实施，也可以与其他措施联合实施。
&&& 3．药品获得各环节的提醒
&& 通过药品获得各环节的提醒，培养减少风险的处方习惯和用药惯。
&&& 在已经开展有针对性的宣传教育、但现有措施仍不足以使风
险最小化时，应当启动药品获得各环节的提醒。
&&& 药品获得各环节的提醒是在处方、配药、拿药或使用过程中，
通过处方时提示、配药拿药时提醒、双重核对或其他指导医药专业
人员以使风险最小化的措施，包括：(1)患者教育，如患者的知情同
意；(2)医务工作者培训，如通过测试或其他方法反映医师的知识
和理解力；(3)医生、药店和患者的注册登记；(4)控制单一处方剂
量或处方量；(5)设计特殊产品包装来促进药品的安全使用；(6)其
他的有效方法，如处方的不干胶说明、医师能力的证明等。
&&& 4．限制药品使用
&&& 对于特殊患者群体或者在特殊情况下，药品有显著的、无可替
代的疗效，但是也具有不同一般的重大风险，如无法治愈的残疾或
死亡等。同时，已经采取的上述风险最小化措施均不足以实现药
品风险最小化，这时应当限制药品使用，包括：(1)用药人群限制，
明确各种限制条件；(2)建立用药登记制度；(3)增加用药患者使用
过程中的生物指标监测等。
&&& 制定风险最小化行动计划的原则。企业需要根据不同品种以
及不同的风险管理目的，决定采取一种或多种风险最小化措施
所采取风险最小化措施的种类多少与产品的风险大小无关，其目
的是要在特定条件下实现产品风险的最小化。
企业应当严格按照风险最小化行动计划的要求开展相关工作。企业可以参照“说明四”的表格形式，汇总针对每一突出安全性问题所采取或拟采取的研究与风险最小化措施。
&&& (四)风险最小化行动计划的后效评估
&&& 企业在制定风险最小化行动计划时，应当针对每一个突出安
全性问题的风险最小化措施，制定评估计划，并在风险最小化行动计划实施一段时间后，进行后效评估。
&&& 风险最小化措施后效评估计划应当根据品种以及风险的具体情况而定，主要为考察是否实现了药品风险最小化行动的目标。
&&& (五)风险管理计划的其他要求
&&& 中药注射剂生产企业为更好地对已上市药品风险进行管理
应当成立专门的药品风险管理部门，配备相应医药学资质的专业
人员，制定相关工作程序或标准操作规程，以保证工作顺利开展
中药注射剂生产企业应当将以上内容写入企业的风险管理计划。
&& &三、说明
&&& 说明一：非临床资料综述项目
&&& 企业需要系统梳理药品基本信息，包括药品名称(商品名、通
用名)、批准文号、生产企业名称、中国首次上市销售的时间、药品
药物类别与作用机制简述、适应症(或功能主治)、用法用量、剂型、
规格、简要的药品历史沿革，简要的研发情况与生产情况、以及目
前所执行的国家标准等信息。
&&& 1．药学研究综述。
&&& 2．毒理学研究综述，如重复给药毒性、生殖／发育毒性、肾毒
性、肝毒性、遗传毒性、免疫学毒性、致癌性等研究综述。
&&& 3．一般药理学研究综述，例如心血管药理(包括QT间期延
长)、神经系统药理等研究综述。
&&& 4．其他研究综述，如药物相互作用机制研究、支持药品在特殊
人群使用的非临床研究以及与用药安全有关的其他研究。
&&& 5．总结。在上述综述的基础上，企业需要总结出：现有非临床
研究资料提示了临床需要关注哪些安全性问题；对于目前发现的
安全性问题，哪些可以通过现有非临床研究资料解释，哪些还不能
通过现有非临床研究资料解释。
&&& 对于未经系统上市前研究而上市的药品，企业应总结为保证公众继续获得质量可控安全有效的药品，需要补充哪些非临床研究。
&&& 说明二：临床资料综述项目与说明
&&& 1．临床试验综述
&&& 临床试验资料可以将上市前临床实验和上市后临床试验分别
综述。企业可以根据不同适应症按照用药时间、剂量水平、年龄性
&&& 一51一
别、人种、特殊人群、研究设计类型等指标分别总结用药人数、人时
等数据。上市前临床试验还包含全面的生物学指标，可以通过与
对照组比较不良反应／事件发生率以发现药品风险。
&&& 2．流行病学研究综述
& 流行病学研究资料可以采用描述性研究方法，逐一梳理每一研究的研究类型、研究人群、研究周期(用药时间)、用药人数、人时等信息。
&&& 3．上市后使用资料综述
&&& 企业可以根据不同适应症，分别按照年龄性别、剂量水平总结
用药人数、人年(或包装)等药品上市后的使用数据。由于实际使
用人数和人年(或包装)数据很难准确获得，如果用销售数据推算
使用人数时，应当提供计算的具体情况及理由。
&&& 企业可以根据上市后的实际使用数据，总结与说明书不同(包
括超说明书使用)的实际使用情况。
&&& 企业还可以汇总各国监管部门所采取的管理措施。
&&& 4．未经上市研究的人群
&&& 未经上市研究的人群是药品上市后使用的潜在高危人群。企
业可以通过汇总上市前研究的用药人数、用药者年龄范围及研究
的排除标准，分析实际用药人群与目标用药人群之间的相关性，讨
论现有人体安全性数据的局限性。
&&& 企业可以讨论那些未列入药品禁忌症但在研究中被排除的患
者的用药情况。企业还可以讨论特殊人群的用药安全，包括儿童、
老人、孕妇或哺乳期妇女、患有相关疾病者(如心肝肾功能不全
者)、与上市前临床试验病情严重程度不同的患者、具有遗传多态
性的亚组人群、不同种族和／或人种。
&&& 5．总结
&&& 在上述综述的基础上，企业需要总结出：现有临床研究资料提
示了临床需要关注哪些安全性问题；哪些安全性问题得到了非临
床研究的支持，哪些需要进一步研究；实际使用人群中哪些是未经
上市研究的人群，这部分使用者的风险如何。
&&& 对于未经系统上市前研究而上市的药品，企业应总结为保证
临床继续安全有效地使用，需要补充哪些临床研究。
&&& 说明三：不良反应／事件监测资料综述项目与说明
&&& 1．药品不良反应／事件
&&& 企业应当建立企业药品不良反应／事件数据库，对药品不良反
应／事件进行日常分析评价。
&&& 企业需要总结数据库中所收集的新的药品不良反应／事件，分
析其详细情况、报告来源、相关文献，提出是否需要进一步开展研
究或者采取风险最小化措施等。
&&& 企业还需要总结数据库中所收集的严重药品不良反应／事件，
分析风险的严重程度与结局、风险的性质和严重性、在研究中的不
良反应／事件数以及95％可信区间、不良反应／事件的背景发生率、
风险因素、可能的发生机制、可预防性、该事件对公众健康的潜在
影响、证据来源以及所采取的管理措施等。
&& 2．同类药品的不良反应／事件信息
&&& 如果该药品具有相同药理学作用的同类药品，企业可以在总结该药临床试验中发生药品不良反应／事件数的同时，总结同类药品发生同一不良反应／事件的数量，并讨论该风险是否是同类药品所共有的风险。如果不是同类药品所共有的风险，企业需要提供充分的证据。
&&& 3．适应症和严重不良反应的流行病学资料
&&& 企业需要尽可能地总结每一适应症目标人群的人口学特征
发病率、患病率、死亡率以及重要并发症。
&&& 企业需要尽可能地总结发生严重不良反应的目标人群在未用
药情况下的发病率、患病率、死亡率资料，以及相关的风险因素。
&&& 4．风险管理计划联系人
&&& 企业应当明确负责药品安全事务的企业领导是风险管理计划
联系人，相关文件需要说明联系人的职务、资质、联系方式(通讯地
址、邮编、传真、手机、电子邮箱)等信息。
&&& 企业提交给管理部门的药品风险管理计划应当有联系人的亲
笔签名。如果联系人发生变动，企业应当及时报告。
&&& 5．总结
&&& 在上述综述的基础上，企业需要总结出：新的不良反应／事件
与严重不良反应／事件的性质、严重程度、相关流行病学信息，以及
同类药的不良反应信息，其中哪些是已知风险，哪些是潜在风险
哪些风险需要进一步研究，这些风险是否存在高危人群。
&&& 对于未经系统上市前研究，而上市的药品，企业应总结为保证药品的安全使用，需要在药品不良反应、注意事项、禁忌等项目补充哪些安全性信息。
说明四：风险最小化行动计划汇总表
安全性问题
风险最小化措施’
安全性问题1
研究l：包括研究目的、方
案名称、实施状况、预期完
研究2：……
1．修改说明书“禁忌症”
2．修改说明书“注意事项”
3．有针对性的宣传教育
4．限制药品使用
主题词：中药& 再评价& 原则&& 通知
抄送：中国药品生物制品检定所、国家药典委员会、药品审评中
&&& 心、药品认证管理中心、药品评价中心。
国家食品药品监督管理局办公室&&& 2010年10月8日印发