“药王”修美乐的专利攻防战
雅培公司在2013年拆分为了“多元化医疗产品公司”雅培，以及“研究型制药公司”艾伯维（AbbVie），将占雅培40% 利润的明星药品修美乐（Humira）划入了艾伯维公司旗下。
But当时业界并不看好艾伯维的前景，因为其旗舰产品修美乐即将面临专利悬崖，并且作为最有市场价值的原研药之一，修美乐将频繁遭遇生物仿制药企业的专利挑战。
事实是否正如业界所猜测呢？笔者总结了药品修美乐在这几年的专利大事记，可以看出，艾伯维公司正在进行一场艰难的专利攻防战。
一、背景介绍
修美乐是治疗类风湿性关节炎的最常用药品，凭借连续四年拿下全球处方药销量第一，毫无疑问的被冠以“药王”的称号。根据2016年药业年报的数据，修美乐更是达到了160.78亿美元的销售业绩。
然而正如前文所述，药品修美乐的核心专利US6090382（Human Antibodies That Bind Human TNF Alpha）在美国受到的专利权保护已在日到期，尽管艾伯维公司对药品修美乐的专利布局做得十分严密，从产品的化合物、制剂、制备工艺、适应症、使用方法等多方面来设置专利壁垒，以阻止竞争对手研发修美乐的生物仿制药。
但是，面对如此诱人的一块大蛋糕，全球各大生物制药企业都在加快研发自己的生物仿制药，并相继利用双方复审程序（Inter Partes Review, IPR）对艾伯维公司提起了专利无效请求。
二、“防”---药品修美乐频频被发起专利挑战
修美乐的专利组合无疑是各大生物制药企业研发修美乐仿制药的最大阻碍之一，所以修美乐被多次提出了专利无效请求。这些生物仿制药企业发起的一波波攻击，也是后来艾伯维发起“专利舞蹈”反击的原因之一。
第一个对药品修美乐发起专利挑战的是安进公司(Amgen)。在2015年6月，安进公司以不具备新颖性和创造性为由，向美国专利与商标局提出对艾伯维公司的两项修美乐制剂专利（US8916157、US8916158）的专利无效请求。但专利局认为安进公司并没有证明其主张具有合理的可能性，所以请求被驳回。
值得一提的是，由于这一次专利无效请求被驳回，这两个涉案专利对于艾伯维公司来说，无疑变得更有价值了。这也是为什么在之后两方的专利舞蹈中，艾伯维会挑选出专利US8916157 进入首次侵权诉讼所涵盖的涉讼专利范围。
在安进公司之后，Coherus公司对艾伯维公司提出了三项双方复审程序：先是提出专利US8889135的无效请求，理由是专利要求保护的摄入剂量在本领域是公知常识；随后在同年12月，又对涉及类风湿性关节炎适应症的另两项专利提出无效请求。 与此同时， Boehringer-Ingelheim公司也针对专利US8889135提出了双方复审程序，理由是专利的权利要求1到5不具备创造性。
与安进公司的驳回结果不同，美国专利与商标局认为Coherus公司和Boehringer-Ingelheim公司证明了其主张具有合理的可能性，所以在日，专利局决定对上述涉案专利进行复审，通常需要十二个月以上出复审结果，截至目前，还未有结果。
三、“攻”---药品修美乐的“专利舞蹈”
美国的《生物制剂价格竞争与创新法案》（BPCIA）制订了一套用来解决原研药公司与仿制药公司双方专利纠纷的制度，该制度被称为“专利舞蹈”。“专利舞蹈”程序大致可分为三个部分，分别是信息交换程序、专利范围谈判与诉讼以及上市前通知。
信息交换程序指仿制药公司向FDA（美国食品药品监督管理局）提出药物审查后，需提供原研药公司完整的申请文件复本及制造工艺等相关资料，原研药公司在收到资料后，判断仿制药公司侵犯了自己的哪些专利，并向对方提出侵权专利的专利清单。仿制药公司收到清单后，也可提出自己认为合理的专利清单。随后双方进入专利范围谈判环节，目的是为界定首次侵权诉讼所涵盖的涉讼专利范围。
在安进公司的生物仿制药ABP100通过FDA审查后，日，艾伯维公司对安进公司提起了专利侵权诉讼，控告仿制药ABP100侵犯了修美乐的多项专利权，修美乐的“专利舞蹈”就此拉开序幕。
安进公司先向艾伯维公司披露了相关资料，然后艾伯维根据材料，从药品修美乐相关的100多个专利中列出了61个被侵权专利的清单。双方各自从清单中选出了6个专利，其中有两个专利同时被双方选择，所以首次侵权诉讼共涉及10个专利。
图一：双方选取的参与首次侵权诉讼的专利
从选择的专利来看，安进公司选的几乎都是制备工艺的专利，笔者猜测，一个原因是因为安进本身是生物制药方面的专家，在药物的制备工艺领域有较大的信心；另一个原因是，对于制备工艺的专利，更容易进行规避设计。而艾伯维选择的专利则涉及范围较广，包括制剂、制备工艺、使用方法等，显然，艾伯维的策略是为了全方位的保护修美乐，并且，正如上文所提到的，艾伯维还选择了安进公司第一次提起的双方复审程序的涉案专利US8916157，加大自己的胜算。
考虑到修美乐巨大的市场价值和相关的专利价值，如果安进公司被判侵权，将会面临一笔巨额赔偿；相反，如果艾伯维公司败诉，则安进公司的生物仿制药将会铲除进入市场的最大阻碍，从而对药品修美乐的市场将会受到巨大冲击。此案在生物制药行业备受关注，预计在2019年11月进行第一次对席审判。
尽管修美乐的核心化合物专利已在美国失去专利保护，生物仿制药企业也给艾伯维公司带来了巨大的冲击，但艾伯维的CEO仍然乐观地表示修美乐将会在2022年迎来其销量的峰值。至于能不能实现，我们拭目以待。
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今日搜狐热点　　　　　　近日，修美乐（阿达木单抗）新适应症在华上市，成为中国首个用于治疗成年中重度慢性斑块型银屑病的全人源抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）单抗。修美乐新适应症也是被纳入CDE新一批优先审评程序的药品。　　不过，其核心专利US6090382在美国受到的专利权保护已在日到期。作为最有市场价值的原研药之一，修美乐近年来频繁遭遇生物仿制药企业的专利挑战。　　　　受各方挑战，“药王”的应对　　　　“药王”修美乐自2002年在美国获批上市以来，已在全球获批14个适应症。自2012年起连续五年成为全球销量排名第一的生物制剂，2016年全球销售额160.78亿美元。　　在中国，修美乐目前获批3个适应症：2010年获批类风湿关节炎，2013年获批强直性脊柱炎，2017年获批中重度斑块型银屑病。　　由于核心专利到期，修美乐无疑会遭遇生物仿制药企业的专利挑战。　　去年9月，FDA批准了安进的首个阿达木单抗生物类似药Amjevita（ABP501）上市。据记者不完全统计，目前针对修美乐的在研生物药达11个。　　就在近日，勃林格殷格翰的生物仿制药BI695501名为VOLTAIRE-RA的Ⅲ期临床试验结果显示，在治疗中重度类风湿性关节炎上，BI695501与修美乐显示出近似的疗效、安全性及免疫原性。　　对此，艾伯维中国总经理欧思朗告诉记者，公司在专利保护布局上做得非常严密，因此未来很长一段时间内，生物类似药都难以在专利和销量方面对修美乐产生冲击。记者了解到，艾伯维从产品的化合物、制剂、制备工艺、适应症、使用方法等多方面设置专利壁垒。　　据EvaluatePharma预测，到2022年，修美乐的销售额仍能达到136亿美元以上。Leerink Partners则预测，2022年修美乐的销售额将继续增加，达到150亿美元的峰值。　　　　银屑病生物药潜力大　　　　在皮肤病领域，生物制剂已经占据治疗高地。2004年，获得批准的安进的抗肿瘤坏死因子恩利（依那西普、Enbrel）是银屑病治疗的第一个生物制剂；此后，作用于同一标志物的默沙东和杨森生物科技集团的类克（英夫利昔单抗、Remicade）以及修美乐（阿达木单抗、Humira）分别在2005年和2006年获批上市。此外近年来，新靶点药物诸如白介素-12、白介素-17和白介素-23等促炎细胞因子的研发逐渐走热。　　国产药物方面，中信国健的益赛普、赛金的强克和海正的安佰诺，均为恩利的生物类似药，但缺乏新靶点药物。　　面对竞品，欧思朗对记者表示：“银屑病在中国认知度不是特别高，在这个领域，市场竞争并非唯一的标签。”在医保降价成为主流的今天，欧思朗表示，艾伯维非常期待受邀到谈判中，争取进入国家医保的机会。据悉，目前修美乐已陆续纳入青岛、甘肃、深圳、成都等地的大病医保项目。
&&&&（本文版权归医药经济报所有，未经许可不得翻译或转载。）“药王”修美乐专利再受挫，竞争对手到了能笑的时候了吗？-ZAKER新闻
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华尔街见闻3小时前“药王”修美乐专利再受挫，竞争对手到了能笑的时候了吗？
既竞争对手的修美乐生物类似药成功获批之后，艾伯维又输了一场专利官司。“药王”修美乐未来将何去何从，艾伯维又将如何应对？？部分编译自 | Fierce Pharma“药王”修美乐危机再现！据Fierce Pharma消息，7月6日，美国专利和商标局的专利审判和上诉委员会（U.S. Patent and Trademark Office’s Patent Trial and Appeal Board,PTAB）在经过知识产权多方审查之后，对BI针对艾伯维的重磅产品修美乐提出的五项“135专利”挑战，做出了予以支持的判决。这颇有些“屋漏偏逢连夜雨”的感觉。就在不到两个月之前，艾伯维还在与生物类似物企业Coherus的争锋中输了另外一场专利诉讼官司，当天艾伯维股价应声下跌2%。而此次BI的胜利则使得艾伯维推翻PTAB的决定成功希望更为渺茫。艾伯维在一项电子邮件中声明，其将针对BI及Coherus的两项专利判决结果向PTAB提起上诉，事实上，这也是艾伯维不得不去做的事情。1专利受挫，危局待解对于研发修美乐生物类似药的竞争对手来说，“135专利”是必须攻下的一座城池。这是因为这项专利覆盖了修美乐的治疗频率以及使用剂量等多项关键信息，任何一家企业想要使得其研发的修美乐生物类似药在FDA获批，“135专利”都是一项必要条件。也正因此，此次BI针对135专利所提出的五项挑战获得PTAB的支持，在很大程度上决定了BI挑战艾伯维的进度有了一个大的进步。不久前，BI公司已经宣布，其旗下生物仿制药BI695501在一项名为VOLTAIRE-RA的三期临床试验中已经获得成功。这是一项针对修美乐的头对头比较，结果显示，在治疗中重度类风湿性关节炎上，BI695501与修美乐显示出近似的疗效、安全性及免疫原性。而“135专利”也远非修美乐目前唯一受到挑战的专利。分析人士判断，更多关于修美乐的专利裁决也即将出现，其中便包括更为重要的“619专利”。这项专利包含了修美乐的关键配方信息，目前也正在复审程序之中。实际上在制药产业中，专利挑战对于制药企业来说是一件再正常不过的事情。但对于曾经凭借连续四年全球处方药销量第一而拿下“药王”称号的修美乐来说，狼烟四起的专利攻防战已经使得其“药王”地位岌岌可危，尤其是修美乐对于艾伯维的巨大业绩贡献，更是使得其专利优势不敢轻易丢掉。修美乐不仅是全球最畅销的药物，同时也占据了艾伯维60%的销售量。2017年第一季度，艾伯维在业绩表现方面呈现了一个大逆转，其中很大程度上归功于来自修美乐的15%增长。这帮助了艾伯维的总收入增长了10%达到65亿美元，而净利润则增加了11%到17亿美元。但危机仍未解除。除了正在进行的专利诉讼之外，关于修美乐也有一些官司已尘埃落定。此前，艾伯维为阻止其他生物仿制药企业在修美乐专利到期之后抢占市场，特意针对风湿性关节炎和牛皮癣等适应症注射方法申请了两个专利，并分别把专利时间延长至2022年和2023年。而三星旗下生物制药公司三星Bioepis则联合其欧洲商业化合作伙伴Biogen提起了专利无效诉讼。日，英国法院做出判决，称艾伯维相关专利申请不存在专利性。也正因此，来自生物类似药的威胁的确不容小视。就在上个月，欧洲药品管理局批准了由三星Bioepis与Biogen共同生产的修美乐生物类似药Imraldi。这也是欧洲市场既安进的Amjevita之后第二个修美乐生物类似药。2市场发力，“药王”反击实际上不仅是在国际市场中暗流涌动，在国内，针对修美乐的仿制也早已开始。据统计，国内修美乐的仿制厂家已达到21家，其中信达生物和百奥泰的两项试验已进行至临床III期。针对此，艾伯维采取的行动是，扩大适应症。5月18日，修美乐在华的第三个适应症获批，即用于治疗成年中重度慢性斑块型银屑病，进军皮肤科领域。数据显示，2016年，艾伯维的研发投入已经达到41.5亿美元，相比2013年增长47%。目前有9个产品进入Ⅲ期临床，涉及血液瘤、实体瘤、抗病毒领域、免疫领域和神经科学领域。据统计，预计到2020年，艾伯维将开发超过20个新产品或新适应证，研发产品线预期到2024年潜在的名义销售估值近300亿美元。资金实力雄厚和收购计划也使得其对未来的产品线很有信心。如今的艾伯维，也试图在修美乐之外寻求一条新的多元化发展之路，成果其中之一是血液病药物Imbruvica，目前该药已经成为了超过21%的的慢性淋巴细胞白血病患者的一线治疗药物。艾伯维的CEO Richard Gonzalez在第一季度盈利电话会议中表示，该药在今年已经拿到了其第五个适应症，并且在第一季度内其销售额涨幅达45%，到达了5.51亿美元。但同时艾伯维的丙肝药物Viekira Pak却一直在苦苦挣扎，以应对吉利德的Harvoni。但这并不容易，很大一部分原因是因为整体丙肝市场的整体萎缩。2017年第一季度，Viekira Pak销售额下降了36%，仅实现了2.63亿美元的销售。而另一个应对之策，则是进一步完善专利体系。实际上目前艾伯维对于修美乐的专利布局已然做得十分严密，从产品的化合物、制剂、制备工艺、适应症、使用方法等多方面都设置了专利壁垒，已阻止竞争对手的研发进程。也有分析认为，尽管“135专利”很重要，但在艾伯维整个知识产权组合中，其所占的比重仍然不大。瑞银分析师Marc Goodman在一份报道中向投资者透露，艾伯维对于修美乐的市场表现尤其是海外市场仍抱有乐观预期，“在生物类似药大幅蚕食市场份额之前，修美乐明年便可率先在海外市场达到销售峰值。”本文版权属于E药脸谱网（www.y-lp.com）。
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2022年修美乐能再次夺回全球“药王”宝座?
　　【中国制药网 企业新闻】据EvaluatePharma最新发布的一份报告，其对2022年全球销售最好的药物的预测有点出人意料：艾伯维的老将修美乐 (阿达木单抗、Humira)将有望凭借129.9亿美元的销售额再次夺回全球&药王&的宝座。但从目前来看，不确定性还很强，仿制药、在研新药等劲敌环伺。　　这样的预测，可能并没有充分考虑到生物仿制药带来的冲击，生物仿制药一旦上市，将会导致销售额的下降超出预期。　　与此同时，2022年吉利德科学的丙肝治疗业务将有所回落，预计会从2015年的191.4亿美元骤降至68.7亿美元，不得不将2015年刚刚夺得的全球&药王&宝座拱手相让。这主要是由于接受治疗的患者群在下降，诸如艾伯维的Ombitasvir、Paritaprevir、Ritonavir、Dasabuvir四联复方药物Viekira Pak等新的竞争对手的加入，但是该公司新的索非布韦、来地帕韦二联复方药物Harvoni和三联药物的潜力可能被低估了。根据当前的预测，吉利德科学新的复方到2022年将带来9亿美元的收入，但是包括缩短治疗时间在内的潜在优势或将进一步促进其销售收入。　　唯一的不确定因素：生物类似药　　虽然艾伯维的首席执行官Rick Gonzalez已经保证，在2022年之前，将修美乐的生物仿制药拒在市场之外，但是有许多公司已经迫不及待准备敲门。　　其中，安进的ABP 501有望拔得头筹，2015年12月已经向FDA提交生物制品许可申请(BLA)，已进入FDA的审评阶段，最快将于9月获得批准，但是由于艾伯维已经向生物仿制药发起专利诉讼，且美国专利局官员1月8日拒绝了安进提出的对修美乐两项制剂专利进行审查的请求，其上市时间可能会被延迟。　　修美乐和ABP 501之间所谓的&专利舞蹈&的结果将成为艾伯维是否能阻挡生物仿制药的信号。&专利舞蹈&是美国生物制剂价格竞争与创新法案(BPCIA)中，所制定的一套用来解决生物药原研药公司与仿制药公司双方专利纠纷的制度。而已经同样开展该品种生物仿制药研究的Coherus BioSciences将毫无疑问对此予以密切关注。另外，2014年12月，Zydus-Cadila公司在印度上市了全球首个修美乐的生物仿制药Exemptia。默沙东与三星Bioepis合作开发的修美乐生物仿制药SB5在关键性对头三期临床研究中获得成功。据不完全统计，目前有11个生物仿制药在研。　　修美乐还将会受到其他生物仿制药的冲击，诸如像辉瑞的抗肿瘤坏死因子单抗Inflectra，该药物是强生的类克(英夫利西单抗，Remicade)的生物仿制药，继日获得欧盟批准后，最终于日获得FDA的批准。　　另一只跻身2022年全球药物销售前10强的药物也值得怀疑：诺华备受瞩目的沙库必曲、缬沙坦复方制剂 (Entresto)，虽然该药物已经于去年7月8日获得FDA批准，但市场却落后于预期。根据诺华2016年的指南，该药物2015年2亿美元的销售远低于预期，而且目前看起来越来越难以达到亿美元的目标。　　2022年在研药物销售前5强　　从在研药物角度来看，罗氏的多发性硬化症治疗药物Ocrelizumab和抗肿瘤药物Atezolizumab分别占据在研药物2022年销售收入状元和榜眼一点也不让人觉得惊奇，这两只药物的销售额分别为45.3亿美元和41.2亿美元，紧随其后的是赛诺菲的免疫药物Dupilumab，销售额为34亿美元。这三个药物一直是在研药物中最值得期待的。　　但是Intercept的奥贝胆酸(Ocaliva)看起来更不可靠。虽然4月11日FDA的胃肠道药物专家委员会一致投票决定，推荐加速审批奥贝胆酸(Ocaliva)联合熊去氧胆酸用于熊去氧胆酸单药治疗无应答的原发性胆汁性肝硬化患者，或用作不能耐受熊去氧胆酸的原发性胆汁性肝硬化患者的单药治疗，但是该药物更大的不确定机会是非酒精性脂肪肝。如果奥贝胆酸(Ocaliva)的这一适应症不能获得批准，那么该药物的销售预测将显著下降。　　随着市场动态越来越清晰，奥贝胆酸(Ocaliva)、沙库必曲、缬沙坦复方制剂 (Entresto)和修美乐的销售将可能会下降。而一大堆药物正急切的想取而代之。百时美施贵宝的纳武单抗 (Nivolumab、Opdivo)看起来在无休止地将新的肿瘤适应症增加到其说明书中，并极有可能凭借112.4亿美元的销售额成为与修美乐争夺2022年全球&药王&宝座的劲敌。&& 原标题：2022，修美乐能稳居全球&药王&的宝座吗？
(来源：新康界/行云)
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